德谷门冬双胰岛素注射液

1 / 25核准日期： 年 月 日本品是诺和佳®（德谷门冬双胰岛素注射液）的生物类似药1

德谷门冬双胰岛素注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：德谷门冬双胰岛素注射液商品名称：惠优加®英文名称：Insulin Degludec and Insulin Aspart Injection汉语拼音：Degu Mendong Shuang Yidaosu Zhusheye

活性成分：德谷胰岛素和门冬胰岛素（采用重组 DNA 技术，由毕赤酵母表达）。1 ml 溶液含有 100 单位德谷胰岛素和门冬胰岛素，其比值为 70/30（相当于2.562 mg 德谷胰岛素和 1.050 mg 门冬胰岛素）。每支预填充注射笔装有 3 ml 溶液，含有 300 单位德谷胰岛素和门冬胰岛素。德谷胰岛素化学名称：赖氨酸 B29（Nε-羧基十五烷酰-γ-谷氨酰）去（B30）人胰岛素

分子式：C274H411N65O81S6分子量：6103.97

1生物类似药是指支持此生物制品获得上市批准的数据已证明该生物制品与国家药品监督管理局批准的参照药高度相似，并且没有临床意义上的差异。本品说明书与原研产品说明书保持一致。

2 / 25门冬胰岛素化学名称：AspB28 人胰岛素

分子式：C256H381N65O79S6分子量：5825.63本品以间甲酚和苯酚作为抑菌剂，每支含间甲酚 5.16 mg 和苯酚 4.50 mg。其他成份：甘油、氯化钠、乙酸锌•二水、盐酸（用于调节 pH 值）、氢氧化钠（用于调节 pH 值）、注射用水。

无色液体，无浑浊，基本不含微粒物质。

用于治疗成人 2 型糖尿病。

3 ml：300 单位（预填充注射笔）

用量本品为可溶性胰岛素产品，含有基础德谷胰岛素和速效餐时门冬胰岛素。德谷门冬双胰岛素可随主餐每日一次或每日两次给药。在进行每日一次给药时，如需要，可改变给药时间，只要本品随最大一餐给药即可。包括德谷门冬双胰岛素在内，胰岛素类似物的效价均以单位表示。一（1）单位本品相当于 1 国际单位人胰岛素、1 单位甘精胰岛素、1 单位地特胰岛素或 1 单位双相门冬胰岛素。本品可单独给药，也 可与口服抗糖尿病 药物联合使用，或与餐时胰岛素联合 使用（参见

）。德谷门冬双胰岛素应根据患者的个体需要给药。建议主 要根据空腹血糖水平调整剂量。

3 / 25如果患者的体力活动增多、常规饮食改变或伴随其他疾病，则需调整剂量。给药时间的灵活性德谷门冬双胰岛素可灵活变动胰岛素的给药时间，只要随主餐给药即可。如果忘记给药，建议在当天下一次主餐时补充漏掉的剂量，此后恢复平时的给药方案。患者不得为了弥补遗漏剂量而进行额外给药。起始治疗推荐的每日总起始剂量为 10 单位，餐时给药，随后进行个体化剂量调整。从其他胰岛素药品的转换使用改用本品期间及后续数周内建议密切监测血糖。可能需要调整联合使用的速效或短效胰岛素药品或其他伴随的抗糖尿病治疗药物的剂量和给药时间。从每日一次基础或预混胰岛素治疗进行转换的患者，可等剂量转换为每日一次德谷门冬双胰岛素，其总剂量与患者此前每日胰岛素总剂量相同。从每日一次以上基础或预混胰岛素治疗进行转换的患者，可等剂量转换为每日两次德谷门冬双胰岛素，其总剂量与患者此前每日胰岛素总剂量相同。患者从基础/餐时胰岛素治疗转换为德谷门冬双胰岛素治疗，则剂量的转换需要基于个体需要进行。通常患者以相同单位数量的基础胰岛素剂量开始治疗。特殊人群老年患者（≥65 岁）老年患者可使用本品。应强化血糖监测，并进行个体化的胰岛素剂量调整（参见

）。肾功能和肝功能损害德谷门冬双胰岛素可用于肾功能损害和肝功能损害的患者。应加强血糖监测，并进行个体化的胰岛素剂量调整（参见

）。给药方法本品仅供皮下注射使用。本品不得静脉注射给药，静脉注射给药可能引起严重低血糖。本品不得肌肉注射，肌肉注射给药可能改变药物吸收。4 / 25本品不得在胰岛素输注泵中使用。不得使用注射器从预填充注射笔的笔芯吸取本品进行注射给药。德谷门冬双胰岛素可于腹壁、上臂或大腿皮下注射 。注射部位应始终在相同区域内轮换，以降低脂肪营养不良和皮肤淀粉样变性的风险（见

和

）。应指示患者始终使用新的针头。胰岛素注射笔针头的重复使用会增加针头堵塞的风险，这可 能导致给药剂量不足或用 药过量。如果针头堵塞，患者应按照 随附的包装说明书中的使用说明进行处理（参见使用、操作和处理说明）。本品装于预填充注射笔内，与注射针头配合使用。100 U/ml 预填充注射笔每次注射可提供 1~80 单位本品，最小剂量调节单位为 1 单位。使用、操作和处理说明预填充注射笔仅供一人专用。预填充注射笔不得再灌装。如注射液不呈澄清和无色，切勿使用。本品冷冻后不得使用。每次应使用新针头。针头不得重复使用。每次注射后，患者应丢弃针头。如针头堵塞，患者应按照随附的包装说明书中的使用说明进行处理。按照当地法规对废弃物进行处置。该预填充注射笔应与注射针头配合使用。详细的使用说明请参见操作指南。

安全性特征总结治疗期间最常 报告的不 良反应为 低血糖（ 参见下文的“ 部分不良 反应的描述”）。不良反应列表下列不良反应基于临床试验数据，并依照 MedDRA 系统器官分类予以归类。频率类别依据下列惯例进行定义：十分常见（≥1/10）；常见（≥1/100~＜1/10）；偶见 （ ≥1/1000~ ＜1/100 ） ； 罕 见 （≥1/10000~＜1/1000 ）； 十分 罕 见 （＜1/10000）以及未知（不能根据现有数据予以估计）。5 / 25系统器官分类 频率 不良反应免疫系统异常 罕见 超敏反应荨麻疹代谢及营养异常 十分常见 低血糖皮肤及皮下组织异常 未知 脂肪营养不良皮肤淀粉样变性✝全身不适及注射部位异常 常见 注射部位反应偶见 外周水肿✝上市后药物不良反应。部分不良反应的描述免疫系统异常胰岛素制剂可能会引发变态反应。胰岛素本身或其辅料引起的速发型变态反应可能危及生命。本品治疗很少报告超敏反应（表现为唇舌肿胀、腹泻、恶心、疲劳和瘙痒）和荨麻疹。低血糖如果胰岛素的给药剂量远高于胰岛素的需要量，则可能会发生低血糖。严重 低血糖可能会引起意识丧失和 /或惊厥，并且可能会导致大脑功能暂时或永久性受损，甚至造成死亡。低血糖症状通常突然发生，包括冷汗、皮肤冰凉和苍白、疲劳、紧张不安或颤抖、焦虑、异常疲倦或虚弱、意识错乱、难以集中注意力、嗜睡、极度饥饿、视力变化、头痛、恶心和心悸。皮肤及皮下组织疾病注射部位可能会出现脂肪营养不良（包括脂肪组织增生、脂肪萎缩）和皮肤淀粉样变性，并延缓局部胰岛素的吸收。在特定注射区域内持续轮换注射部位可能有助于减少或预防出现这些反应（见

）。注射部位反应已有接受本品治疗的患者发生注射部位反应（包括注射部位血肿、疼痛 、出血、红斑、结节、肿胀、变色、瘙痒、热感和注射部位肿块）。这些反应通常为轻度和一过性，并且通常在继续治疗期间消退。体重增加6 / 25使用本品在内的胰岛素产品治疗，可发生胰岛素合成代谢作用所致的体重增 加。在 2 型糖尿病患者的临床试验中，患者体重平均增加 1.6 kg。外周水肿包括本品在内的胰岛素可能引起钠潴留和水肿。在 2 型糖尿病患者的临床试验中，1.8%的患者发生了外周水肿。免疫原性与所有治疗用蛋白类产品一样，胰岛素治疗可能引起抗胰岛素抗体形成。抗体形成检测高度依赖于分析方法的灵敏度和特异度，并且可能 受若干因素影响，例如分析方法学、样本处理、样本采集时间、合并用药和基础疾病。出于上述原因，本品抗体阳性率与其他研究中的抗体阳性率或其他产品抗体阳性率之间的比较可能会引起误解。门冬胰岛素抗体既往未使用过胰岛素的成人 2 型糖尿病患者的研究显示，在接受本品每日 1 次治疗的患者中，12.5%的患者在研究期间至少检出一次抗门冬胰岛素抗体阳性，其中 9.1%的患者基线时即为阳性。在既往使用过胰岛素的成人 2 型糖尿病患者中进行的一项为期 26 周的研究显示，在接受本品每日 2 次治疗的患者中，21.5%的患者在研究期间至少检出一次抗 门冬胰岛素抗体阳性，其中 15.4%的患者基线时即为阳性。德谷胰岛素抗体一项在既往未使用过胰岛素的成人 2 型糖尿病患者中进行的 26 周研究显示，在接受本品每日 1 次治疗的患者中，5.3%的患者在基线时抗德谷胰岛素抗体阳性，15.5%的患者在研究期间至少有一次检出抗德谷胰岛素抗体形成。一项在既往使用过胰岛素的成人 2 型糖尿病患者中进行的 26 周研究显示，在接受本品每日 2次治疗的患者中， 52.5%的患者在基线时抗德谷胰岛素抗体阳性， 6.7%的患者在研究期间至少有一次检出抗德谷胰岛素抗体形成。在临床试验中，抗德谷胰岛素抗体阳性的患者中有 99.4%~100%也呈现抗人胰岛素抗体阳性。其他特殊人群根据临床试验获得的结果，未提示在老年患者及肾功能或肝功能损害患者中观7 / 25察到的不良反应的频率、类型和严重程度与一般人群的广泛用药经验存在差异。

对德谷胰岛素、门冬胰岛素或本品中任何辅料过敏者。

低血糖漏餐或无计划的剧烈体育运动可能会引起低血糖。如果胰岛素的给药剂量远高于胰岛素的需要量，则可能会发生低血糖。（参见

、

和

）。如患者的血糖控制有极大改善（例如：通过胰岛素强化治疗），其低血糖的常见先兆征象可能会改变，须相应告知这些患者。长期糖尿病患者的常见先兆征象可能会消失。伴随疾病，特别是感染和发热，通常可增加患者的胰岛素需要量。肾脏、肝脏的伴随疾病或累及肾上腺、垂体或甲状腺的疾病，可能需要改变胰岛素剂量。与其他基础胰岛素药品或含有基础胰岛素成分的胰岛素药品一样，本品的长效作用可能会延迟低血糖的恢复。高血糖重度高血糖建议给予速效胰岛素。需使用胰岛素的患者如给药剂量不足和 /或终止治疗可能会引起高血糖，并且可能会引起糖尿病酮症酸中毒。此外，伴随疾病（特别是感染）可能会引起高血糖，从而使胰岛素的需要量增加。通常，高血糖的最初症状在数小时或数天内逐渐出现。这些症状包括口渴、尿频、恶心、呕吐、嗜睡、皮肤干燥潮红、口干、食欲减退以及呼气丙酮味。在某些情况下，未经治疗的高血糖事件可能会引起糖尿病酮症酸中毒，这可能危及生命。皮肤和皮下组织疾病必须指导患者持续轮换注射部位，以降低脂肪营养不良和皮肤淀粉样变性的发生风险。在发生这些反应的部位注射胰岛素后，有胰岛素吸收延迟和血糖控制恶化的潜在风险。既往曾有报告，将注射部位突然更换为未受累区域可导致低8 / 25血糖。在注射部位由受累区域改变为未受累区域后建议进行血糖监测，并可以考虑调整抗糖尿病药物的剂量。从其他胰岛素药品改用本品患者改用不同类型、品牌或生产商的胰岛素必须在严密的医疗监测下进行，可能需要更改剂量。噻唑烷二酮类药物与胰岛素联合治疗当噻唑烷二酮类药物与胰岛素联合使用时，已有心力衰竭事件的报告，特别是具有心力衰竭风险因素的患者。如果考虑噻唑烷二酮类药物与本品联合使用，应予以注意。如采用联合用药，应观察患者心力衰竭、体重增加和水肿的体征及症状。如发生心脏症状的加重，应停止使用噻唑烷二酮类药物。眼部异常胰岛素强化治疗后，血糖控制突然改善可能会引发糖尿病视网膜病变暂时恶化，而血糖控制的长期改善可降低糖尿病视网膜病变进展的风险。避免用药错误务必指导患者在每次注射前检查胰岛素标签，以免不慎将本品与其他胰岛素药品相互混淆。患者必须确认注射笔的剂量计数器上调定的单位。因此，自行注射的患者必须能阅读注射笔上的剂量计数器。务必指导盲人或视力不佳的患者向其他视力良好并接受过胰岛素装置使用培训的人员获取帮助。为避免给药错误或可能的药物过量，患者和医护 人员不得使用注射器从预填充注射笔的笔芯中吸取本品。如果针头堵塞，患者应按照随附的包装说明书中的使用说明进行处理（参见 使用、操作和处理说明）。低钾血症包括本品在内的所有胰岛素药品均会引起钾离子从细胞外转移至细胞内，可能导致低钾血症。未经治疗的低钾血症可能引起呼吸麻痹、室性心律失常和死亡。如果提示患者有低钾血症的风险（例如使用可降低血钾的药物，使用对血清钾离子浓度敏感药物的患者），应监测钾离子水平。9 / 25钠每剂本品含不足 1 mmol 钠（23 mg），即基本上“无钠”。运动员慎用对驾驶和操作机械能力的影响本品对驾驶和操作机械能力没有影响或其影响可忽略。但是，患者的注意力和反应能力可能会受到低血糖的影响。在这些能力特别重要的情况下（如驾驶汽车或操作机器时），可能会存在风险。应告知患者采取预防措施，以免在驾驶时发生低血糖。这对于低血糖先兆征象已减少或对于先兆征象的感知缺失或者低血糖频繁发作的患者来说尤为重要。这些情况下应考虑是否适合驾驶。配伍禁忌本药品不得与任何其他药品混合。添加到本品中的物质可能导致德谷胰岛素和/或门冬胰岛素的降解。本品不得添加到输注液体中。

孕妇本品在孕妇中尚无任何临床经验。总的来说，建议在整个妊娠期间以及备孕时对患有糖尿病的孕妇进行强化血糖控制和监测。在妊娠初期，对于胰岛素的需要量通常降低，随后在妊娠中期和晚期增加。分娩后，胰岛素的需要量通常很快恢复到妊娠前的水平值。哺乳期尚无哺乳期间使用本品的临床经验。尚不清楚德谷胰岛素和门冬胰岛素是否会分泌到人乳中。母乳喂养的新生儿和婴儿预计不会发生代谢效应。

本品在中国 18 岁以下儿童中的安全性和有效性尚未确立。

10 / 25本品可用于老年患者。建议加强血糖监测，并个体化地调整胰岛素的 剂量（参见

）。

许多药品已知与血糖代谢产生相互作用。下列物质可能会降低胰岛素的需要量口服抗糖尿病药物、GLP-1 受体激动剂、单胺氧化酶抑制剂（MAOI）、β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶（ ACE）抑制剂、水杨酸盐类、合成类固醇以及磺胺类药物。下列物质可能会增加胰岛素的需要量口服避孕药、噻嗪类、糖皮质激素、甲状腺激素、拟交感神经药、生长激素和达那唑。β-受体阻滞剂可能会掩盖低血糖症状。奥曲肽/兰瑞肽可能会增加或降低胰岛素的需要量。酒精可能会增强或减弱胰岛素的降糖作用。

对于胰岛素 的药物过量没有特别的定义 ；但是，如果患者的胰岛素给药剂量高于需要量，可能会发生不同程度的低血糖： 轻度低血糖事件可通过口服葡萄糖或其他含糖制品治疗。因此，建议患者随时携带含糖的制品。 严重低血糖事件时，患者不能自行治疗，则可由受过培训的人员通过肌肉注射或皮下注射胰高血糖素（ 0.5~1 mg ），或由医务人员通过静脉给予葡萄糖进行治疗。如果患者在 10~15 分钟对胰高血糖素无反应，必须经静脉注射给予葡萄糖。建议患者在恢复意识后给予口服碳水化合物，以防 低血糖复发。

药效学作用德谷门冬双胰岛素中的两种成分具有截然不同的药效学作用（图 1），产生的作用曲线反映了各成分的作用特征，即餐时成分门冬胰岛素和基础成分德谷胰11 / 25岛素。德谷门冬双胰岛素的基础成分（德谷胰岛素）可在皮下注射后形成可溶性多六聚体的储库，然后，德谷胰岛素从该储库被持续和缓慢地吸收入循环系统中，从而获得超长、平稳的降糖作用。这一作用在与门冬胰岛素组成的复方制剂中得以保持，且不干扰速效的门冬胰岛素单体的作用。德谷门冬双 胰岛素餐时成分可在注射后迅速起效，以提供餐时覆盖，而基础成分则具有平稳的作用特征，以满足持续的基础胰岛素需求。德谷门冬双胰岛素单剂量给药的作用持续时间超过 24 小时。

注射后时间（小时）给药——IDegAsp 0.8U/kg图 1 单剂量药效学—平均葡萄糖输注率曲线—1 型糖尿病患者—0.8 U/kg 德谷门冬双胰岛素—试验 3539德谷门冬双胰岛素的总降糖作用和最大降糖作用随着剂量的增加而呈线性增加。给药 2~3 天后达到稳态。德谷门冬双胰岛素在老年和年轻患者中药效学作用无差异。临床有效性和安全性开展了 5 项为期 26 周和 52 周的多国、随机、对照、开放性、治疗达标临床研究，共有 1360 例糖尿病患者暴露于德谷门冬双胰岛素。在 2 项 2 型糖尿病患者的试验中比较了德谷门冬双胰岛素每日一次给药（ q.d.）+口服抗糖尿病药物（OADs）与甘精胰岛素（IGlar）（q.d.）+OADs（表 1）。在 2 项 2 型糖尿病患者的试验中比较了德谷门冬双胰岛素 b.i.d.+OADs 与门冬胰岛素 30（BIAsp

12 / 2530）b.i.d.+OADs（表 2）。当治疗患者达标时，在所有研究中均确认，在基线至试验结束时 HbA1c 的变化方面，与所有对照治疗相比，德谷门冬双胰岛素具有非劣效性。在 2 项联合使用胰岛素和 OAD 治疗用于既往未使用过胰岛素（起始胰岛素治疗）和正在使用胰岛素治疗（强化胰岛素治疗）的 2 型糖尿病患者的试验中，证实与 IGlar（按说明书给药）相比，德谷门冬双胰岛素 q.d.可达到相似的血糖控制（HbA1c）（表 1）。因为德谷门冬双胰岛素含有速效餐时胰岛素（门冬胰岛素），相对于仅使用基础胰岛素，给药一餐的餐后血糖控制得到改善；参见表1 中的试验结果。相对于 IGlar，使用德谷门冬双胰岛素治疗的患者夜间低血糖（定义为午夜至 6 a.m.之间发生，且血浆葡萄糖＜3.1 mmol/L 或患者需要第三方协助治疗的低血糖事件）的发生率更低（表 1）。在 2 型糖尿病患者中，相较于 BIAsp 30 b.i.d.，证实德谷门冬双胰岛素 b.i.d.可达到相似的血糖控制（HbA1c）。与使用 BIAsp 30 治疗的患者相比，使用本品进行治疗的患者空腹血糖水平改善更优。德谷门冬双胰岛素治疗引起的总体低血糖及夜间低血糖发生率更低（表 2）。本品长期治疗后，未形成对临床方面有影响的胰岛素抗体。表 1 在 2 型糖尿病患者中开展的德谷门冬双胰岛素每日一次给药 26 周的 2 项试验的结果德谷门冬双胰岛素 (q.d.)1未使用过胰岛素IGlar(q.d.)1未使用过胰岛素德谷门冬双胰岛素 (q.d.)2胰岛素使用者IGlar(q.d.)2胰岛素使用者N 266 263 230 233HbA1c 平均值（%）试验结束 7.2 7.2 7.3 7.4平均变化 -1.65 -1.72 -0.98 -1.00差异：0.03[-0.14；0.20] 差异：-0.03[-0.20；0.14]空腹血糖（FPG）（mmol/L）试验结束 6.8 6.3 6.3 6.0平均变化 -3.32 -4.02 -1.68 -1.88差异：0.51[0.09；0.93] 差异：0.33[-0.11；0.77]餐时给药后 90 分钟餐后血糖增量（血浆）（mmol/L）试验结束 1.9 3.4 1.2 2.6平均变化 -1.5 -0.3 -1.5 -0.6低血糖发生率（/患者暴露年）13 / 25严重低血糖 0.01 0.01 0.00 0.04确证性低血糖 3 4.23 1.85 4.31 3.20比值：2.17[1.59；2.94] 比值：1.43[1.07；1.92]夜间确证性低血糖 3 0.19 0.46 0.82 1.01比值：0.29[0.13；0.65] 比值：0.80[0.49；1.30]1. 每日一次给药方案+二甲双胍2. 每日一次给药方案+二甲双胍±吡格列酮±DPP-4 抑制剂3. 确证性低血糖定义为血浆葡萄糖＜3.1 mmol/L 或患者需要第三方协助治疗的低血糖事件。夜间确证性低血糖定义为午夜至 6 a.m.发生的低血糖。表 2 在 2 型糖尿病患者中开展的德谷门冬双胰岛素每日两次给药 26 周的 2 项试验的结果德谷门冬双胰岛素 (b.i.d.)1胰岛素使用者BIAsp 30(b.i.d.)1胰岛素使用者德谷门冬双胰岛素 (b.i.d.)2胰岛素使用者BIAsp 30(b.i.d.)2胰岛素使用者N 224 222 280 142HbA1c 平均值（%）试验结束 7.1 7.1 7.1 7.0平均变化 -1.28 -1.30 -1.38 -1.42差异：-0.03[-0.18；0.13] 差异：0.05[-0.10；0.20]FPG（mmol/L）试验结束 5.8 6.8 5.4 6.5平均变化 -3.09 -1.76 -2.55 -1.47差异：-1.14[-1.53；-0.76] 差异：-1.06[-1.43；-0.70]低血糖发生率（/患者暴露年）严重低血糖 0.09 0.25 0.05 0.03确证性低血糖 3 9.72 13.96 9.56 9.52比值：0.68[0.52；0.89] 比值：1.00[0.76；1.32]夜间确证性低血糖 3 0.74 2.53 1.11 1.55比值：0.27[0.18；0.41] 比值：0.67[0.43；1.06]1. 每日两次给药方案±二甲双胍±吡格列酮±DPP-4 抑制剂2. 每日两次给药方案±二甲双胍3. 确证性低血糖定义为血浆葡萄糖＜3.1 mmol/L 或患者需要第三方协助治疗的低血糖事件。夜间确证性低血糖定义为午夜至 6 a.m.发生的低血糖。

药理作用14 / 25德谷门冬双胰岛素注射液是由德谷胰岛素 70%与门冬胰岛素 30%组成的复方制剂。德谷胰岛素 与人胰岛素受体特异性结合，产生与人胰岛素相同的药效学作用。门冬胰岛素与可溶性人胰岛素相比，能迅速起效。胰岛素的降血糖作用机制为：胰岛素与肌肉和脂肪细胞上的受体结合后促进葡萄糖的摄取，同时抑制肝脏输出葡萄糖。毒理研究遗传毒性德谷胰岛素未开展遗传毒性试验。门冬胰岛素在 Ames 试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠体内微核试验和离体大鼠肝细胞程序外 DNA 合成试验中结果为阴性。生殖毒性德谷胰岛素/门冬胰岛素以人胰岛素（NPH）为对照，在大鼠中研究了皮下注射德谷胰岛素 /门冬胰岛素的致畸性。在大鼠器官 发生期给予德谷胰岛素/门冬胰岛素的作用与 NPH 发现的作用一致，在 30 U/kg/ 日剂量下（约是人皮下注射剂量 1.08 U/kg/ 日暴露量AUC 的 8 倍）均可导致仔鼠内脏/骨骼畸形，这可能是由母鼠低血糖症所致。德谷胰岛素在大鼠生育力试验、胚胎 -胎仔发育试验、围产期发育试验以及兔胚胎 -胎仔发育试验中研究了德谷胰岛素的生殖毒性，并以 NPH 作为对照药。当皮下注射德谷胰岛素剂量高达 21 U/kg/ 日（大鼠）和 3.3 U/kg/ 日（兔）[分别是人皮下注射剂量 0.75 U/kg/ 日暴露量 AUC 的 5 倍（大鼠）和 10 倍（兔）]时，德谷胰岛素可导致动物胚胎着床前和着床后丢失、胎仔内脏 /骨骼畸形。总体上，德谷胰岛素的作用与 NPH 的作用基本相似，均可能是母体低血糖症的继发效应。德谷胰岛素可进入哺乳期大鼠的乳汁，浓度低于血浆浓度。门冬胰岛素在大鼠和兔开展的生育力试验、胚胎 -胎仔发育试验及围产期发育试验中研究了门冬胰岛素的生殖毒性。在一项大鼠生育力和胚胎 -胎仔发育联合试验中，于交15 / 25配前、交配期和整个妊娠期给予门冬胰岛素。在一项大鼠围产期发育毒性试验中，于整个妊娠期和哺乳期给予门冬胰岛素。在一项兔胚胎 -胎仔发育毒性试验中，于器官发生期给予门冬胰岛素。门冬胰岛素的作用与 NPH 皮下注射给药的发现作用一致。与 NPH 相似，在 200 U/kg/ 日（大鼠）和 10 U/kg/ 日（兔）[以人体暴露量当量计，分别约是人皮下注射剂量 1.0 U/kg/ 日的 32 倍（大鼠）和 3倍（兔）]剂量下，门冬胰岛素可导致动物胚胎着床前和着床后丢失、胎仔内脏/骨骼畸形，在 50 U/kg/ 日（大鼠）和 3 U/kg/ 日（兔）[以人体暴露量当量计，分别约是人皮下注射剂量 1.0 U/kg/ 日的 8 倍（大鼠）和 1 倍（兔）]剂量下，对动物胚胎-胎仔发育未见明显影响。这些作用被认为是母体低血糖症的继发效应。致癌性未在动物中开展评价德谷门冬双胰岛素致癌性的标准 2 年致癌性试验。德谷胰岛素：SD 大鼠皮下注射重复给药 52 周毒性试验中，以 NPH 胰岛素作为对照药（ 6.7 U/kg/ 日），德谷胰岛素剂量为 3.3、6.7 和 10 U/kg/ 日（暴露量AUC 是人体皮下注射 0.75 U/kg/ 日后暴露量的 5 倍）。给予德谷胰岛素后，雌性大鼠乳腺增生、良性或恶性肿瘤发生率未见与给药相关的增加，未发现雌性大鼠乳腺细胞增殖有给药相关的变化。与溶媒或 NPH 相比，在德谷胰岛素给药的动物中，其他组织的增生性或肿瘤病灶也未见给药相关变化。门冬胰岛素：SD 大鼠皮下注射给予门冬胰岛素 10、50 和 200 U/kg/ 日（以 U/体表面积计算，分别约是人皮下注射剂量 1.0 U/kg/ 日的 2、8 和 32 倍）52 周毒性试验中，在 200 U/kg/ 日剂量下，门冬胰岛素可导致雌性大鼠乳腺肿瘤发生率升高（与未给药对照组相比）。门冬胰岛素给药组中发现的乳腺肿瘤发生率与常规人胰岛素无明显差异。这些研究结果与人体的相关性尚不明确。

吸收在皮下注射后，可形成稳定的可溶性德谷胰岛素 多六聚体，在皮下组织中形成多六聚体的储库，而同时并不干扰门冬胰岛素单体被迅速释放于循环中。德谷胰岛素单体逐渐从多六聚体中分离出来，从而缓慢和持续地将德谷胰岛素释放到循环中。德谷门冬双胰岛素每日一次给药 2~3 天后可达到基础成分（德谷胰岛素）的稳态血清浓度。16 / 25德谷门冬双胰岛素保持了已确定的门冬胰岛素的迅速吸收特征。门冬胰岛素的药代动力学曲线在注射后 14 分钟出现，浓度峰值在 72 分钟后出现。分布德谷胰岛素与血清蛋白的亲和力，相当于在人血浆中血浆蛋白结合率＞ 99%。门冬胰岛素具有较低的血浆蛋白结合率（＜10%），与常规人胰岛素类似。生物转化德谷胰岛素和门冬胰岛素的降解与人胰岛素相似；形成的所有代谢产物均无活性。消除本品皮下注射后的半衰期由皮下组织的吸收速率决定。基础成分（德谷胰岛素）的半衰期约为 25 小时，与剂量不相关。线性德谷门冬双胰岛素的总暴露量随基础成分（德谷胰岛素）和餐时成分（门冬胰岛素）的剂量增加而成比例增加。性别本品的药代动力学特征未见性别差异。老年患者、种族、肾功能和肝功能损害德谷门冬双 胰岛素的药代动力学在老年患者与较年轻的成人患者之间、不同种族之间或健康受试者与肾功能或肝功能损害患者之间未见任何与临床有关的差异。

密闭，2~8℃避光保存和运输，避免冷冻。注射笔应盖上笔帽，避光保存。

可在室温下（不超过 30℃）保存，也可 2~8℃冷藏保存。注射笔应盖上笔帽，避光保存。17 / 25

本品为聚丙烯制成的一次性预填充多剂量注射笔，内含装有 3 ml 溶液的卡式瓶（笔芯），笔式注射器用溴化丁基橡胶活塞，笔式注射器用铝盖。1 支/盒

12 个月。首次使用后或随身携带的备用品最多可保存 4 周。

YBS00552024

企业名称：惠升生物制药股份有限公司生产地址：吉林省梅河口市爱民东大街 1088 号邮政编码：135099公司咨询电话：0435-5199089公司网址：www.huishengpharm.com

18 / 25德谷门冬双胰岛素 100 单位/ml 预填充注射笔操作指南在使用预填充注射笔之前，请仔细阅读该操作指南。如未认真遵守指南，则所注射的胰岛素可能过少或过多，导致血糖水平过高或过低。如医生或护士未提供适当的培训，切勿使用注射笔。开始注射前，请先仔细检查注射笔，确保笔内含有德谷门冬双胰岛素 100 单位/ml，再阅读下列图解，以了解注射笔的不同部件及针头。如果您为盲人或视力不佳，不能阅读注射笔上的剂量计数器，在无他人的帮助下，请勿使用该注射笔。请向视力良好且受过预填充注射笔使用培训的人员寻求帮助。该注射笔为剂量调拨型预填充胰岛素注射笔，含有 300 单位胰岛素。每次注射时，最多可以选择 80 单位胰岛素，最小可调节剂量为 1 单位。该注射笔与一次性胰岛素笔用针头配套使用。⚠️ 重要信息请特别注意这些信息，因为这对正确使用注射笔非常重要。德谷门冬双胰岛素注射液预填充注射笔和针头（示例）

19 / 251. 准备注射笔 检查注射笔标签上的名称和规格，确保笔内含有德谷门冬双胰岛素 100 单位/ml。如您注射多种类型的胰岛素，该操作特别重要。如您注射了错误的胰岛素，则血糖水平可能变得过高或过低。 拔下笔帽。 检查笔内的胰岛素是否透明、无色。仔细检查胰岛素笔芯。如果胰岛素看似混浊，切勿使用该注射笔。

 取一个新针头，撕下保护膜。

 将针头径直推到注射笔上。转动针头，直至针头旋紧。 拔下外针帽，放好供稍后使用。注射完毕后，需要使用该外针帽从注射笔上正确地取下针头。 拔下内针帽并扔掉。如果试着重新套上内针帽，可能会被针头意外刺伤。针尖可能会出现一滴胰岛素。这属于正常现象，但仍需排除空气。

⚠️ 每次注射务必使用一个新针头。这有助于降低污染、感染、胰岛素泄露、针头堵塞和给药错误的风险。⚠️ 切勿使用弯曲或损坏的针头。

20 / 252. 排除空气 在开始注射前，务必排除空气。这有助于确保注射全部胰岛素剂量。 转动剂量调节钮，选择 2 个单位的剂量。确保视窗显示 2。

 握住注射笔并使针尖向上。用手轻弹注射笔的顶部数次，使气泡上升至注射笔顶部。 按住释放按钮，直至视窗回到零位。0 必须与剂量指针对齐。针尖应出现一滴胰岛素液。

针尖可能留有一个小气泡，但该气泡不会注入体内。如无液滴流出，重复步骤 2“排除空气” ，最多6 次。如仍无液滴流出，请更换针头，并再次重复步骤 2“排除空气”。如仍未出现液滴，请丢弃该注射笔，使用新的注射笔。

⚠️ 注射前，务必确保针尖流出一滴药液。这将确保胰岛素流出。如无药液滴出，切勿注射任何胰岛素，即使视窗可以移动。这表明针头堵塞或者损坏。⚠️ 务必在注射前检查是否通畅。如不检查是否通畅，则所注射的胰岛素可能过少或根本未注射胰岛素。这可能导致血糖水平过高。

21 / 253. 选择剂量 开始注射前，确保剂量指针指向 0。0 必须与剂量指针对齐。 按照医生或护士的指示，转动剂量调节钮，选择所需的剂量。如选择的剂量不正确，可以向前或向后转动剂量调节钮到正确的剂量。该注射笔最多可调到 80 单位。剂量调节钮用于更改单位数。仅视窗和剂量指针显示每次注射时所选的单位数。每次注射时，最多可选择 80 单位。当注射笔内的胰岛素不足 80 单位时，剂量指针指向剩余的单位数上。向前、向后转动时，剂量调节钮发出咔嗒声。切勿通过对注射笔的咔嗒声计数来选择剂量。

⚠️ 在注射胰岛素之前，务必使用视窗和剂量指针，以查看选择的单位数。切勿通过对注射笔的咔嗒声计数来选择剂量。如果您选择并注射错误的剂量，则血糖水平可能过高或过低。切勿使用注射笔的胰岛素刻度，该刻度只显示笔内大约胰岛素余量。

22 / 254. 注射 按医生或护士的操作方式，将针头插入皮肤内。 确保可以看见视窗。手指切勿触碰视窗，以免中断注射。 持续向下按压释放按钮，直至视窗回到 0 位。0 必须与剂量指针对齐。 视窗回复至 0 之后，按住释放按钮，针头在皮肤内停留至少 10 秒钟，以确保胰岛素被完全注射。

 从皮肤中拔出针头和注射笔。如果注射部位出血，用棉拭子轻轻按压注射部位，切勿揉擦注射部位。注射后，可能会在针尖看到一滴胰岛素液。这属于正常现象，不影响注射剂量。

⚠️ 务必注意视窗，以了解注射的单位数。视窗显示确切的单位数。切勿通过对注射笔的咔哒声计数来选择剂量。按住释放按钮，直至视窗在注射后回到 0。如果视窗在回到 0 前停止，则表明尚未注射全部剂量，这可能导致血糖水平过高。

23 / 255. 注射后 外针帽放在平面上，将针尖插入外针帽内，切勿触碰针头或外针帽。 外针帽盖住针头后，小心地推上整个外针帽。 旋下针头，并小心丢弃针头。

 每次使用后套上笔帽（笔夹与视窗保持在同一侧） ，使胰岛素避光保存。

每次注射后，务必将针头放入适当的放置利器的盒中。这有助于降低污染、感染、胰岛素泄露、针头堵塞和给药错误的风险。如果针头堵塞，将不能注射任何胰岛素。当注射笔用空时，拔下针头，并按照医生、护士、药剂师或当地监管部门的指示丢弃注射笔。请勿将用过的针头放入生活垃圾。