德谷胰岛素注射液

核准日期： xxxx 年 xx 月 xx 日本品是诺和达®（德谷胰岛素注射液）的生物类似药1

德谷胰岛素注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。

通用名称：德谷胰岛素注射液商品名称：惠优达英文名称：Insulin Degludec Injection汉语拼音：Degu Yidaosu Zhusheye

活性成分： 德谷胰岛素 （采用重组DNA 技术， 用毕赤酵母制成） 。1ml 溶液含有 100 单位德谷胰岛素 （相当于600nmol，即 3.66mg 德谷胰岛素） 。 每支预填充注射笔装有3ml溶液，含有 300 单位德谷胰岛素。化学名称：赖氨酸 B29（N ε-羧基十五烷酰-γ-谷氨酰）去（B30）人胰岛素

1 生物类似药是指支持此生物制品获得上市批准的数据已证明该生物制品与国家药品监督管理局批准的参照药高度相似， 并且没有临床意义上的差异。 本品说明书与原研产品说明书保持一致。

分子式：C274H411N65O81S6分子量：6103.97本品以间甲酚和苯酚为抑菌剂，每 100ml 本品中加入间甲酚 0.172g 和苯酚 0.150g。其他成份： 甘油、二水合乙酸锌、 盐酸（用于调节 pH 值）、 氢氧化钠（用于调节 pH 值）、注射用水。

本品为无色液体，无浑浊，基本不含微粒物质。

用于治疗成人 2 型糖尿病。

3ml:300 单位（预填充注射笔）

用量本品是一种基础胰岛素， 可以在每天任何时间皮下注射给药， 每日一次， 最好在每天相同时间给药。胰岛素类似物，包括德谷胰岛素，其效价用单位（U）表示。一（1）单位（U）德谷胰岛素相当于1国际单位（IU）人胰岛素、1单位甘精胰岛素（100单位/ml）或1单位地特胰岛素。在2型糖尿病患者中，本品可单独使用或者与口服抗糖尿病药物、餐时胰岛素联合使用（参见

）。

本品的剂量将视患者个体的需求而定。建议根据空腹血糖进行剂量调整来优化血糖控制。与所有其他胰岛素药品一样， 如果患者的体力活动增加、 日常饮食改变或发生伴随疾病，可能需要调整剂量。给药时间的灵活性如果遇到不可能在每天相同时间给药的情况， 本品可灵活变动胰岛素给药时间 （参见

）。但是应确保相邻两次注射之间至少间隔8小时。建议忘记给药的患者在发现时立即给药，此后继续常规的每日一次给药方案。起始剂量未使用过胰岛素的患者推荐的每日起始剂量为10单位，随后进行个体化的剂量调整。既往使用胰岛素的患者对于使用基础胰岛素每日一次、 基础−餐时胰岛素、 预混胰岛素或自混胰岛素治疗的2型糖尿病患者，将之前的基础胰岛素部分以相等剂量转换为本品，再进行个体化的剂量调整。当出现以下情况时， 应考虑根据既往基础胰岛素剂量降低剂量20%， 随后对个体给

-由每日两次基础胰岛素改用德谷胰岛素-由甘精胰岛素（300单位/ml）改用德谷胰岛素改用本品期间及后续数周内建议密切监测血糖。可能需要调整联合使用的速效或短效胰岛素药品或其他伴随的抗糖尿病治疗药物的剂量和给药时间。特殊人群老年人（≥65岁）本品可用于老年患者。 建议加强血糖监测， 并且个体化地调整胰岛素的剂量 （参见

）。肾功能和肝功能损害本品可用于肾功能和肝功能损害的患者。 建议加强血糖监测， 并且个体化地调整胰岛素的剂量（参见

）。给药方法本品仅供皮下注射使用。本品不得静脉注射给药，静脉注射给药可能引起严重低血糖。本品不得肌肉注射给药，肌肉注射给药可能改变药物吸收。本品不得在胰岛素输注泵中使用。不得将本品从预填充注射笔的笔芯中抽取到注射器中（参见

） 。本品可于大腿、 上臂或腹壁皮下注射。 注射部位应始终在相同区域内轮换， 以降低脂肪营养不良和皮肤淀粉样变性的风险（见

和

）。应告知患者始终使用新的针头。重复使用胰岛素注射笔针头会使针头堵塞的风险升高， 而针头堵塞可能会导致用药不足或用药过量。 如果发生针头堵塞， 患者必须遵守随包装说明书附带的使用说明中所述的指导进行操作。本品与一次性注射笔用针头配合使用。 注射笔每次注射可提供1−80 单位本品， 最小剂量调整单位为 1 单位。使用、操作和处理说明预填充注射笔仅供一人专用。预填充注射笔不得再灌装。如注射液不呈透明和无色，切勿使用。本品冷冻后不得使用。每次使用前都必须安装新的针头。 切勿重复使用针头。 每次注射后， 患者应丢弃针头。如果发生针头堵塞，患者必须遵守使用说明中所述的指导进行操作。任何废弃材料应依照当地要求进行丢弃。本品与一次性注射笔用针头配合使用。每次注射可提供1−80单位， 最小剂量调整单位为1单位。 务必遵守预填充注射笔随附的操作指南。详细的使用说明请参见操作指南。

安全性特征总结治疗期间最常报告的不良反应为低血糖（参见下文的“部分不良反应的描述”）。不良反应列表下列不良反应基于临床试验数据， 依照MedDRA系统器官分类进行分类。 频率类别依照下列惯例进行定义： 十分常见 （≥ 1/10） ； 常见 （≥ 1/100 ～ < 1/10） ； 偶见 （≥ 1/1000 ～< 1/100） ；罕见（≥ 1/10000 ～ < 1/1000） ；十分罕见（< 1/10000）以及未知（不能根据现有数据予以估计） 。系统器官分类 频率免疫系统异常 罕见 – 超敏反应罕见 – 荨麻疹代谢及营养异常 十分常见 – 低血糖皮肤及皮下组织异常 偶见 – 脂肪营养不良未知 – 皮肤淀粉样变性†全身不适及注射部位异常 常见 − 注射部位反应偶见 – 外周水肿† 上市后药物不良反应。在成人2型糖尿病患者中开展的为期26周和52周临床试验中（n=2713） ，本品给药后≥5%受试者出现的不良反应包括鼻咽炎 （12.9%） 、 头痛 （8.8%） 、 上呼吸道感染 （8.4%）和腹泻（6.3%）。部分不良反应的描述免疫系统异常胰岛素制剂可能会引 发变态反应。胰岛素本身或其辅料引起的速发型变态反应可能危及生命。本品治疗很少报告超敏反应 （表现为唇舌肿胀、 腹泻、 恶心、 疲劳和瘙痒） 和荨麻疹。低血糖如果胰岛素的给药剂量远高于胰岛素的需要量， 则可能会发生低血糖。 严重低血糖可能会引起意识丧失和/或惊厥，并且可能会导致大脑功能暂时或永久性受损，甚至造成死亡。 低血糖症状通常突然发生， 包括冷汗、 皮肤冰凉和苍白、 疲劳、 紧张不安或颤抖、 焦虑、 异常疲倦或虚弱、 意识错乱、 难以集中注意力、 嗜睡、 极度饥饿、 视力变化、头痛、恶心和心悸。表1：成人2型糖尿病试验中的低血糖发生率未使用过胰岛素 既往使用基础胰岛 未使用过胰岛素 灵活给药（表5）的患者（表3）52周治疗素的患者（表4）52周治疗的患者（表4）26周治疗

26周治疗德谷胰岛素1甘精胰岛素（100单位/ml）1德谷胰岛素2甘精胰岛素（100单位/ml）2德谷胰岛素3西格列汀3德谷胰岛素4德谷胰岛素灵活给药5甘精胰岛素（100单位/ml）6N 773 257 744 248 225 222 228 229 230低血糖发生率（每患者暴露年）严重低血糖70 0.02 0.06 0.05 0.01 0 0.02 0.02 0.02确证的低血糖81.52 1.85 11.09 13.63 3.07 1.26 3.63 3.64 3.48

0.82 [0.64;1.04]

0.82 [0.69;0.99]

3.81 [2.40;6.05]

1.10 [0.79;1.52]9

1.03 [0.75;1.40]确证的夜间低血糖80.25 0.39 1.39 1.84 0.52 0.30 0.56 0.63 0.75

0.64 [0.42;0.98]

0.75 [0.58;0.99]

1.93 [0.90;4.10]

1.18 [0.66;2.12]9

0.77 [0.44;1.35]1 每日一次给药方案 + 二甲双胍 ± DPP−4抑制剂2 每日一次给药方案 + 门冬胰岛素（以满足餐时胰岛素的需要） ± 二甲双胍 ± 吡格列酮3 每日一次给药方案 ± 二甲双胍 磺脲类/格列奈类 ± 吡格列酮4 每日一次给药方案 （晚餐主餐） + 下列一种或两种口服抗糖药：磺脲类、 二甲双胍或DPP−4抑制剂5 灵活的每日一次给药方案（两次给药间隔约8−40小时） + 下列一种或两种口服抗糖药：磺脲类、二甲双胍或DPP−4抑制剂6 每日一次给药方案 + 下列一种或两种口服抗糖药：磺脲类、二甲双胍或DPP−4抑制剂7 成人患者严重低血糖是指需要他人协助给予碳水化合物、胰高糖素或进行其他血糖恢复措施的低血糖事件。8 确证的低血糖事件是指经血浆血糖<3.1mmol/L证实或患者需第三方协助的低血糖事件。确证的夜间低血糖是指午夜到早上6点期间的事件。9 比值比为德谷胰岛素灵活给药/德谷胰岛素固定给药皮肤及皮下组织疾病注射部位可能会出现脂肪营养不良 （包括脂肪组织增生、 脂肪组织萎缩）和皮肤淀粉样变性，并延缓局部胰岛素的吸收。在 特定注射区域内持续轮换注射部位可能有助于减少或防止出现这些反应（见

）。注射部位反应已有接受本品治疗的患者发生注射部位反应 （包括注射部位血肿、 疼痛、 出血、 红斑、 结节、 肿胀、 变色、 瘙痒、 热感和注射部位肿块） 。 这些反应通常为轻度和一过性，并且通常在继续治疗期间消退。体重增加使用本品在内的胰岛素产品治疗， 可发生胰岛素合成代谢作用所致的体重增加。 在2型糖尿病患者的全球临床试验中，本品治疗52周后，患者体重平均增加3.3%（患者平均基线体重91.0kg，体重平均增加3.0kg）。免疫原性与其他治疗用蛋白类产品一样， 胰岛素治疗可能引起抗胰岛素抗体形成。 抗体形成检测高度依赖于分析方法的灵敏度和特异度，可能受若干因素影响，例如分析方法学、样本处理、 样本采集时间、 合并用药和基础疾病。 出于上述原因， 本品抗体阳性率与其他研究中的抗体阳性率或其他产品抗体阳性率之间的对比可能会引起误解。针对未使用过胰岛素的2型糖尿病成人患者开展的52周研究中， 接受德谷胰岛素治疗的患者中有1.7%在治疗起始阶段基线时检测到德谷胰岛素抗体，有6.2%的患者在研究过程中至少检测到一次德 谷胰岛素抗体。在临床试验中德谷胰岛素抗体阳性的患者中有96.7%～99.7%也呈现人胰岛素抗体阳性。其他特殊人群根据临床试验获得的结果，未提示在老年患者及肾功能和肝功能损害患者中观察到的不良反应类型和严重程度与一般人群的广泛用药经验存在差异。

对德谷胰岛素或本品中任何辅料过敏者。

低血糖漏餐或无计划的剧烈体育运动可能会引起低血糖。如果胰岛素的给药剂量远高于胰岛素的需要量，则可能会发生低血糖。胰岛素剂量（特别是基础−餐时胰岛素给药方案）应与食物摄入和体力活动相匹配，以尽可能降低低血糖风险。如患者的血糖控制有极大改善（例如：通过胰岛素强化治疗） ，其低血糖的常见先兆征象可能会改变，需相应告知这些患者。长期糖尿病患者的常见先兆征象可能会消失。伴随疾病， 特别是感染和发热， 通常会增加患者的胰岛素需要量。 肾脏、 肝脏的伴随疾病或累及肾上腺、垂体或甲状腺的疾病可能需要改变胰岛素的剂量。与其他基础胰岛素药品一样，本品作用时间长，可能会延迟低血糖的恢复。高血糖重度高血糖建议给予速效胰岛素。需使用胰岛素的患者如给药剂量不足和/或终止治疗可能会引起高血糖，并且可能会引起糖尿病酮症酸中毒。 此外， 伴随疾病 （特别是感染） 可能会引起高血糖， 从而使胰岛素的需要量增加。通常，高血糖的最初症状在数小时或数天内逐渐出现。这些症状包括口渴、尿频、恶心、呕吐、嗜睡、皮肤干燥潮红、口干、食欲减退以及呼气丙酮味。在某些情况下，未经治疗的高血糖事件可能会引起糖尿病酮症酸中毒，这可能危及生命。从其他胰岛素药品改用本品患者改用其他类型、 品牌或生产商的胰岛素必须在严密的医疗监测下进行， 可能需要更改剂量。皮肤和皮下组织疾病必须指导患者持续轮换注射部位，以 降低脂肪营养不良和皮肤淀粉样变性的发生风险。在发生这些反应的部位注射胰岛素后，有胰岛素吸收延迟和血糖控制恶化的潜在风险。 既往曾有报告， 将注射部位突然更换为未受累区域可导致低血糖。 在注射部位由受累区域改变为未受累区域后建议进行血糖监测，并可以考虑调整抗糖尿病药物的剂量。噻唑烷二酮类药物与胰岛素联合治疗当噻唑烷二酮类药物与胰岛素联合使用时， 已有心力衰竭事件的报告， 特别是具有心力衰竭风险因素的患者。如果考虑噻唑烷二酮类药物与本品联合使用，应予以注意。如采用联合用药， 应观察患者心力衰竭、 体重增加和水肿的体征及症状。 如发生心脏症状的加重，应停止使用噻唑烷二酮类药物。眼部异常胰岛素强化治疗后， 血糖控制突然改善可能会引发糖尿病视网膜病变暂时恶化， 而血糖控制的长期改善可降低糖尿病视网膜病变进展的风险。避免用药错误务必指导患者在每次注射前检查胰岛素标签，以免不慎将本品与其他胰岛素药品相互混淆。患者必须确认注射笔的剂量计数器上调定的单位。 因此， 自行注射的患者必须能阅读注射笔上的剂量计数器。务必指导盲人或视力不佳的患者向其他视力良好并接受过胰岛素装置使用培训的人员获取帮助。为避免给药错误和潜在的用药过量，患者和医疗保健专业人员不得使用注射器从预填充注射笔的笔芯中抽取本品。如果发生针头堵塞，患者必须遵守随包装说明书附带的使用说明 中所述的指导进行操作。低钾血症包括本品在内的所有胰岛素药品均会引起钾离子从细胞外转移至细胞内，可能导致低钾血症。 未经治疗的低钾血症可能引起呼吸麻痹、 室性心律失常和死亡。 如果提示患者有低钾血症的风险（例如使用可降低血钾的药物，使用对血清钾离子浓度敏感药物的患者） ，应监测钾离子水平。钠每剂本品含不足1mmol钠（23mg） ，即基本上“无钠” 。运动员慎用对驾驶和操作机械能力的影响患者的注意力和反应能力可能会受到低血糖的影响。在这些能力特别重要的情况下（如驾驶汽车或操作机器时） ，可能会存在风险。应告知患者采取预防措施， 以免在驾驶时发生低血糖。 这对于低血糖先兆征象已减少或对于先兆征象的感知缺失或者低血糖频繁发作的患者来说尤为重要。这些情况下应考虑是否适合驾驶。不相容性添加到本品的物质可能会导致德谷胰岛素降解。本品不得加到输注液中。本品不得与任何其他药品混合。

孕妇一项干预性试验在患有糖尿病的妊娠女性中，对德谷胰岛素的使用进行了研究。 针对孕妇的一项样本量适中的临床试验和上市后数据（超过400例妊娠结局）均未提示畸形或胎儿/新生儿毒性。动物生殖研究未显示德谷胰岛素与人胰岛素的胚胎毒性和致畸性存在任何差异。如果临床需要，可以考虑在妊娠期间使用德谷胰岛素进行治疗。总的来说，建议在整个妊娠期间以及备孕时对患有糖尿病的孕妇进行强化血糖控制和监测。在妊娠初期，对于胰岛素的需要量通常降低，随后在妊娠中期和晚期增加。分娩后， 胰岛素的需要量通常很快恢复到妊娠前的水平值。建议谨慎监测血糖， 并根据个体情况调整胰岛素剂量。哺乳期尚无哺乳期间使用本品的临床经验。 在大鼠中， 德谷胰岛素会分泌到乳汁中； 乳汁中的浓度低于血药浓度。尚不知道德谷胰岛素是否会分泌到人乳中。母乳喂养的新生儿/婴儿预计不会发生代谢效应。生育力德谷胰岛素的动物生殖研究未显示对生育力产生任何不利的影响。

本品在中国18岁以下儿童中的安全性和有效性尚未确立。

本品可用于老年患者。建议加强血糖监测，并个体化地调整胰岛素的剂量（参见

）。

许多药品已知与血糖代谢产生相互作用。下列物质可能会降低胰岛素的需要量口服抗糖尿病药物、GLP−1受体激动剂、单胺氧化酶抑制剂（MAOI）、β−受体阻滞剂、血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂、水杨酸盐类、合成类固醇以及磺胺类药物。下列物质可能会增加胰岛素的需要量口服避孕药、 噻嗪类、 糖皮质激素、 甲状腺激素、 拟交感神经药、 生长激素和达那唑。β−受体阻滞剂可能会掩盖低血糖症状。奥曲肽/兰瑞肽可能会增加或降低胰岛素的需要量。酒精可能会增强或减弱胰岛素的降糖作用。

对于胰岛素的药物过量没有特别的定义； 但是， 如果患者的胰岛素给药剂量高于需要量，可能会发生不同程度的低血糖： 轻度低血糖事件可通过口服葡萄糖或其他含糖制品治疗。因此，建议患者随时携带含糖的制品。 严重低血糖事件时，患者不能自行治疗，则可由受过培训的人员通过肌肉注射或皮下注射高血糖素（0.5～1mg）或由医疗保健专业人员通过静脉给予葡萄糖进行治疗。如果患者在10～15分钟对高血糖素无反应，必须经静脉注射给予葡萄糖。建议患者在恢复意识后，给予口服碳水化合物，以防低血糖复发。

药效学德谷胰岛素是一种基础胰岛素， 在皮下注射后形成可溶的多六聚体， 从而形成胰岛素储存库， 使德谷胰岛素持续缓慢地进入循环系统， 从而产生长效、 稳定的降血糖作用（参见图1） 。 与甘精胰岛素相比， 每日一次治疗的24小时期间， 本品的降血糖效应在前后12小时期间呈均匀分布（AUCGIR,0−12h,SS/AUCGIR,total,SS = 0.5）。

自注射起始时间 (小时)治疗德谷胰岛素 0.6U/kg葡萄糖输注率 (mg/(kg*min))

图1：稳态时平滑处理后的葡萄糖输注率曲线 – 0−24小时的平均速率曲线 – 德谷胰岛素 100U/ml 0.6U/kg – 试验1987在治疗剂量范围内，德谷胰岛素的作用持续时间超过42小时。每日一次给药2−3天后达到稳态。依据0−24小时 （AUCGIR,τ,SS） 以及2−24小时 （AUCGIR,2−24h,SS） 内降血糖效应的变异系数 （CV） ， 德谷胰岛素达稳态时的降血糖作用的日间变异率低于甘精胰岛素， 是其四分之一，参见表2。表2：德谷胰岛素和甘精胰岛素在 1型糖尿病患者中稳态下的降血糖效应的个体内日间变异德谷胰岛素（N26）（CV%）甘精胰岛素（100单位/ml）（N27）（CV%）一个给药间期内降血糖效应的日间变异（AUCGIR,τ,SS） 20 822−24小时内降血糖效应的日间变异（AUCGIR,2−24h,SS） 22 92CV：个体内变异系数，%SS：稳态AUCGIR,2−24h： 给药间期最后22小时内的代谢效应 （即， 排除钳夹导入期间静脉给予胰岛素的影响） 。随着剂量的增加，本品的总体降血糖效应呈线性增加。老年患者与较年轻的成年人患者在本品的药效学上未见任何临床相关差异。临床有效性和安全性开展了11项为期26周或52周的多国临床试验， 这些试验为对照、 开放性、 随机、 平行、治疗达标的试验，有4275名患者暴露于德谷胰岛素。在未接受过胰岛素治疗的患者 （2型糖尿病患者起始胰岛素治疗， 表3） 以及已接受胰岛素治疗的患者（2型糖尿病患者胰岛素强化治疗，表 4）中验证了德谷胰岛素的作用，并对于固定给药和灵活给药（表5）进行了研究；所有试验均证实，从基线到试验结束期间，HbA1c的降低非劣效于对照药 （甘精胰岛素） 。 在HbA1c的改善方面非劣效于其他胰岛素药品的同时， 德谷胰岛素在降低HbA1c方面优效于西格列汀， 差异具有统计学意义（表4）。德谷胰岛素长期治疗后，未形成对临床方面有影响的胰岛素抗体。表3：在未使用过胰岛素的2型糖尿病患者（起始胰岛素治疗）中开展的临床试验的结果52周治疗德谷胰岛素1 甘精胰岛素（100单位/ml）1N 773 257HbA1c (%)试验结束 7.1 7.0平均变化 -1.06 -1.19差值：0.09 [-0.04;0.22]空腹血糖（mmol/L）试验结束 5.9 6.4平均变化 -3.76 -3.30差值：-0.43 [-0.74; -0.13]1 每日一次给药方案 + 二甲双胍 ± DPP−4抑制剂表4：在2型糖尿病患者中开展的临床试验的结果： 左栏 – 既往已使用基础胰岛素； 右栏 – 未使用过胰岛素52周治疗 26周治疗德谷胰岛素1 甘精胰岛素（100单位/ml）1德谷胰岛素2 西格列汀2N 744 248 225 222HbA1c (%)试验结束 7.1 7.1 7.2 7.7平均变化 -1.17 -1.29 -1.56 -1.22差值：0.08 [-0.05;0.21] 差值：-0.43 [-0.61; -0.24]空腹血糖（mmol/L）试验结束 6.8 7.1 6.2 8.5平均变化 -2.44 -2.14 -3.22 -1.39差值：-0.29 [-0.65;0.06] 差值：-2.17 [-2.59; -1.74]1 每日一次给药方案 + 门冬胰岛素（以满足餐时胰岛素的需要） ± 二甲双胍 ± 吡格列酮2 每日一次给药方案 ± 二甲双胍 磺脲类/格列奈类 ± 吡格列酮表5：在2型糖尿病患者中开展的一项有关德谷胰岛素灵活给药的临床试验的结果26周治疗德谷胰岛素1 德谷胰岛素−灵活给药2 甘精胰岛素（100单位/ml）3N 228 229 230HbA1c (%)试验结束 7.3 7.2 7.1平均变化 -1.07 -1.28 -1.26差值：-0.13 [-0.29;0.03]4 差值：0.04 [-0.12;0.20]空腹血糖（mmol/L）试验结束 5.8 5.8 6.2与基线相比的平均变化 -2.91 -3.15 -2.78差值：-0.05 [-0.45;0.35]4 差值：-0.42 [-0.82; -0.02]1 每日一次给药方案（晚餐主餐） + 下列一种或两种口服抗糖药：磺脲类、二甲双胍或DPP−4抑制剂2 灵活的每日一次给药方案 （两次给药间隔约8−40小时） + 下列一种或两种口服抗糖药：磺脲类、二甲双胍或DPP−4抑制剂3 每日一次给药方案 + 下列一种或两种口服抗糖药：磺脲类、二甲双胍或DPP−4抑制剂4 差值为德谷胰岛素灵活给药/德谷胰岛素固定给药

基于在糖尿病患者中开展的 7 项开放性、治疗达标的确证试验而进行的一项前瞻性、预先计划的荟萃分析显示，德谷胰岛素治疗期间的确证的低血糖事件（参见表 6）以及确证的夜间低血糖事件次数低于甘精胰岛素（100 单位/ml） （按说明书给药） ，本品优效于甘精胰岛素。本品在平均空腹血糖水平低于甘精胰岛素的同时，低血糖事件次数减少。表6：低血糖荟萃分析结果确证的低血糖a估计的风险比（德谷胰岛素/甘精胰岛素） 总计 夜间2型糖尿病 0.83* 0.68*维持期b 0.75* 0.62*既往未使用过胰岛素的患者试验中仅采用基础胰岛素治疗0.83* 0.64** 统计学显著性a 确证的低血糖事件是指经血浆血糖<3.1mmol/L证实或患者需第三方协助的低血糖事件。 确证的夜间低血糖事件是指午夜到早上6点期间的事件。b 从第 16 周起发生的事件。此外， 在具有至少一项低血糖风险因素的2 型糖尿病患者 （721 例患者） 中开展了1 项 64 周对照、双盲、随机、交叉、治疗达标试验。患者被随机分配至德谷胰岛素组或甘精胰岛素（100 单位/ml）组，之后接受交叉治疗。试验评估了德谷胰岛素治疗对比甘精胰岛素（100 单位/ml）的低血糖发生率（参见表 7）。表 7：在 2 型糖尿病患者中开展的双盲、交叉临床试验的结果

德谷胰岛素 1 甘精胰岛素（100 单位/ml）1N 721HbA1c (%)基线 7.6治疗结束 7.1 7.0空腹血糖（mmol/L）基线 7.6治疗结束 6.0 6.1严重低血糖发生率 2维持期 30.05 0.09比值：0.54 [0.21;1.42]严重或 BG 确证的症状性低血糖 2,4维持期 31.86 2.65比值：0.70 [0.61;0.80]严重或 BG 确证的症状性夜间低血糖 2,4维持期 30.55 0.94比值：0.58 [0.46;0.74]1 每日一次给药方案 ± OAD （二甲双胍、DPP−4 抑制剂、α−葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类药物和钠−葡萄糖共同转运蛋白 2 抑制剂的任何联用）2 每患者暴露年3 各治疗期中自第 16 周后的事件4 血糖 （BG） 确证的症状性低血糖定义为根据血糖数值低于3.1mmol/L 确证的、 并伴随与低血糖一致的症状的事件。确证的夜间低血糖定义为午夜至早上6 点间的事件。心血管评估DEVOTE 是一项在 7637 例心血管事件高风险的 2 型糖尿病患者中比较德谷胰岛素与甘精胰岛素 （100 单位/ml） 的心血管安全性的随机、 双盲、 事件驱动临床试验， 中位持续时间为 2 年。主要分析为从随机分组至首次发生 3−组分主要心血管不良事件 （MACE） （指心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）的时间。试验设计为一项非劣效性试验，旨在排除德谷胰岛素对比甘精胰岛素的 MACE 风险比（HR）中预先指定的 1.3 风险边际。与甘精胰岛素相比德谷胰岛素的心血管安全性得到了确证（HR 0.91[0.78;1.06]）（图 2） 。亚组分析（例如，性别、糖尿病病程、CV 风险组和既往胰岛素治疗方案）结果与主要分析结果一致。

药理作用德谷胰岛素与人胰岛素受体特异性结合， 产生与人胰岛素相同的药效学作用。 胰岛素的降血糖作用机制为， 胰岛素与肌肉和脂肪细胞上的受体结合后促进葡萄糖的摄取，同时抑制肝脏输出葡萄糖。毒理研究遗传毒性德谷胰岛素未开展遗传毒性研究。生殖毒性在雄性和雌性大鼠中开展了生育力和胚胎−胎仔合并研究， 对交配前动物和怀孕雌性大鼠皮下注射最高剂量为21U/kg/日（以单位/体表面积计算）的德谷胰岛素，暴露量大约是人体皮下注射0.75U/kg/日剂量暴露量的5倍， 结果本品对大鼠交配和生育力无影响。在人胰岛素（NPH胰岛素）作为对照药的大鼠生育力、胚胎−胎仔发育、围产期毒性试验和兔胚胎−胎仔发育毒性试验中，大鼠皮下注射剂量达 21U/kg/日和兔皮下注射剂量达3.3U/kg/日的德谷胰岛素， 按AUC计算， 分别大约是人体皮下注射0.75U/kg/日的5倍和10倍，可引起着床前/后丢失和内脏/骨骼异常。这些作用与人胰岛素观察到的相似，可能继发于母体低血糖。德谷胰岛素可分泌到大鼠乳汁中，浓度低于血药浓度。致癌性未开展标准的2年动物致癌性研究评价德谷胰岛素的致癌性。在人胰岛素（NPH胰岛素）作为对照药（6.7U/kg/日）的52周研究中，SD大鼠皮下注射3.3、6.7和10U/kg/日的德谷胰岛素，暴露量（AUC）是人体皮下注射0.75U/kg/日后暴露量的5倍。给予德谷胰岛素后， 雌性大鼠乳腺增生、 良性或恶性肿瘤发生率未见与治疗相关的增加， 未发现雌性大鼠乳腺细胞增殖有治疗相关的变化。与溶媒或人胰岛素相比，在接受德谷胰岛素给药的动物中，其他组织中的增生性或肿瘤病灶也无治疗相关变化。德谷胰岛素的促有丝分裂/促代谢效价比值与人胰岛素相似。

吸收皮下注射后，形成可溶、稳定的多六聚体，从而在皮下组织内形成胰岛素储存库。德谷胰岛素单体逐渐从多六聚体中解离，从而使德谷胰岛素持续、缓慢地进入循环系统。本品每日给药2−3天后达到稳态血清药物浓度。每日一次治疗的24小时期间， 德谷胰岛素在前后12小时之间的暴露量呈均匀分布。AUCIdeg,0−12h,SS与AUCIdeg,τ,SS的比值为0.5。分布德谷胰岛素对血清白蛋白的亲和力，相当于在人血浆中血浆蛋白结合率>99%。生物转化德谷胰岛素的降解与人胰岛素相似；形成的所有代谢产物均无活性。消除本品皮下注射后的半衰期由皮下组织的吸收速率决定。德谷胰岛素的半衰期约为25小时，与剂量不相关。线性在治疗剂量范围内进行皮下注射后观察到，剂量与总暴露量呈比例关系。性别本品的药代动力学特征未见性别差异。老年患者、种族、肾功能和肝功能损害德谷胰岛素的药代动力学在老年患者与较年轻的成人患者之间、不同种族之间或健康受试者与肾功能或肝功能损害患者之间未见任何差异。

密闭，2℃～8℃避光保存和运输，避免冷冻。注射笔应盖上笔帽，避光保存。

可在室温下（不超过30℃）保存，也可在2℃～8℃冷藏保存。注射笔应盖上笔帽，避光保存。

本品为聚丙烯制成的一次性预填充多剂量注射笔， 内含装有3ml溶液的卡式瓶 （笔芯），笔式注射器用溴化丁基橡胶活塞，笔式注射器用铝盖。1支/盒。

18个月首次使用后或随身携带的备用品最多可保存8周。

YBS00572024

企业名称：惠升生物制药股份有限公司生产地址：吉林省梅河口市爱民东大街 1088 号邮政编码：135099公司咨询电话：0435-5199089

德谷胰岛素注射液 100 单位/ml 预填充注射笔患者操作指南在使用预填充注射笔之前， 请仔细阅读该操作指南。 如果您没有仔细按照指南进行操作，您可能会获得过少或过多的胰岛素，这可能会导致您的血糖水平过高或过低。如医生或护士未向您提供适当的培训，切勿使用注射笔。开始注射前， 请先仔细检查注射笔， 确保笔内含有德谷胰岛素注射液100 单位/ml， 再阅读下列图解，以了解注射笔的不同部件及针头。如果您为盲人或视力不佳，不能阅读注射笔上的剂量计数器，在无他人的帮助下，请勿使用该注射笔。请向视力良好且受过预填充注射笔使用培训的人员寻求帮助。该注射笔为剂量调拨型预填充胰岛素注射笔，含有 300 单位胰岛素。每次注射时，最多可以选择 80 单位胰岛素，最小可调整剂量为 1 单位。该注射笔与一次性胰岛素笔用针头配合使用。包装内不含针头。重要信息请特别注意这些信息，因为这对正确使用注射笔非常重要。

德谷胰岛素注射液预填充注射笔和针头（示例）

1 准备注射笔• 检查注射笔标签上的名称和规格 ，确保笔内含有德谷胰岛素注射液100单位/ml。如您注射多种类型的胰岛素， 则此操作尤为重要。 如您注射了错误类型的胰岛素， 您的血糖水平可能会过高或过低。• 拔下笔帽。

• 检查笔内的胰岛素是否透明、无色。仔细检查胰岛素笔芯。 如果胰岛素看起来混浊，切勿使用该注射笔。

• 取一个新针头，撕下保护膜。

• 将针头径直推到注射笔上。 转动针头， 直至针头旋紧。

• 拔下外针帽， 放好供稍后使用。注射完毕后， 需要使用该外针帽从注射笔上正确地取下针头。

• 拔下内针帽并扔掉。如果试着重新套上内针帽， 可能会被针头意外刺伤。针尖可能会出现一滴胰岛素。 这属于正常现象，但仍需排除空气。

每次注射务必使用一个新针头。这有助于降低污染、感染、胰岛素泄漏、针头堵塞和给药错误的风险。切勿使用弯曲或损坏的针头。

2 排除空气• 在开始注射前，务必排除空气。这有助于确保注射全部胰岛素剂量。• 转动剂量调节钮，选择2个单位的剂量。确保视窗显示2。

• 握住注射笔并使针尖向上。 用手轻弹注射笔的顶部数次， 使气泡上升至注射笔顶部。

• 按住释放按钮，直至视窗回到0位。0必须与剂量指针对齐。 针尖应出现一滴胰岛素液。

针尖可能留有一个小气泡，但该气泡不会注入体内。如无液滴流出，重复步骤2“排除空气”，最多6次。如仍无液滴流出，请更换针头，并再次重复步骤2“排除空气”。如仍未出现液滴，请丢弃该注射笔，使用新的注射笔。注射前，务必确保针尖流出一滴药液。这可以确保胰岛素流动。如无药液滴出，切勿注射任何胰岛素，即使视窗可以移动。这可能说明针头堵塞或者损坏。在注射前务必排除空气。如果您没有排除空气， 您可能会获得过少的胰岛素或根本不会获得任何的胰岛素。这可能会导致您的血糖水平过高。

3 选择剂量• 开始注射前，确保剂量指针指向0。0必须与剂量指针对齐。• 按照医生或护士的指示，转动剂量调节钮，选择所需的剂量。如选择的剂量不正确， 可以向前或向后转动剂量调节钮到正确的剂量。该注射笔最多可调到80单位。

剂量调节钮用于更改单位数。 仅视窗和剂量指针显示每次注射时所选的单位数。每次注射时， 最多可选择80单位。 当注射笔内的胰岛素不足80单位时， 剂量指针指向剩余的单位数上。向前、 向后转动时， 剂量调节钮发出咔嗒声。 切勿通过对注射笔的咔嗒声计数来选择剂量。在注射胰岛素之前，务必使用视窗和剂量指针，以查看选择的单位数 。切勿通过对注射笔的咔嗒声计数来选择剂量。 如果您选择并注射错误的剂量，您的血糖水平可能过高或过低。切勿使用注射笔的刻度，该刻度只显示笔内大约胰岛素余量。

4 注射• 按医生或护士的操作方式，将针头插入皮肤内。• 确保可以看见视窗。手指切勿触碰视窗，以免中断注射。• 持续向下按压释放按钮，直至视窗回到0位。0必须与剂量指针对齐。• 视窗回复至0之后，按住释放按钮，针头在皮肤内停留至少10秒钟， 以确保胰岛素被完全注射。

• 从皮肤拔出针头和注射笔。如果注射部位出血， 用棉拭子轻轻按压注射部位，切勿揉擦注射部位。

注射后， 可能会在针尖看到一滴胰岛素液。 这属于正常现象， 不影响注射剂量。务必注意视窗，以了解注射的单位数。视窗显示确切的单位数。切勿通过对注射笔的咔哒声计数来选择剂量。按下释放按钮，直至视窗在注射后回到0位。如果视窗在回到0位之前停住，则说明没有注射完整的剂量，这可能会导致您的血糖水平过高。

5 注射后• 外针帽放在平面上，将针尖插入外针帽内，切勿触碰针头或外针帽。

• 外针帽盖住针头后，小心地推上整个外针帽。• 旋下针头，并小心丢弃针头。

• 每次使用后套上笔帽（笔夹与视窗保持在同一侧） ，使胰岛素避光保存