异福片

利福平，异烟肼

每片含利福平 300 mg，异烟肼 150 mg。

适合于结核病的初治和非多重性耐药的结核病患者的 4 个月维持期治疗。

口服，体重 ＜ 50 kg 者，一次口服利福平 0.45 g、异烟肼 0.3 g，一日 1 次(一次 1.5 片，一日 1 次)。体重 ≥ 50 kg 者, 一次口服利福平 0.6 g、异烟肼 0.3 g，一日 1 次(一次 2 片，一日 1 次)。于饭前 30 分钟或饭后 2 小时服用，一般疗程为 4 个月。

本品在 5 岁以下小儿应用的安全性尚未确定。

消化道反应最为多见，口服本品后可出现畏食、恶心、呕吐、上腹部不适、腹泻等胃肠道反应。肝毒性为本品的主要不良反应，在疗程最初数周内，少数患者可出现血清氨基转移酶升高、肝肿大和黄疸，大多为无症状的血清氨基转移酶一过性升高，在疗程中可自行恢复，老年人、酗酒者、营养不良、原有肝病或其他因素造成肝功能异常者较易发生。不良反应表现为食欲不佳、异常乏力或软弱、恶心或呕吐(肝毒性的前驱症状)及深色尿、眼或皮肤黄染(肝毒性)。

包括发热、多形性皮疹、淋巴结病、脉管炎、紫癜、哮喘、过敏性休克等。大剂量间歇疗法后偶可出现“流感样症候群”，表现为畏寒、寒战、发热、不适、呼吸困难、头昏、嗜睡及肌肉疼痛等，发生频率与剂量大小及间歇时间有明显关系。偶可发生急性溶血或肾功能衰竭，目前认为其产生机制属过敏反应。

周围神经炎多见于慢乙酰化者，并与剂量有明显关系。较多患者表现为步态不稳、麻木针刺感、烧灼感或手脚疼痛。此种反应在铅中毒、动脉硬化、甲亢、糖尿病、酒精中毒、营养不良及孕妇等较易发生。每日服用维生素 B610～50 mg 可以预防或缓解症状。其他不良反应如兴奋、欣快感、失眠、丧失自主力、中毒性脑病或中毒性精神病则均属少见，视神经炎及萎缩等严重毒性反应偶有报道。血液系统可有粒细胞减少、嗜酸性粒细胞增多、血小板减少、高铁血红蛋白血症等。

如凝血酶原时间缩短、头痛、眩晕、口干、高血压、维生素 B6 缺乏症、高血糖症、代谢性酸中毒、内分泌功能障碍等偶有报道。

对异烟肼、利福平及利福霉素类抗菌药过敏者禁用。肝功能严重不全、胆道阻塞者和 3 个月以内孕妇禁用。

酒精中毒、精神病、癫痫、肝功能损害者慎用。婴儿、3 个月以上孕妇和哺乳期妇女慎用。交叉过敏反应，对乙硫异烟胺、吡嗪酰胺、烟酸或其他化学结构有关药物过敏者也可能对本品过敏。

可引起直接抗球蛋白试验(Coombs 试验)阳性；干扰血清叶酸浓度测定和血清维生素 B12 浓度测定结果；可使磺溴酞钠试验滞留出现假阳性；可干扰利用分光光度计或颜色改变而进行的各项尿液分析试验的结果；可使血液尿素氮、血清碱性磷酸酶、血清丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶、血清胆红素及血清尿酸浓度测定结果增高；用硫酸酮法进行尿糖测定可呈假阳性反应，但不影响酶法测定结果。利福平可致肝功能不全，在原有肝病患者或本品与其他肝毒性药物同服时有伴发黄疸死亡病例的报道，因此原有肝病患者，仅在有明确指征情况下方可慎用，治疗开始前、治疗中严密观察肝功能变化，肝损害一旦出现，立即停药。异烟肼结构与维生素 B6 相似，大剂量应用时，可使维生素 B6 大量随尿排出，抑制脑内谷氨酸脱羧变成γ-氨酪酸而导致惊厥，同时也可引起周围神经系统的多发性病变。因此每日同时口服维生素 B650～100 mg 有助于防止或减轻周围神经炎及(或)维生素 B6 缺乏症状。如出现轻度手脚发麻、头晕，可服用维生素 B1 或 B6，若重度者或有呕血现象，应立即停药。利福平可能引起白细胞和血小板减少，并导致齿龈出血和感染、伤口愈合延迟等。此时应避免拔牙等手术，并注意口腔卫生，刷牙及剔牙均需慎重，直至血象恢复正常。用药期间应定期检查周围血象。高胆红素血症系肝细胞性和胆汁潴留的混合型，轻症患者用药中自行消退，重者需停药观察。血胆红素升高也可能是利福平与胆红素竞争排泄的结果。治疗初期 2～3 个月应严密监测肝功能变化。肝功能减退的患者需减少剂量，严重肾功能减退者需减量。本品为抗结核化疗继续期治疗应用药物，一般应用 4 个月，治疗应坚持到痰结核菌阴转、临床症状获最大程度改善为止。如疗程中出现视神经炎症状，需立即进行眼部检查，并定期复查。慢乙酰化患者较易产生不良反应，故宜用较低剂量。服药后大小便、唾液、痰液、泪液、汗液等排泄物均可显桔红色。

本品为抗结核药，是利福平和异烟肼的复方制剂。利福平对结核分枝杆菌和部分非结核分枝杆菌(包括麻风分枝杆菌等)在宿主细胞内外均有明显的杀菌作用。异烟肼对各型结核分枝杆菌都有高度选择性杀菌作用，对生长繁殖期结核分枝杆菌作用强，对静止期作用较弱且慢。两者合用可以加强抗菌活性，并减少耐药菌株的产生。利福平与依赖于 DNA 的 RNA 多聚酶的β亚单位牢固结合，抑制细菌 RNA 的合成，防止该酶与 DNA 连接，从而阻断 RNA 转录过程，使 DNA 和蛋白的合成停止。异烟肼的作用机制可能是抑制敏感细菌分枝菌酸的合成而使细胞壁破裂。

本品口服吸收良好，服药后 1～2 小时异烟肼达血药峰浓度(Cmax)，1.5～4 小时利福平达血药峰浓度(Cmax)。成人一次口服利福平 0.6 g 后血药峰浓度(Cmax)为 7～9 mg/L，6 个月至 5 岁小儿一次口服利福平 10 mg/kg，血药峰浓度(Cmax)为 11 mg/L。吸收后分布于全身大部分组织和体液中，可穿过胎盘。利福平的蛋白结合率为 80％～91％，异烟肼的蛋白结合率仅 0％～10％。利福平的血消除半衰期(t1/2)为 3～5 小时，多次给药后有所缩短，为 2～3 小时；快乙酰化者异烟肼的血消除半衰期(t1/2)为 0.5～1.6 小时，慢乙酰化者异烟肼的血消除半衰期(t1/2)为 2～5 小时。在肝脏中经自身诱导微粒体氧化酶的作用而迅速去乙酰化，利福平的代谢物去乙酰利福平具有抗菌活性，而异烟肼的代谢物无抗菌活性。利福平主要经胆和肠道排泄，可进入肠肝循环，但其去乙酰活性代谢物则无肠肝循环，60％～65％的给药量经粪便排出，6％～15% 的药物以原形、15％为活性代谢物经尿排出，7％则以无活性的 3-甲酰衍生物排出，亦可经乳汁排出；异烟肼 70% 的给药量在 24 小时内经肾脏排泄，大部分为无活性代谢物，快乙酰化者 93% 以乙酰化型从尿中排出，慢乙酰化者为 63%，也可从乳汁、唾液、痰液和粪便中排出。利福平不能经血液透析或腹膜透析清除。相当量的异烟肼可经血液透析和腹膜透析清除。正常志愿者的药代动力学研究显示，本品的二种组分无论是以各自剂量同时服用还是以复合剂型服用，其生物利用度相仿。

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