异维A酸软胶囊

本品主要成份为异维 A 酸，又称 13-顺式维 A 酸。化学名称：3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-1-环已烯-1-基)2 顺-4 反-6 反-8 反-壬四烯酸。

分子式：C20H28O2分子量：300.44

10mg

适用于重度难治性结节性痤疮（结节性痤疮，即直径 ≥ 5 mm 的炎性损害，结节可能化脓或出血）。由于使用异维 A 酸后有明显的不良反应，故应该在其他常规治疗（包括系统性抗生素治疗）无效时才能考虑。另外，由于异维 A 酸可能导致严重的出生缺陷，女性患者中仅适用于不准备或不能妊娠者。

本品应在医生指导下使用。应与食物同服。口服治疗的剂量应因人而异，从 0.1-1 mg/kg/d 不等，一般建议起始剂量为 0.5 mg/kg/d，分两次与食物同时服用。治疗 2-4 周后可根据临床效果及不良反应酌情调整剂量。6-8 周为一疗程或遵医嘱（见

）。因未与食物同服可显著降低药物吸收，故在上调剂量前应详细询问患者服药时与食物同服的依从性。尚未确定异维 A 酸每日一次给药的安全性，故不推荐每日一次用药。停药后 2 个月以上，且皮损持续存在或出现重度结节性痤疮复发，则可考虑进行第二个疗程治疗。因有经验显示，停药后短期内仍可持续改善症状，故如需第二个疗程治疗，则两疗程之间应间隔 8 周以上。骨骼未发育完全的患者的最佳治疗间隔时间尚不清楚。在任何疗程均应采取有效的避孕措施。

尚未对 12 岁以下儿童使用异维 A 酸进行过研究。药物过量可发生骨结构的改变，包括儿童骨骺盘早熟融合。在对 12 -17 岁重度难治性结节性痤疮儿童患者，尤其当已知其合并有代谢或骨骼方面疾病时，使用异维 A 酸治疗时应慎重。在异维 A 酸的临床研究中，儿童患者中除背痛、关节痛及肌痛发生率较成人增高外，其他不良反应与成人患者相当。

以下列出的是异维 A 酸临床试验及上市后监测到的不良反应，部分不良事件与异维 A 酸治疗之间的关系尚不明确。异维 A 酸的大部分不良反应与维生素 A 过量的症状相似（主要为皮肤粘膜干燥，如唇，鼻腔和眼等）。与剂量相关的不良反应：唇炎和高甘油三酯血症常与剂量呈相关性，临床试验报道的多数不良反应为可逆性，停药后逐渐恢复，但部分在停药后仍会持续。全身性损害：过敏反应（包括脉管炎、全身过敏反应）、水肿，疲乏，淋巴结病、体重下降。心血管系统：心悸、心动过速、血栓形成、中风。内分泌/代谢系统：高甘油三酯血症，血糖波动。消化系统：炎症性肠病、肝炎、胰腺炎、牙龈出血、牙龈炎、结肠炎、食管炎/食管溃疡、回肠炎、恶心及其他非特异性胃肠道症状。血液系统：贫血、血小板减少、中性粒细胞减少症，罕见有粒细胞缺乏症的报告。肌肉骨骼系统：骨质增生、肌腱及韧带的钙化、骨骺闭合过早、骨密度降低、肌肉骨骼症状（部分为重度）包括背痛、肌痛、关节痛、一过性胸痛、关节炎、肌腱炎及其他骨异常，肌酸磷酸激酶升高/罕见横纹肌溶解的报道等。神经系统：良性颅内压升高（又称假性脑瘤）、头昏、困倦、头痛、失眠、嗜唾、不适、神经过敏、感觉异常、癫痫发作、中风、晕厥、无力。精神系统：自杀意念、自杀倾向、自杀、抑郁、精神错乱、攻击行为、暴力行为。在抑郁的相关报告中，部分患者停药后抑郁症状减轻，但再次用药后会重新出现抑郁。生殖系统：月经紊乱。呼吸系统：支气管痉挛（有或无哮喘史）、呼吸道感染、声音改变。皮肤及皮肤附属器：痤疮暴发、脱发（部分患者停药后持续存在）、淤斑、唇炎、口干、鼻干、皮肤干燥、鼻衄、多形性红斑、面部潮红、皮肤脆性增加、多毛症、色素沉着及色素减退、感染（包括弥散性单纯疱疹）、甲营养不良、甲沟炎、掌跖脱皮、光敏反应、史蒂文斯-约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解症、瘙痒、化脓性肉芽肿、皮疹（包括面部红斑、脂溢性皮炎和湿疹），荨麻疹、脉管炎（包括 Wegener's 肉芽肿病）、伤口愈合延迟。其他感觉：听觉：听觉损害、耳鸣。视觉：角膜混浊、停药后可能持续的夜间视力下降、白内障、色盲、结膜炎、眼干、眼睑炎、角膜炎、视神经炎、畏光、视力障碍。泌尿系统：肾小球肾炎、非特异性泌尿系统检查发现。

治疗期间出现血清甘油三酯升高、高密度脂蛋白（HDL）降低，血清胆固醇升高。碱性磷酸酶、ALT、AST、GGTP 或 LDH 升高。空腹血糖升高、CPK 升高、血尿酸增高。红细胞计数降低、白细胞计数下降（包括严重中性粒细胞减少症及罕见的粒细胞缺乏症）、血沉加快、血小板计数升高、血小板减少。尿中出现白细胞、蛋白尿，显微镜下或肉眼血尿。

对本品任何成份过敏者禁用。本品禁止用于妊娠或即将妊娠的妇女。育龄期妇女或其配偶在开始服用异维 A 酸治疗前 3 个月、治疗期间及停药后 3 个月内应采用有效的避孕措施。哺乳期妇女、肝功能不全、维生素 A 过量患者禁用。

1. 糖尿病、肥胖症、酒精摄入增加及脂代谢异常或家族性脂代谢异常患者慎用。2. 国外异维 A 酸原研产品的临床研究显示，多数重度难治性结节性痤疮患者在用该药治疗 15-20 周能完全清除或缓解症状，故其推荐疗程为 15-20 周，且说明在 15-20 周疗程结束前，若痤疮结节总计数的减少已超过 70% 则可停药。因患者间存在个体差异，故下述相关信息可作为临床个体化治疗的参考。3. 尚未对长期使用异维 A 酸（即使小剂量使用）进行过研究，不推荐长期使用。异维 A 酸长期使用对于骨流失的影响尚不清楚（详见

）。4. 育龄期妇女在服药前、服药期间、停药后应作妊娠试验。- 育龄期妇女，在处方本品前，必须进行两次确认尿或血清妊娠试验为阴性（最低敏感浓度 25mIU/mL），第一次测试（筛选检查）由处方者在确定是否对符合要求的患者使用本品时进行，第二次测试（确证检查）必须在质控合格的实验室进行，两次测试时间间隔不少于 19 天。- 月经规律的患者，在开始服用本品前采用 2 种有效避孕措施 1 个月，必须在月经期的最初 5 天内进行第二次妊娠试验。- 闭经、月经不规律或使用避孕方法可停止月经来潮的患者，须在开始服用本品前采用 2 种有效避孕措施 1 个月并进行第二次妊娠试验。- 治疗期间每个月都必须进行尿液或血清学妊娠试验以排除妊娠。女性患者每次处方前应每月在质控合格的实验室进行妊娠试验检查。5. 服药期间应定期（每周或每 2 周）进行血糖、血脂、肝功能和肌酸磷酸激酶的检查。6. 若出现抑郁、躁动、精神异常或攻击性行为的情况，患者应立即停药，患者或其家属与处方医师及时联系。7. 本药应避免与四环素类药物同时服用，如患者出现假性脑瘤（良性颅内压增高）的症状，如视神经乳头水肿、头痛、恶心、呕吐及视力模糊，应立即停药，并进行视神经检查，必要时交神经科专家作进一步诊断治疗。8. 可能患骨质疏松的患者（如老年人或既往有骨质疏松、骨软化及其他骨代谢异常患者）应谨慎使用。伴有神经性厌食症及在合并使用其它可导致药物性骨质疏松、骨软化和/或影响维生素 D 代谢药物的患者也应注意。9. 轻度不良反应可不必停药，或减量使用；如出现以下重度不良反应，应立即停药，并去医院由医师作相应处理，包括：甘油三酯血症不能控制至可接受的水平、胰腺炎，严重皮肤不良反应（如：史蒂文斯-约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解症）、耳鸣、听力损害、肝酶持续增加、不降或怀疑发生肝炎、腹痛、直肠出血或严重腹泻、视力困难、严重过敏反应等。10. 本品应避免与含维生素 A 的维生素补充制剂同时使用。11. 避免在阳光及紫外线下长时间照射。12. 用药期间及停药后三月内不得献血。13. 治疗初期痤疮症状或许有短暂性加重现象，若无其他异常情况，可在严密观察下继续用药，不宜同时服用其他角质分离剂或表皮剥脱性抗痤疮药。14. 必要时可用温和的外用药作辅助性治疗。15. 本品应由具有执业医师资格且具有丰富临床经验的医生处方使用。

本药的作用机制尚未完全清楚。用于治疗痤疮时具有缩小皮脂腺组织，抑制皮脂腺活性，减少皮脂分泌，减轻上皮细胞角化及毛囊皮脂腺口的角质栓塞，并抑制痤疮丙酸杆菌数的生长繁殖。近来研究还表明本药可调控与痤疮发病机制有关的炎症免疫介质以及选择性地结合维 A 酸核受体而发挥治疗作用。

吸收：由于其高度的亲脂性，异维 A 酸与高脂餐同服时吸收增加。一项交叉性研究中，74 名健康成年受试者分别在禁食及进餐条件下单次口服 80 mg 异维 A 酸（40 mg 胶囊 2 粒），标准化高脂饮食后服用异维 A 酸的 Cmax 及 AUC 均较禁食时增加两倍以上（见表 1），但消除半衰期未发生变化，这一现象提示食物能增加异维 A 酸的生物利用度但并不改变它的分布。进食时达峰时间（Tmax）延长，可能与更长的吸收时相有关。因此，异维 A 酸胶囊应与食物同服。临床研究显示异维 A 酸在结节性痤疮患者与皮肤正常的健康受试者之间的药代动力学没有差异。表 1. 异维 A 酸的药代参数

*服用标准化的高脂餐分布：异维 A 酸与血清白蛋白的结合率达 99.9% 以上，其中主要与白蛋白结合。代谢：口服异维 A 酸后，人体血浆中至少检测出三种代谢产物：4-氧-异维 A 酸、维 A 酸及 4-氧-维 A 酸。维 A 酸与 13-顺-维 A 酸（异维 A 酸）为几何异构体并可进行可逆性的相互转化。服用其中的一种异构体可引起另一种含量的增加。异维 A 酸也可不可逆地氧化为 4-氧-异维 A 酸，其几何异构体为 4-氧-维 A 酸。74 名健康成年受试者单次口服 80 mg 异维 A 酸后，进食条件下服药较禁食时血浆中所有的代谢产物异构体的量均有所增加。所有的这些代谢产物在一些体外模型中显示出较母体异维 A 酸更强的维生素 A 样活性，但这些模型的临床意义尚不清楚。成年囊肿性痤疮患者多次口服异维 A 酸后，进食及禁食条件下达到稳态时 4-氧-异维 A 酸的浓度约为异维 A 酸的 3.4 倍。体外研究显示，异维 A 酸的代谢产物中主要包括的 P450 异构体为 2C8、2C9、3A4 及 2B6。异维 A 酸及其代谢产物进一步代谢为轭合物，随粪便及尿液排泄。排泄：口服 14C 标记的异维 A 酸混悬液 80 mg 后，14C 的活性在血中 90 小时衰减一半。异维 A 酸的代谢产物及代谢终产物（轭合物）以相对均等的量从尿液及粪便中排泄（占总量 65%-83%）。74 名健康成年受试者进食条件下单次口服 80 mg 异维 A 酸后，异维 A 酸及 4-氧-异维 A 酸的消除半衰期（t1/2）分别为 21.0±8.2 h 及 24.0±5.3 h。囊肿性痤疮患者单次及多次用药后，异维 A 酸的累积比范围为 0.90-5.43。儿童：38 名儿童患者（12-15 岁）及 19 名成人患者（ ≥ 18 岁）单次和多次服用异维 A 酸治疗重度难治性结节性痤疮，对异维 A 酸的药动学研究显示，两个年龄组中，主要的代谢产物均为 4-氧-异维 A 酸，也存在维 A 酸及 4-氧-维 A 酸。儿童患者单次和多次服用标准剂量的异维 A 酸后的药动学参数见表 2。异维 A 酸在儿童与成人患者间的药代参数无统计学差异。Isotretinoin表 2. 12-15 岁儿童单次和多次服药后异维 A 酸的药动学参数

*表中单次及多次服药后的数据出自进食非标准餐后的测定，与前表 2 中使用的标准高脂餐后数据不具有可比性。？均值（范围）12-15 岁儿童患者中异维 A 酸及 4-氧-异维 A 酸的消除半衰期分别为 15.7±5.1 h 及 23.1±5.7 h。异维 A 酸累积比为 0.46-3.65。

遗传毒性：两个实验室进行了 Ames 试验，结果其中一个为阴性，另一个使用 S.typhimurium TA100 菌株标记检测代谢产物活性时为弱阳性（少于基底的 1.6 倍）。未见剂量相关性，且使用其他菌株检测的结果均为阴性。此外，其他的一系列遗传毒性的研究（中国仓鼠细胞研究、小鼠微核试验、S.cerevisiae D7 系列菌株、人类淋巴细胞的体外断裂研究、计划外的 DNA 合成研究）均为阴性。生殖毒性：大鼠口服异维 A 酸 2、8 或 32 mg/kg/d（换算为标准体表面积后，分别为临床推荐剂量 1.0 mg/kg/d 的 0.3、1.3 或 5.3 倍），未见性腺功能、生殖力、受精率、妊娠及分娩的变化。但已有试验表明本品有严重致畸作用（见“禁忌和警告”）。狗使用异维 A 酸 20 或 60 mg/kg/d（以体表面积计，为临床推荐剂量 1.0 mg/kg/d 的 10 和 30 倍）约 30 周后，可见双睾丸萎缩。另在进行了显微镜检的样本中均可发现明显的精子生成抑制现象，但仍有部分正常精子存在，所有检查均未见完全性的生精小管萎缩。致癌性：雄性及雌性 Fischer344 鼠口服异维 A 酸 8 或 32 mg/kg/d（以体表面积计，为临床推荐剂量 1.0 mg/kg/d 的 1.3 或 5.3 倍）长达 18 个月以上，与空白对照组相比，嗜铬细胞瘤的发生率与剂量呈相关性。高剂量组的肾上腺增生发生率在两性别也明显增高。嗜铬细胞瘤在雄性 Fischer344 鼠中发生率相对较高，这种肿瘤与人体的相关性尚不明确。

哈尔滨大中制药有限公司

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