异麦芽糖酐铁注射液

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异麦芽糖酐铁注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：异麦芽糖酐铁注射液商品名：莫诺菲®（MonoFer®）英文名称：Iron Isomaltoside Injection汉语拼音：Yimaiyatanggan Tie Zhusheye

本品主要成份为异麦芽糖酐氢氧化铁 （Ⅲ） 复合物， 辅料为注射用水， 盐酸或氢氧化钠（调节 pH 值） ，氮气（充西林瓶）。本品 pH 值范围为 5.0~7.0。

本品为深棕色不透明溶液。

 口服铁剂无效或无法口服补铁时 临床上需要快速补充铁时缺铁诊断必须基于实验室检查。

按 Fe 计（1）1ml：100mg （2）5ml：500mg （3）10ml：1000mg

每次给药期间和给药后，均应仔细观察患者是否出现超敏反应体征或症状。应确保在有完备可用的急救设备下， 并且有处理超敏反应经验的医务人员在场时，才能进行本品给药。每次给药后，患者需留观至少 30 分钟，以观察是否有不良反应发生。第 2 页/共 11 页每次静脉铁给药都可能产生超敏反应的风险。 因此， 为降低风险需将静脉铁给药的次数控制在最少。异麦芽糖酐铁注射液可通过静脉推注、 静脉滴注给药或直接注入连接透析器的静脉端。异麦芽糖酐铁注射液不应与口服铁剂合并用药， 因为合并给药可能降低口服铁剂的吸收。

遵循分步方法：[1]确定个体铁需求；[2]计算铁剂量并给药；[3]补铁后评估之后，可以重复这些步骤。步骤 1：确定铁需求：按以下简化表(1)或 Ganzoni 公式(2)来确定累计铁需求量。铁需求以 mg 铁元素表示。

Hb(g/dl)Hb(mmol/l)患者体重<50 kg 患者体重50 kg至<70 kg 患者体重≥70 kg≥10 ≥6.2 500 mg 1000 mg 1500 mg<10 <6.2 500 mg 1500 mg 2000 mg

2. Ganzoni 公式铁需求 = 体重(A) × (目标 Hb(D) – 实际 Hb)(B) × 2.4 + 用于铁储备的铁(C)[mg 铁] [kg] [g/dl] [mg 铁]

(A)建议对肥胖患者使用其理想体重，或对妊娠患者使用其妊娠前体重。对所有其他患者使用实际体重。理想体重可有多种计算方式，例如以 BMI 25 计算体重，即理想体重=25×(身高 m)2（B）计算时需将 Hb 单位转换为[g/dl]，Hb [mM] 需乘以系数 1.61145 ，(C)对于体重大于 35 kg 的患者，铁储备需≥500 mg，建议为 10-15 mg 铁/kg 体重；通常铁储备 500 mg 为正常下限。(D)Ganzoni 公式默认 Hb 目标为 15g/dl。在特殊情况下，例如妊娠时，可使用较低的血红蛋白目标。3. 固定铁需求给予固定剂量 1000 mg，并根据“步骤 3：补铁后评估” ，对患者再次进行进一步铁需求评估。对于体重小于 50 kg 的患者，使用简化表或 Ganzoni 公式计算铁需求。

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基于上述确定的铁需求，应兼顾以下方面给予适当剂量的本品：每周总剂量不应超过 20 mg 铁/kg 体重。本品单次输注不应超过 20 mg 铁/kg 体重。本品单次快速推注不应超过 500 mg 铁。

临床医生应根据个体患者的状况进行包括血液检测在内的重新评估。 为了评估静脉铁治疗的效果，应在不早于本品最后一次给药后 4 周重新评估 Hb 水平，以留有足够的时间进行红细胞生成和铁利用。 如果患者需要进一步补充铁， 则应重新计算铁需求。

注射用溶液配制本品应在开封后立即使用。使用前目视检查西林瓶有无沉积物和破损， 确保使用不含沉积物且溶液均匀的制剂。本品仅能与 0.9%无菌氯化钠注射液混合使用。不能与其他静脉注射用稀释溶液混合使用。不能添加其他治疗药物。本品在 0.9%无菌氯化钠稀释后，应立即使用。在使用配制好的注射用溶液前，首先应进行目视检查， 确保为无沉积的澄清溶液才能使用。本品仅供单次使用，任何未使用溶液应按规定处理。

本品可静脉推注， 单次最大剂量为 500 mg， 每周最多注射三次， 给药速率最大为 250 mg 铁/分钟。可不经稀释推注或经最多 20 ml 0.9%无菌氯化钠注射液稀释后推注。

所需的累计铁需求量 可通过异麦芽糖酐铁注射液 单次静脉滴注 (最多为 20mg 铁/kg 体重)，或每周静脉滴注直至达到累计铁需求量。如果累计铁需求量超过 20 mg 铁/kg 体重，则必须分两次给药，间隔时间至少为 1 周。建议第一次给药尽可能达到 20mg 铁/kg 体重，根据随访实验室检验结果，结合临床考虑第二次给药剂量。第 4 页/共 11 页单次滴注剂量达 1000mg 时，给药时间必须≥15 分钟。单次滴注剂量超过 1000mg 时，给药时间必须≥30 分钟。本品单次滴注最多使用 500 ml 的 0.9%无菌氯化钠注射液稀释，由于稳定性原因，稀释后的浓度不应低于 1 mg 铁/ml（不包括异麦芽糖酐铁溶液的体积）。

透析期间，可采用与静脉推注相同的操作， 将异麦芽糖酐铁注射液直接注入连接透析器的静脉端进行给药。

下表所列的药物不良反应 （ADRs） 来自异麦芽糖酐铁注射液临床试验和上市后数据。临床试验和上市后观察到的药物不良反应组织器官分类 常见(≥1/100，<1/10)偶见(≥1/1000 ，<1/100)罕见(≥1/10000 ，<1/1000)未知免疫系统疾病 超敏反应， 包含严重超敏反应类 速 发 过 敏/ 速发过敏反应

各类神经系统疾病 头 痛 、 感 觉异常、味觉倒错、视物模糊、 意识丧失、头晕、疲乏发声困难 、惊厥发作、 震颤、 精神状态改变

心脏器官疾病 心动过速 心律不齐 Kounis 综合征血管与淋巴管类疾病低血压、 高血压呼吸系统、胸及纵隔疾病胸 痛 、 呼 吸 困难、 支气管痉挛

胃肠系统疾病 恶心 腹痛、呕吐、消化不良、便秘、腹泻

皮肤及皮下组织类疾病皮疹 瘙 痒 症 、 荨 麻疹、 潮红、出汗、皮炎血管性水肿 远处皮肤变色代谢及营养类疾病 低磷酸血症各种肌肉骨骼及 结缔组织疾病背 部 疼 痛 、 肌痛、关节痛、肌肉痉挛

全身性疾病及给药部位各种反应注射部位反应*发热、寒战、感染、 局部静脉炎反应、脱皮不适、流感样 症状**

各类检查 肝酶升高第 5 页/共 11 页* 包括以下首选术语，即注射部位红斑、肿胀、灼烧感、疼痛、青肿、变色、渗漏、刺激、反应。** 流感样症状出现时间从用药后几小时到几天不等。

特定不良反应的描述给药后的几小时到四天内，可能会出现一些迟发不良反应，并可能表现为重度，症状包括关节痛，肌痛，可伴有发热，症状通常在随后的 2-4 天内自行好转或在服用镇痛药后好转。

对活性成分、异麦芽糖酐铁注射液及任意辅料发生超敏反应已知对其他肠外铁剂发生过严重超敏反应非缺铁性贫血（如溶血性贫血）铁过载或铁利用障碍（如血色病，含铁血黄素沉着病）肝病失代偿期

1、 严重的超敏反应：非肠道铁剂给药可能发生急性、 严重的超敏反应，包括严重和潜在致死性过敏/类过敏反应。既往也有过使用普通剂量的非肠道铁剂复合物导致超敏反应的报道。通常出现在给药的最初几分钟内，突发呼吸困难和 /或心源性休克。 报道过发展为Kounis 综合征 （急性过敏性冠状动脉痉挛， 可导致心肌梗死） 的超敏反应。 也曾有死亡事件报道。 也可能发生其他不太严重的即时性超敏反应， 如荨麻疹和瘙痒。 合并妊娠时，非肠道铁剂给药有诱发胎儿心动过缓的可能。非肠道铁剂治疗时，类过敏/过敏反应的早期症状可能表现为面部潮红、急性发作的胸痛、 背部疼痛、 胸闷、 呼吸困难等症状 （Fishbane 反应） 。 此时应停止输注并评估患者的生命体征。这些症状 在停用铁剂后 会迅速消失，在降低输注速率重新给药后通常不会复发。对于本身过敏的患者， 包括药物过敏，以及有重度哮喘、湿疹或其他特异反应性过敏史的患者 ，发生超敏反应 风险会增加。有免疫性疾病或炎性疾病的患者（如系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎） ，非肠道铁剂复合物给药出现超敏反应的风险会增加。如果给药期间患者出现 超敏反应或不耐受，则必须立即停止 给药。应具备心肺复苏设备和处理急性过敏/类过敏反应的设施，包括 1:1000 注射用肾上腺素溶液。另外可适当地给予抗组胺和/或皮质类固醇治疗。应确保在有完备可用的急救设备下，并且有处理超敏反应经验的医务人员在场时，才 能进行本品给药。第 6 页/共 11 页每次治疗后患者需要留观至少 30 分钟，以观察是否有不良反应发生。2、铁过载：迟发性皮肤卟啉病(PCT)患者、肝功能损害患者易发生铁过载。避免对肝功能障碍 [丙氨酸氨基转移酶和 /或天门冬氨酸氨基转移酶 > 正常值上限的 3 倍]的患者使用肠外铁剂；对患有肝功能障碍代偿期的患者，应在谨慎评估获益/风险后再给予肠外铁剂。严密监测铁代谢指标，以避免铁过载。3、感染：在急性或慢性感染的情况下，应谨慎使用非肠道铁剂。患有菌血症的患者不应使用异麦芽糖酐铁注射液。4、本品静脉注射过快可能引发低血压。5、注射部位反应：给予本品治疗时应注意避免发生静脉渗漏。注射部位的药物外渗会刺激皮肤，可能引起注射部位的长期棕色变色。如发生静脉 渗漏，必须立即停止给药。6、有报道显示，大剂量非肠道铁剂(≥5 ml)给药 4 小时后，抽取的血液样品中血清呈棕色。 非肠道铁剂可使血清胆红素水平呈假性提高和血清钙水平假性降低。

未在妊娠期女性 中进行充分临床研究。除非 获益大于风险，否则不应在妊娠期间使用本品。如果使用本品治疗的获益超过对孕妇及胎儿的潜在风险， 也仅限于在妊娠中晚期使用本品，同时在用药前，需由医生进行谨慎的风险/获益评估。胃肠外铁剂给药后可能发生胎儿心动过缓。胎儿心动过缓通常为一过性，是母亲超敏反应所致。对孕妇进行胃肠外铁剂静脉给药期间应对胎儿进行仔细监测。一项临床研究显示， 本品中的铁很少会转移到人乳汁中。 在治疗剂量下， 预计本品不会对哺乳新生儿/婴幼儿产生影响。没有本品对人生育能力影响的数据。

由于安全性和疗效数据不足，不建议 18 岁以下青少年和儿童使用本品。

对老年人使用本品没有特殊建议。

本品与口服铁剂合并用药时会降低口服铁剂的吸收。

本品中异麦芽糖酐铁(III)毒性很低，意外过量时风险很低。第 7 页/共 11 页用药过量可能导致储备部位铁蓄积，严重时导致含铁血黄素沉着。监测铁指标（如血清铁蛋白）有助于识别铁蓄积。用药过量时可增加辅助治疗如使用铁螯合剂。

在需静脉补铁以纠正铁缺乏的不同治疗领域中研究了本品的疗效。以下为主要试验的说明。在国外开展的临床试验缺铁性贫血（IDA）P-Monofer-IDA-01 试验是一项开放标签、随机对照、多中心试验，采用非劣效试验设计，入组 511 名 IDA 患者，其中 90 % 为女性。患者按 2:1 随机分组至异麦芽糖酐铁组或蔗糖铁组。异麦芽糖酐铁剂量参照上述用法用量中简化表执行（见

） ， 蔗糖铁剂量根据Ganzoni 公式计算， 给药方式为200mg 静脉输注。主要终点为第 1 周至第 5 周任何时间 Hb 自基线升高≥2g/dL 的患者比例。结果显示，异麦芽糖酐铁组（68.5%）比蔗糖铁组（51.6%）有更高比例的患者达到主要终点（FAS，p < 0.0001）。P-Monofer-IDA-03 试验是一项开放标签、比较性、随机、多中心试验，在1512 名 IDA 患者中开展，患者以 2：1 比例随机分配为接受异麦芽糖酐铁 1000mg 输注 20 分钟（1009 名受试者），或接受蔗糖铁以 200 mg 静脉注射液重复给药，累计剂量不超过 1000 mg （503 名受试者）。异麦芽糖酐铁组 Hb 从基线至第 8 周的变化为 2.49 g/dL，蔗糖铁组为 2.49 g/dL。异麦芽糖酐铁-蔗糖铁的估计治疗差异[95% CI]为 0.00 g/dL [-0.13；0.13]，95% CI 下限高于-0.5 g/dL，得出非劣效性结论。异麦芽糖酐铁组 989 名受试者中共 3 例（0.3%，95% CI 为[0.06%；0.88%]）治疗中出现了严重或重度超敏反应，蔗糖铁组 494 名受试者中的 2 例（0.4%） 治疗中出现了严重或重度超敏反应，异麦芽糖酐铁与蔗糖铁之间的风险差异估计为-0.10% [95% CI：-0.91；0.71]。

非透析依赖的慢性肾病P-Monofer-CKD-02 试验是一项开放标签、随机对照、 多中心试验，采用非劣效试验设计， 在351 名患有铁缺乏症的非透析依赖（NDD）慢性肾病（CKD）患者中进行，将患者按 2:1 随机分组至异麦芽糖酐铁组或口服硫酸铁组，硫酸铁组每日分两次给予 100 mg 口服铁（200mg/日），持续 8 周。异麦芽糖酐铁组患者随机分组为 1000mg 单剂量静脉滴注或 500mg 静脉推注。 在第4 周时，异麦芽糖酐铁注射液与口服铁相比表现出非劣效性(p<0.001)，从第 3 周至试验结束的第 8第 8 页/共 11 页周，异麦芽糖酐铁注射液与口服铁相比在 Hb 增加方面保持了优效性（第 3 周时p=0.009）。P-Monofer-CKD-04 试验是一项开放标签、比较性、随机、多中心试验，在1538 名存在 IDA 的 NDD-CKD 患者中开展，患者以 2：1 比例随机分配为接受异麦芽糖酐铁 1000 mg 输注 20 分钟 （1027 名受试者） ，或接受蔗糖铁以200 mg静脉注射液重复给药，累计剂量不超过 1000 mg（511 名受试者）。异麦芽糖酐铁组 Hb 从基线至第 8 周变化为 1.22 g/dL，蔗糖铁组为 1.14 g/dL，估计治疗差异为 0.08 g/dL [95% CI：-0.06；0.23]，95% CI 下限高于-0.5 g/dL，得出非劣效性结论。异麦芽糖酐铁组 1019 名受试者中共 3 例（0.3%，95% CI 为[0.06%；0.86%]）治疗中出现了严重或重度超敏反应；在蔗糖铁组中，治疗中未出现严重或重度超敏反应。异麦芽糖酐铁与蔗糖铁之间的风险差异估计为 0.29% [95% CI：-0.19；0.77]。

透析依赖的慢性肾病P-Monofer-CKD-03 试验是一项开放标签、随机对照、 多中心试验，采用非劣效试验设计，在 351 名血液透析患者中进行，患者按 2:1 随机分组至异麦芽糖酐铁组或蔗糖铁组。异麦芽糖酐铁组的患者随机分组为 500 mg 单次静脉推注或 500mg 分次静脉推注给药。 蔗糖铁组患者接受500 mg 分次给药。 两种治疗的效果相似，均有超过 82%的患者 Hb 位于目标范围内(非劣效性，p=0.01)。癌症相关性贫血P-Monofer-CIA-01 试验是一项开放标签、随机对照、多中心试验，采用非劣效试验设计，在 350 名贫血的癌症患者中进行，将患者按 2:1 随机分组至异麦芽糖酐铁组或口服硫酸铁组，硫酸铁组每日分两次给予 100 mg 口服铁（200 mg/日），持续 12 周。异麦芽糖酐铁组患者随机分组为最大 1000 mg 单剂量静脉滴注（给药时间超过 15 分钟）或 500mg 静脉推注（给药时间超过 2 分钟）。主要终点是 Hb 浓度从基线至第 4 周的变化。在第 4 周时，异麦芽糖酐铁注射液与口服铁相比表现出非劣效性（p<0.001）。异麦芽糖酐铁注射液滴注 组具有更快的Hb 应答。炎症性肠病P-Monofer-IBD-01 试验是一项开放标签、随机对照、多中心试验，采用非劣效试验设计，在 338 名炎症性肠病(IBD)患者中进行，将患者按 2:1 随机分组至异麦芽糖酐铁组或口服硫酸铁组，硫酸铁组每日分两次给予 100 mg 口服铁 (200mg/日)， 持续8 周。异麦芽糖酐铁组患者随机分组为最大 1000 mg 单剂量静脉滴注（给药时间超过 15 分钟）或 500mg 静脉推注（给药时间超过 2 分钟）。与口第 9 页/共 11 页服铁给药（每天给予 200mg 硫酸铁持续 8 周，共 11200mg 口服铁)相比，使用改良的 Ganzoni 公式计算静脉铁需求，设定目标 Hb 为 13g/dl，则所需平均铁剂量为 884mg 铁。主要终点是 Hb 浓度从基线至第 8 周的变化。由于患者疾病为轻度至中度，因此无法证实至第 8 周时 Hb 变化的非劣效性。在异麦芽糖酐铁组观察到的量效关系提示根据改良的 Ganzoni 公式计算的静脉铁需求低于实际铁需求。接受> 1000 mg异麦芽糖酐铁注射液的患者其 Hb 缓解(Hb 升高≥2 g/dl)率为 93%。健康产妇P-Monofer-PP-01 试验是一项开放、随机对照、 单中心试验， 在200 名分娩后12 小时内测定的出血超过 700 mL 且≤1000 ml 或 PPH>1000 ml 且 Hb>6.5 g/dl 的健康妇女中进行。 将这些妇女按1:1 随机分组至 1200 mg 异麦芽糖酐铁注射液单剂量给药或标准治疗组。主要终点为产后 12 周内身体疲乏的改善程度。产后 12周内身体疲乏的改善程度评分差异为-0.97(p=0.006)，异麦芽糖酐铁注射液优于标准治疗。

在中国开展的临床试验中国慢性肾病缺铁性贫血Ⅲ期临床试验中国慢性肾病缺铁性贫血Ⅲ期临床试验是一项开放、 阳性药平行对照、 随机分组、 多中心试验， 采用非劣效试验设计，在 323 名慢性肾病缺铁性贫血患者 （包括非透析、血液透析和腹膜透析）中进行。将患者按 1:1 随机分组至异麦芽糖酐铁组或蔗糖铁组，每组总补铁量均为 1000mg，异麦芽糖酐铁组单次静脉滴注500mg，共两次给药， 给药间隔为1 周； 蔗糖铁组单次静脉滴注100mg 或 200mg，共 6 次给药，给药间隔为 2-3 天。主要终点为治疗第 2、4、8 周 Hb 相对于基线的最大变化， 结果表明异麦芽糖酐铁组Hb 最大变化的最小二乘均值为 20.83g/L，蔗糖铁组 Hb 最大变化的最小二乘均值为 19.65g/L， 二组差值为 1.19g/L（95%CI：-2.23，4.60），异麦芽糖酐铁组非劣效于蔗糖铁组。在第2 周，异麦芽糖酐铁组Hb 较基线的升高幅度（6.04g/L）明显高于蔗糖铁组（3.48g/L）（P=0.03）。

药理作用异麦芽糖酐铁注射液中的铁与碳水化合物牢固结合后以球状微粒形式存在于胶体溶液中，每个微粒包含一个由铁（III）原子与异麦芽糖酐五聚体螯合形成的与铁蛋白相似的结构，复合物中的铁可以缓慢及可控的释放而被机体利用，从而降低游离无机铁（III）所致毒性的风险。在 pH 为 5.0 - 7.0 的水溶液中，铁以非离子水溶性形式存在。第 10 页/共 11 页毒理研究生殖毒性大鼠中进行结合生育力及胚胎-胎仔发育毒性试验研究的结果显示，给药期覆盖交配前（雄性给药 28 天、雌性 14 天） 、交配期直至妊娠第 17 天，剂量高达 43mg Fe/kg/天，未见明显的生育力异常及胚胎/胎仔发育毒性。兔妊娠期间（GD7-GD20）静脉注射给予 11、25、43 mg Fe/kg/ 天，高剂量组可见药物相关的死亡、流产和/或早产， 中、 高剂量组可见药物相关的外形、 骨骼及脏器的畸形， 母体全身毒性 NOAEL 为 25 mg Fe/kg/天, 相当于 AUClast 约 40 μg*h/mL（4mg*h/dL），胚胎/胎仔发育毒性的 NOAEL 为 11mg Fe/kg/天（AUClast 8.66μg*h/mL，相当于0.866 mg*h/dL）。提示在未产生明显母体毒性时已出现胎仔发育毒性。

异麦芽糖酐铁注射液中的铁牢牢的键合于复合物上， 使得生物可利用铁缓慢且可控的释放至铁结合蛋白，游离铁毒性风险很小。 在药代动力学研究中，单剂量静脉推注或静脉滴注异麦芽糖酐铁注射液 100mg 至 1000 mg（以铁计）后，铁从血浆中消除的半衰期为 1 至 4 天。肾脏对铁的清除作用可忽略不计。静脉给药后， 网状内皮系统(RES)的细胞可快速吸收异麦芽糖酐铁， 特别是在铁释放缓慢的肝脏和脾脏中。循环铁被网状内皮系统的细胞从血浆中吞噬， 将复合物分解成铁和异麦芽糖酐。 铁立即与可用蛋白结合形成含铁血黄素或铁蛋白， 即生理状态铁。 还有少部分形成转铁蛋白，这种铁在生理调节下可补充血红蛋白和消耗的铁储备。铁不易从体内被清除，过量蓄积有毒性。复合物分子较大不能通过肾清除。少量的铁能通过尿液和粪便清除。异麦芽糖酐可被代谢或排泄。

常温（10～30℃）保存。

带有氯化丁基胶塞和铝盖的 I 型玻璃西林瓶。1ml/瓶，5 瓶/盒；5ml/瓶，5 瓶/盒；10ml/瓶，2 瓶/盒。

36 个月。

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JX20201044

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