恒格列净二甲双胍缓释片（Ⅰ）、（Ⅱ）

恒格列净二甲双胍缓释片（Ⅰ）（Ⅱ）说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

通用名称：恒格列净二甲双胍缓释片（Ⅰ）、（Ⅱ）英文名称：Henagliflozin Proline and Metformin Hydrochloride Extended-releaseTablets (Ⅰ)、(Ⅱ)汉语拼音：Henggeliejing Erjiashuanggua Huanshipian (Ⅰ)、(Ⅱ)

本品为复方制剂，活性成份为脯氨酸恒格列净和盐酸二甲双胍。脯氨酸恒格列净化学名称：1,6-脱水-1-C-{4-氯-3-[(3-氟-4-乙氧苯基)甲基]苯基}-5-C-(羟甲基)-β-L-艾杜吡喃糖L-脯氨酸一水复合物

分子式：C22H24ClFO7·C5H9NO2·H2O分子量：588.02盐酸二甲双胍警告：乳酸酸中毒关于完整的黑框警告请详见说明书[注意事项]部分。1、乳酸酸中毒是一种罕见的、严重的代谢性并发症。已上市产品二甲双胍研究显示，二甲双胍蓄积可能引发乳酸酸中毒。本品含有二甲双胍成分，治疗期间应注意。2、乳酸酸中毒的症状包括全身乏力、肌痛、呼吸窘迫、嗜睡加重及非特异性腹部不适。实验室检查异常包括pH降低、阴离子间隙增加、血乳酸水平升高。3、如疑似酸中毒，应立即停用本品并住院治疗。化学名称：1,1-二甲基双胍盐酸盐

分子式：C4H11N5· HCl分子量：165.63辅料：羧甲纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素（ LV） 、微晶纤维素、胶态二氧化硅、磷酸氢钙、羟丙纤维素（口服） 、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和薄膜包衣预混剂（胃溶型） 。

本品为薄膜衣片， 片表面一侧无刻字， 一侧有 “HR” 凹印字， 除去包衣后显白色。

本品配合饮食控制和运动， 适用于适合接受脯氨酸恒格列净和盐酸二甲双胍治疗的 2 型糖尿病成人患者改善血糖控制。用药限制本品不适用于治疗 1 型糖尿病，可能增加这些患者的糖尿病酮症酸中毒风险。

恒格列净二甲双胍缓释片（Ⅰ）：脯氨酸恒格列净5mg（按C22H24ClFO7计）与盐酸二甲双胍500mg（按C4H11N5· HCl计）。恒格列净二甲双胍缓释片 （Ⅱ） ： 脯氨酸恒格列净5mg（按 C22H24ClFO7 计）与盐酸二甲双胍 1000mg（按 C4H11N5· HCl计）。

开始本品治疗前在开始本品治疗前应评估肾功能，之后应定期进行评估。在开始本品治疗前应评估血容量， 对血容量不足的患者， 应在开始本品治疗前纠正血容量不足的状况。 （参见

）推荐剂量本品通常早晨随餐服用， 每日一次。 应该根据患者现在使用的治疗方案， 个体化决定本品起始剂量， 推荐本品中脯氨酸恒格列净起始剂量为5mg， 每日一次，对于需要加强血糖控制且耐受脯氨酸恒格列净 5mg 每日一次的患者，本品中脯氨酸恒格列净剂量可增加至 10mg。每日剂量不超过脯氨酸恒格列净 10mg /盐酸二甲双胍 2000mg。患者类型 用法用量单纯饮食运动控制不佳者 推荐起始使用恒格列净二甲双胍缓释片（Ⅰ）*，每日一次。盐酸二甲双胍更换为本品者 起始使用与原治疗方案二甲双胍每日总剂量近似的本品规格，每日一次。脯氨酸恒格列净与二甲双胍的联合用药更换为本品者使用脯氨酸恒格列净和二甲双胍每日总剂量与原治疗方案近似剂量，每日一次。*恒格列净二甲双胍缓释片（Ⅰ）：每片含脯氨酸恒格列净 5mg 和盐酸二甲双胍 500mg肾功能不全本品禁用于预估肾小球滤过率 （eGFR）＜45ml/min/1.73m2的患者 （参见

以及

） 。尚未在eGFR＜30ml/min/1.73m2的患者中开展临床研究。肝功能不全开始使用本品前建议评估肝功能，之后应定期评估。本品一般应避免用于存在临床或实验室肝病证据的患者 （参见

）。碘造影剂成像操作导致的停药对于有肝功能不全、 酗酒或心力衰竭病史的患者， 或即将接受动脉内碘造影剂注射的患者， 应在碘造影剂成像操作时或操作前停用本品。 成像操作后48小时需重新评估eGFR，如果肾功能稳定， 可重新开始本品治疗（参见

） 。

本复方制剂尚未在2型糖尿病患者中开展有效性和安全性研究，以下数据来自脯氨酸恒格列净和盐酸二甲双胍联用的Ⅲ期临床试验和脯氨酸恒格列净Ⅱ、Ⅲ期临床试验。脯氨酸恒格列净和盐酸二甲双胍在脯氨酸恒格列净与二甲双胍联合治疗 2型糖尿病受试者的 Ⅲ期临床试验（包括24周核心期及28周延伸期） 中考察了联合用药的安全性， 该试验共随机入组495例经二甲双胍 （剂量稳定在≥1500mg/日超过8周） 单药治疗血糖控制不佳的2型糖尿病受试者，在24周核心期分别接受脯氨酸恒格列净5mg、10mg或安慰剂每日一次联合二甲双胍口服治疗， 完成核心期后进入延伸期， 原脯氨酸恒格列净5mg、10mg组受试者的治疗维持不变， 原安慰剂组受试者随机分组接受脯氨酸恒格列净5mg或10mg治疗。第24周核心期结束时， 有163例受试者接受了安慰剂联合盐酸二甲双胍治疗，165例受试者接受了脯氨酸恒格列净5mg每日一次联合盐酸二甲双胍治疗，162例受试者接受了脯氨酸恒格列净 10mg每日一次联合盐酸二甲双胍治疗， 以上三组受试者中因不良事件导致终止治疗的比例分别为1.2%、2.4%和2.5%。在延伸期时， 核心期接受安慰剂联合二甲双胍治疗的受试者中， 有77例在延伸期接受了脯氨酸恒格列净5mg每日一次联合盐酸二甲双胍治疗；67例在延伸期接受了脯氨酸恒格列净10mg每日一次联合盐酸二甲双胍治疗。核心期接受脯氨酸恒格列净联合二甲双胍治疗的受试者中，140例在延伸期接受了脯氨酸恒格列净5mg每日一次联合盐酸二甲双胍治疗； 143例在延伸期接受了脯氨酸恒格列净10mg每日一次联合盐酸二甲双胍治疗。 延伸期时，以上四组受试者中因不良事件导致终止治疗的比例分别为1.3%、1.5%、1.4%和2.1%。盐酸二甲双胍在二甲双胍缓释片的安慰剂对照单药治疗试验中，腹泻和恶心 /呕吐报告于＞5%的二甲双胍治疗组患者中，且比安慰剂治疗组患者更常见（腹泻为9.6% vs2.6%，恶心/呕吐为6.5% vs 1.5% ） 。在接受二甲双胍缓释片治疗的患者中，腹泻导致0.6%的患者停用研究药物。脯氨酸恒格列净脯氨酸恒格列净共完成了 21 项临床试验，总共 1486 例受试者至少服用了一次脯氨酸恒格列净。以下安全性数据来源于 2 项Ⅱ期和 2 项Ⅲ期安慰剂对照临床试验的汇总分析。汇总 4 项安慰剂对照研究中脯氨酸恒格列净 5mg 和 10mg 用于血糖控制的数据表 1 中的数据来源于 4 项为期 12 周或 24 周的安慰剂对照试验，包括 2 项脯氨酸恒格列净单药治疗和 2 项脯氨酸恒格列净与二甲双胍联合治疗。这些数据反映了 792 例 2 型糖尿病受试者接受脯氨酸恒格列净 5mg 或 10mg平均约 21 周的暴露情况。受试者接受脯氨酸恒格列净 5mg（N=399）、脯氨酸恒格列净 10mg（N=393）或安慰剂（N=400） ，每日一次。该人群的平均年龄为54岁，16%的患者超过 65 岁，62%为男性，97%为汉族。 基线时糖尿病的平均病程为 4.4 年， 糖化血红蛋白 （HbA1c） 平均为8.6%。 基线肾功能正常或轻度受损 （平均 eGFR 为 125 ml/min/1.73m2）。表 1 列出了与脯氨酸恒格列净有关的常见不良反应， 包括基线时未发现， 但受试者接受脯氨酸恒格列净 5mg 或 10mg 治疗后，发生率≥ 2% 且高于安慰剂的不良反应。表 1. 4 项安慰剂对照研究中≥ 2%脯氨酸恒格列净治疗受试者报告的不良反应（%）不良反应 安慰剂（N=400）脯氨酸恒格列净 5 mg（N=399）脯氨酸恒格列净 10 mg（N=393）尿酮体阳性 2.8 6.5 9.4糖尿病酮症 1 1.0 2.5 7.1甲状旁腺素增高 2 1.5 3.8 4.1体重降低 1.0 2.8 4.3尿白蛋白/肌酐比率升高 3 1.0 3.8 2.3尿路感染 4 3.0 3.3 3.31. 糖尿病酮症包括以下不良反应， 按发生频率的高低顺序为：糖尿病酮症、酮症、血酮体升高、血酮体阳性。2. 甲状旁腺素升高包括以下不良反应， 按发生频率的高低顺序为： 血甲状旁腺素升高、 血甲状旁腺素异常。治疗第 24 周，安慰剂组、脯氨酸恒格列净 5 mg 组和脯氨酸恒格列净 10 mg 组的血清甲状旁腺素较基线变化的平均百分比分别为6.5%、18.7%、12.1%。3. 尿白蛋白/肌酐比率升高包括以下不良反应， 按发生频率的高低顺序为:尿白蛋白/肌酐比率升高、 尿白蛋白/肌酐比率异常。4. 尿路感染包括以下不良反应，按发生频率的高低顺序为：尿路感染、无症状性菌尿、尿路炎症。汇总的分析人群中， 脯氨酸恒格列净比安慰剂更常见的其他重要不良反应包

• 血容量不足脯氨酸恒格列净可引起渗透性利尿， 可能导致血容量下降和血容量不足相关不良反应。安慰剂组和脯氨酸恒格列净 5mg、脯氨酸恒格列净 10mg 组分别有0%、0.5%（2 例） 、0.5%（2 例）的受试者报告血容量不足相关不良反应（包括低血压、血压降低） 。在有血容量下降风险的患者中，脯氨酸恒格列净可能增加低血压风险（参见

） 。• 排尿增加与安慰剂比较， 接受脯氨酸恒格列净治疗的受试者更常发生排尿增加的不良反应。 接受安慰剂、 脯氨酸恒格列净5mg 和脯氨酸恒格列净 10mg 治疗的受试者分别有 0.3%（1 例） 、0.8%（3 例）和 0.5%（2 例）报告排尿增加（均为尿频） 。• 肾功能损害安慰剂组和脯氨酸恒格列净 5mg 组、脯氨酸恒格列净 10mg 组肾功能损害相关不良反应（包括 eGFR 降低、血肌酐升高）的发生率分别为 0.3%（1 例） 、1.3%（5 例） 、0.3%（1 例） （参见

） 。使用脯氨酸恒格列净早期会出现血清肌酐一过性升高和 eGFR 一过性下降，在接受治疗第 4 周时出现，第 24 周时已经恢复到接近基线值，详见表 2。表 2. 4 项安慰剂对照研究中血清肌酐和 eGFR 较基线的变化安慰剂 脯氨酸恒格列净 5 mg脯氨酸恒格列净 10 mg基线平均值N 400 399 393肌酐（µmol/L） 63.92 64.60 64.00eGFR（ml/min/1.73 m2） 125.1 123.1 125.5第 4 周变化N 391 392 388肌酐（µmol/L） -0.09 0.92 1.17eGFR（ml/min/1.73 m2） 0.6 -2.0 -2.9第 12 周变化N 380 381 372肌酐（µmol/L） -0.15 0.05 0.45eGFR（ml/min/1.73 m2） 0.3 -0.1 3.5第 24 周变化N 303 296 297肌酐（µmol/L） 0.24 0.27 0.40eGFR（ml/min/1.73 m2） -1.1 -0.6 -0.3注：eGFR 使用 CKD-EPI 公式进行计算。• 低血糖安慰剂组和脯氨酸恒格列净 5mg 组、脯氨酸恒格列净 10mg 组低血糖的不良事件发生率分别为 1.5%（6 例） 、1.8%（7 例） 、2.5%（10 例） ，均为轻度，未报告中重度低血糖事件。• 生殖器感染安慰剂组和脯氨酸恒格列净 5mg 组、脯氨酸恒格列净 10mg 组生殖器感染相关不良反应（包括龟头包皮炎、阴道感染、萎缩性外阴阴道炎、外阴炎）的发生率分别为 0.3%（1 例） 、0.8%（3 例） 、0.8%（3 例） （参见

） 。• 超敏反应脯氨酸恒格列净 10mg 组超敏反应 （均为皮肤过敏） 的发生率为0.5%（2 例） ，安慰剂组和脯氨酸恒格列净 5mg 组未报告。未报告严重超敏反应。实验室检测脯氨酸恒格列净• 红细胞压积升高治疗第 24 周， 安慰剂组的红细胞压积较基线平均降低0.4%， 脯氨酸恒格列净 5mg 组和 10mg 组较基线分别升高 1.5%。• 血红蛋白升高治疗第 24 周，安慰剂组、脯氨酸恒格列净 5 mg 组和 10 mg 组的血红蛋白较基线变化的平均百分比分别为-1.0%、2.7%和 2.6%。• 血清磷升高治疗第 24 周，安慰剂组、脯氨酸恒格列净 5mg 组和脯氨酸恒格列净 10mg组的血清磷较基线变化的平均百分比分别为 2.3%、6.0%和 6.1%。同时，脯氨酸恒格列净的 2 项Ⅲ期临床试验，在 24 周核心期治疗的基础上进行了 28 周的延伸期治疗，这两项研究共有 631 例 2 型糖尿病受试者接受脯氨酸恒格列净 5 mg 或 10 mg 的暴露情况。脯氨酸恒格列净 5 mg 组和脯氨酸恒格列净 10 mg 组常见不良反应的发生率与表 1 结果相似，其中糖尿病酮症的发生率分别为 3.5%和 11.5%，尿路感染的发生率分别为 4.7%和 3.2%。盐酸二甲双胍• 维生素B12缺乏在为期 29 周的盐酸二甲双胍临床研究中， 大约7%的患者观察到先前正常的血清维生素 B12 水平降到正常值以下（参见

） 。上市后经验盐酸二甲双胍• 胆汁淤积、肝细胞性和混合肝细胞性肝损伤。

eGFR＜45ml/min/1.73m2 患者。对脯氨酸恒格列净、盐酸二甲双胍或本品任何辅料过敏的患者。1 型糖尿病、 急性或慢性代谢性酸中毒， 包括糖尿病酮症酸中毒的患者。 （参见

） 。

乳酸酸中毒上市后有报告二甲双胍相关乳酸酸中毒病例， 包括致死性病例。 这些病例起病隐匿伴有非特异性症状，如不适、肌痛、腹痛、呼吸窘迫或嗜睡加重；然而，严重的酸中毒伴有体温过低、低血压和难治性缓慢型心律失常。二甲双胍相关乳酸酸中毒表现为血乳酸水平升高（> 5 mmol/L ） 、阴离子间隙酸中毒（无酮尿或酮血症证据） 、乳酸盐丙酮酸盐比率升高；血浆二甲双胍浓度通常> 5 µg/ml。 二甲双胍可降低肝脏对乳酸盐的摄取， 升高血液中的乳酸盐水平，继而可能增加乳酸酸中毒的风险，尤其对于存在风险的患者。如果怀疑发生二甲双胍相关乳酸酸中毒， 应该立即在医院采取全面支持措施，并立即停用本品。若使用本品的患者诊断为乳酸酸中毒或强烈怀疑发生乳酸酸中毒， 建议立即进行血液透析， 纠正酸中毒并清除蓄积的二甲双胍 （盐酸二甲双胍可通过透析清除，在血流动力学良好的条件下，清除率高达 170 ml/min ） 。血液透析通常可以改善症状，促进恢复。告知患者及其家属乳酸酸中毒的症状， 如果发生这些症状， 指导其停用本品，并向其医疗服务提供者报告这些症状。对于每个已知和可能的二甲双胍相关乳酸酸中毒风险因素， 降低和管理二甲

肾功能不全： 上市后二甲双胍相关乳酸酸中毒病例主要发生在严重肾功能不全患者中。 因为二甲双胍主要经肾脏排泄， 二甲双胍蓄积和二甲双胍相关乳酸酸中毒的风险随肾功能不全的严重程度加重而增加。 基于患者肾功能的临床建议包括（参见

和

• 开始本品治疗前，评估 eGFR。• eGFR＜45ml/min/1.73m2 的患者禁用本品（参见

） 。• 对于所有使用本品的患者，至少每年评估一次 eGFR。对于肾功能不全风险增加的患者（例如老年人） ，应增加肾功能评估的频率。药物相互作用： 本品与特定药物合并使用可能增加二甲双胍相关乳酸酸中毒的风险： 损害肾功能、 导致显著血流动力学变化、 干扰酸碱平衡或增加二甲双胍蓄积（例如阳离子药物）的药物（参见

） 。因此，考虑增加患者的监测频率。≥ 65 岁的患者：二甲双胍相关乳酸酸中毒的风险随患者年龄增加而增加，因为老年患者发生肝、 肾或心脏损害的可能性高于年轻患者。 应增加老年患者肾功能评估的频率（参见

） 。造影剂放射学研究： 在二甲双胍治疗患者中， 血管内注射碘造影剂可导致肾功能急性下降， 发生乳酸酸中毒。 对于有肝功能不全、 酗酒或心力衰竭病史的患者， 或即将接受动脉内碘造影剂注射的患者， 应在碘造影剂成像操作时或操作前停用本品。 成像操作后48 小时重新评估 eGFR； 如果肾功能稳定， 可重新开始本品治疗。手术和其他操作： 在手术或其他操作过程中， 暂停摄入食物和液体可能会增加血容量不足、 低血压和肾功能不全的风险。 如患者食物和液体摄入受限， 应暂时停用本品。缺氧状态： 多例发生二甲双胍相关乳酸酸中毒的上市后病例发生于急性充血性心力衰竭背景下 （尤其是伴有灌注不足和低氧血症时） 。 心血管性虚脱 （休克） 、急性心肌梗死、 脓毒症和其他与低氧血症相关疾病与乳酸酸中毒有关， 也可能引起肾前性氮质血症。发生此类事件时停用本品。酒精摄入过量： 酒精可增强二甲双胍对乳酸代谢的影响， 进而可能会增加二甲双胍相关乳酸酸中毒的风险。提醒患者在接受本品期间不要过量摄入酒精。肝功能不全： 肝功能不全患者中已出现二甲双胍相关乳酸酸中毒病例。 可能是由于乳酸盐清除率受损导致血液中乳酸盐水平升高。 因此， 本品应避免用于有肝病临床或实验室证据的患者。血容量不足脯氨酸恒格列净可引起血容量不足 相关的不良反应（参见

），如症状性低血压等， 尤其是老年人、 肾功能不全、 收缩压较低和接受利尿剂的患者。 开始使用本品前， 应评估血容量情况， 如有血容量不足， 应纠正血容量状态。开始本品治疗后， 应监测血容量不足的体征和症状 （如低血压、 体位性头晕、 直立性低血压、 脱水） ， 如遇预期可发生血容量不足的临床情况， 应增加监测并及时纠正。酮症酸中毒酮症酸中毒是一种需要紧急住院治疗的危及生命的严重疾病， 其体征和症状与脱水和重度代谢性酸中毒一致， 包括恶心、 呕吐、 腹痛、 全身乏力和呼吸急促。脯氨酸恒格列净临床试验中未报告酮症酸中毒的不良反应。钠 -葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂同类药物上市后监测发现，使用该类药物治疗的糖尿病患者中， 已有酮症酸中毒报告， 并报告了酮症酸中毒致死事件， 因此在使用本品过程中，应特别关注酮症酸中毒风险。开始本品治疗前， 应考虑患者病史中酮症酸中毒的可能易感因素， 包括任何原因引起的胰腺胰岛素分泌不足 （如胰腺炎或胰腺手术史等） 、 胰岛素剂量降低、热量限制（如急性发热性疾病、疾病或手术引起的热量摄入减少等）和酗酒。接受本品治疗且出现重度代谢性酸中毒体征和症状的患者， 无论血糖水平如何， 均应评估其酮症酸中毒的可能性， 因为即使血糖水平低于13.9 mmol/L， 本品相关酮症酸中毒也可能存在。 在接受本品治疗的患者中， 若发生已知易导致酮症酸中毒的临床情况 （如因急性疾病或手术而长期禁食） ， 应考虑监测酮症酸中毒情况， 并暂时停用本品。 如果怀疑是酮症酸中毒， 应停用本品并对患者进行评估，并应及时开始治疗。 酮症酸中毒的治疗可能需要胰岛素、 输液或碳水化合物的补充。急性肾损伤及肾功能损害本品禁用于eGFR＜45ml/min/1.73m2的患者（参见

）。脯氨酸恒格列净脯氨酸恒格列净临床试验中未报告急性肾损伤的不良反应。SGLT2抑制剂同类药物上市后报告显示， 有患者发生急性肾损伤， 有些患者需要住院及透析。 在开始使用本品之前， 应考虑可能使患者容易出现急性肾损伤的因素， 包括但不限于低血容量、 慢性肾功能不全、 充血性心力衰竭及伴随用药 （利尿剂、 血管紧张素转换酶[ACE]抑制剂、 血管紧张素受体阻滞剂[ARB]、 非甾体抗炎药[NSAID]）。若发生进食减少（如急性疾病或禁食）或体液丢失（如胃肠道疾病或高温暴晒）等情况，应考虑暂时停用本品，并监测患者是否出现急性肾损伤的症状和体征。如果出现急性肾损伤，立即停用本品，并采取相应治疗。脯氨酸恒格列净使用的早期阶段可能会使血肌酐升高、eGFR下降 （参见

） ， 在低血容量患者中可能更容易出现。 开始使用本品前应评估肾功能状态，之后应定期监测（如每6个月）。盐酸二甲双胍二甲双胍主要通过肾脏排泄，二甲双胍蓄积及乳酸酸中毒的风险随肾功能损害程度的加重而升高。因此，本品禁用于eGFR<45ml/min/1.73m2的肾功能不全患者（参见

）。尿路感染SGLT2抑制剂可能增加尿路感染风险。脯氨酸恒格列净临床试验中， 尿路感染的不良反应发生率与安慰剂相比未见明显增加（参见

）。SGLT2抑制剂同类药物上市后监测中， 已有报告患者发生严重尿路感染， 包括尿脓毒症和需要住院治疗的肾盂肾炎。 如有指征， 应评价患者尿路感染的体征和症状， 及时给予治疗。下肢截肢在使用其他SGLT2抑制剂进行的临床研究中已经观察到下肢截肢风险上升（主要为脚趾及足中部） 。 目前尚不清楚这是否构成SGLT2抑制剂这一类药物的类效应。脯氨酸恒格列净临床试验未发现下肢截肢相关不良事件， 开始本品治疗之前，考虑患者病史中可能存在诱发截肢的因素， 例如既往截肢、 外周血管疾病、 神经病变与糖尿病足溃疡病史。 建议患者进行常规预防性足部护理。 监测正在接受本品治疗的患者是否出现下肢部位的感染（包括骨髓炎）、下肢新发疼痛或压痛，累及下肢的疮口或溃疡，如果出现这些并发症，则立即停用本品。会阴坏死性筋膜炎（福尼尔坏疽）上市后监测中发现， 在使用其他SGLT2抑制剂的糖尿病患者中出现了会阴坏死性筋膜炎 （福尼尔坏疽） 的报道。 福尼尔坏疽是一种罕见但是严重且危及生命的坏死性感染， 需要紧急的外科手术。 男女患者均有报道。 严重的结果包括住院治疗、多次手术和死亡。脯氨酸恒格列净临床试验未发现会阴坏死性筋膜炎 （福尼尔坏疽） 相关不良反应。 当接受本品治疗患者的生殖器或者会阴区出现疼痛或压痛、 红斑或肿胀并伴有发烧或不适时，应注意鉴别是否为坏死性筋膜炎。若疑似为坏死性筋膜炎，应立刻开始使用广谱抗生素， 必要时进行手术清创， 停止服用本品， 密切监测血糖水平，并采用适当的血糖控制替代疗法。生殖器感染脯氨酸恒格列净可增加生殖器感染风险（参见

）。有生殖器感染史的患者更可能出现生殖器感染复发。 使用本品需根据需要对患者进行监测和治疗。尿糖试验阳性SGLT2 抑制剂可以增加尿糖排泄，并将导致尿糖试验阳性，不建议接受本品治疗的患者通过尿糖试验监测血糖控制情况。建议使用其他方法监测血糖。维生素 B12 缺乏在为期 29 周的二甲双胍临床对照试验中，观察到在既往血清维生素 B12 浓度正常的患者中，约 7%的患者其血清浓度降至正常水平以下，但无临床表现。此种降低可能是由于干扰了 B12 内因子复合物对维生素 B12 的吸收，可能与贫血有关， 但停用二甲双胍或补充维生素B12 似乎能快速逆转这种下降。 某些患者 （维生素 B12 或者钙摄入或吸收不充分）似乎容易出现维生素 B12 水平低于正常的情况。使用本品的患者应每年测定一次血液学参数，每 2 至 3 年测定一次维生素B12，并管理任何异常（参见

）。心血管影响尚未开展长期服用本品对心血管安全性影响的临床研究和评估。

妊娠期本品尚未在妊娠妇女中进行充分的和对照良好的临床研究。 不建议在妊娠期使用本品。哺乳期尚无本品及其代谢物是否会经人乳汁分泌的数据。 不建议在哺乳期使用本品。

尚未确定本品在 18 岁以下患者中的安全性和有效性。

本品不建议按年龄调整本品给药剂量。建议增加老年患者肾功能评估的频率。脯氨酸恒格列净脯氨酸恒格列净2项Ⅲ期临床试验中，年龄超过65岁的受试者占15%，未观察到老年受试者与年轻受试者在安全性和有效性方面的总体差别。 但是， 不能排除某些老年患者对脯氨酸恒格列净具有更强的敏感性。盐酸二甲双胍二甲双胍对照临床研究未包含有足够数量的老年患者， 因此无法确定老年患者对药物的反应是否与年轻患者不同。 一般来说， 考虑到老年患者肝脏、 肾脏或心脏功能减退以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高和乳酸性酸中毒的风险更高， 应谨慎选择老年患者的剂量， 通常从最低给药剂量开始。 应增加老年患者的肾功能评估的频率。

脯氨酸恒格列净利福平利福平可诱导多种参与恒格列净代谢清除的代谢酶和转运体， 与利福平联用，可能会降低恒格列净疗效，参见本节 “药物-药物相互作用研究”。如果与利福平联合使用，可考虑增加剂量至 10mg 每日一次。利尿剂脯氨酸恒格列净与利尿剂联合给药可导致尿量增加和尿频， 从而可能增加血容量不足的风险（参见

）。胰岛素或胰岛素促泌剂SGLT2 抑制剂与胰岛素或胰岛素促泌剂联合给药可增加低血糖风险。药物-药物相互作用研究体外药物相互作用体外研究显示，治疗剂量下，恒格列净对肝脏 CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、3A4 以及肠道 CYP3A4 不具有抑制作用；对 CYP3A4 不具有时间依赖性抑制作用； 对肝脏CYP1A2、CYP2B6 和 CYP3A4 酶不具有诱导作用； 对P-gp、BCRP、OA TP1B1、OA TP1B3、OA T1、OA T3和 OCT2 转运体不具有抑制作用。恒格列净是 BCRP 和 P-gp 转运体的底物，不是 OA T、OCT、OA TP转运体的底物。体内药物相互作用（参见图 1、图 2）脯氨酸 恒格列净与利福平合用时，血浆中恒格列净的药 -时曲线下面积AUC0-t 和 AUC0-∞分别降低 33%和 37%。与二甲双胍、瑞格列汀、缬沙坦、格列美脲、地高辛、华法林、辛伐他汀、氢氯噻嗪、 厄贝沙坦合用时， 恒格列净的药动学参数未受到明显影响， 合用药物的药动学参数未产生具有临床意义的改变； 因此脯氨酸恒格列净与以上药物合用时不建议进行剂量调整。

图 1. 联合用药时脯氨酸恒格列净对各合用药物 PK 参数的影响

图 2. 联合用药时合用药对脯氨酸恒格列净 PK 参数的影响盐酸二甲双胍降低二甲双胍清除率的药物与干扰盐酸二甲双胍肾排泄所涉及的常见肾小管转运系统的药物 （如雷诺嗪、凡他尼布、多替拉韦和西咪替丁等有机阳离子转运蛋白 -2[OCT2]/多药及毒素外排转运蛋白[MA TE]抑制剂）合并用药可能会增加二甲双胍的全身暴露量，而且可能会增加乳酸酸中毒风险。应该考虑合并用药的获益和风险。碳酸酐酶抑制剂托吡酯或其他碳酸酐酶抑制剂 （如唑尼沙胺、 乙酰唑胺或双氯非那胺） 常常会降低血清碳酸氢盐， 并且引起非阴离子间隙、 高血氯代谢性酸中毒。 这些药物与盐酸二甲双胍合并用药可能会增加乳酸酸中毒风险。 应该考虑更频繁地监测这些患者。

影响血糖控制的药物某些药物趋于引起高血糖， 而且可能会导致血糖失去控制。 这些药物包括噻嗪类药物和其他利尿剂、皮质类固醇、酚噻嗪类、甲状腺制剂、雌激素类、口服避孕药、苯妥英、烟酸、拟交感神经药、钙通道阻滞药和异烟肼。当对接受盐酸二甲双胍的患者给予此类药物时，应该密切观察患者，以保持适当的血糖控制。当对接受盐酸二甲双胍的患者停用此类药物时， 应该密切监测患者是否出现低血糖。酒精已知酒精会增强二甲双胍对乳酸盐代谢的影响。 应告诫患者在服用盐酸二甲双胍时不要过度饮酒。

脯氨酸恒格列净在临床试验中无脯氨酸恒格列净药物过量的报告。如果出现药物过量情况，应及时联系医务人员。 可采取常规支持治疗措施 （如， 去除胃肠道内未吸收的药物，进行临床监测，以及根据患者临床情况给予支持性治疗） 。目前尚未研究通过血液透析去除脯氨酸恒格列净。盐酸二甲双胍发生盐酸二甲双胍用药过量，包括摄入量> 50 g。约 32%的二甲双胍用药过量病例报告了乳酸酸中毒。 在血液动力学良好的情况下， 二甲双胍可以通过透析清除，其清除率高达 170 ml/min。因此，血液透析可能有助于清除疑似二甲双胍用药过量患者体内蓄积的药物。

尚未在 2 型糖尿病患者中开展本品复方制剂的有效性和安全性研究。已在二甲双胍控制不佳的 2 型糖尿病患者中对脯氨酸恒格列净和盐酸二甲双胍联合治疗进行了临床试验。脯氨酸恒格列净联合二甲双胍脯氨酸恒格列净与二甲双胍联合治疗2型糖尿病受试者的III期临床试验包括24周核心期 及28周延伸期，该试验共随机入组 495例经二甲双胍（剂量稳定在≥1500 mg/日超过8周） 单药治疗控制不佳的受试者， 在24周核心期分别接受脯氨酸恒格列净5 mg、10 mg或安慰剂每日一次联合二甲双胍口服治疗，完成核心期后进入延伸期，原脯氨酸恒格列净5 mg、10 mg组受试者的治疗维持不变，原安慰剂组受试者随机分组接受脯氨酸恒格列净5 mg或10 mg治疗。第 24 周核心期结束时，与安慰剂组相比，脯氨酸恒格列净 5 mg 组和 10 mg组的 HbA1c 相对于基线下降 0.72%和 0.77%（P 值均<0.0001， 具有统计学意义） ，空腹血浆葡萄糖、餐后 2h 血糖降低的点值较对照高、HbA1c<7.0%的达标比例点值较对照高、收缩压和空腹体重改善的点值较对照高（参见表 ）。表 3. 脯氨酸恒格列净与二甲双胍联合治疗 24 周（核心期）疗效结果汇总（全分析集）疗效指标 安慰剂（N=161）脯氨酸恒格列净 5 mg（N=162）脯氨酸恒格列净 10 mg（N=160）HbA1c（%）基线（均值） 8.45 8.45 8.40相对基线变化 （LSM） -0.30 -1.02 -1.06与安慰剂差异 （LSM）（95%CI） - -0.72*(-0.87, -0.58)-0.77*(-0.91, -0.62)HbA1c <7%的受试者（%）百分数 11.2 32.1 32.5与安慰剂差异（95%CI） - 20.9*(12.2, 29.6)21.3*(12.6, 30.1)空腹血浆葡萄糖（mmol/L）基线（均值） 9.80 9.99 10.02相对基线变化 （LSM） -0.52 -2.11 -2.22与安慰剂差异 （LSM）（95%CI） - -1.59*(-1.93, -1.25)-1.70*(-2.04, -1.36)餐后 2 小时血糖（mmol/L） a基线（均值） 15.50 15.71 15.60相对基线变化 （LSM） -1.23 -4.08 -3.95与安慰剂差异 （LSM）（95%CI） - -2.85*(-3.44, -2.26)-2.72*(-3.32, -2.13)收缩压（mmHg）基线（均值） 127.4 126.8 127.3相对基线变化 （LSM） -2.4 -6.7 -8.5与安慰剂差异 （LSM）（95%CI） - -4.3#(-6.8, -1.8)-6.1*(-8.7, -3.6)体重（kg）疗效指标 安慰剂（N=161）脯氨酸恒格列净 5 mg（N=162）脯氨酸恒格列净 10 mg（N=160）基线（均值） 68.88 69.80 70.19相对基线变化 （LSM） -1.52 -2.73 -2.71与安慰剂差异 （LSM）（95%CI） - -1.21*(-1.64, -0.78)-1.19*(-1.62, -0.76)N 为各组全分析集人数；HbA1c <7%的受试者的分析采用无反应填补法（NRI）填补缺失值，其他分析均基于重复测量混合效应模型 （MMRM） ， 模型包含治疗组、 访视、 治疗组与访视的交互项， 以及HbA1c 基线值LSM=最小二乘均数，CI=置信区间* P<0.0001, # P<0.005在延伸期，脯氨酸恒格列净 5 mg 组和脯氨酸恒格列净 10 mg 组降低 HbA1c的疗效延续至第 52 周；核心期使用安慰剂的受试者改用脯氨酸恒格列净（5 mg或 10 mg）治疗 28 周后，HbA1c 明显下降（参见图 3）。图 3. 脯氨酸恒格列净与二甲双胍联合治疗各组第 52 周 HbA1c 相对基线变化随时间的趋势

药理作用本品为脯氨酸恒格列净与盐酸二甲双胍组成的复方制剂。脯氨酸恒格列净钠-葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）表达于近端肾小管中，是负责肾小管滤过的葡萄糖重吸收的主要转运体。脯氨酸恒格列净是一种 SGLT2 抑制剂，通过

抑制 SGLT2， 减少滤过葡萄糖的重吸收， 降低葡萄糖的肾阈值， 从而增加尿糖排泄。盐酸二甲双胍二甲双胍可减少肝糖生成，抑制葡萄糖的肠道吸收，并增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，可通过增加外周糖的摄取和利用而提高胰岛素的敏感性。毒理研究脯氨酸恒格列净遗传毒性脯氨酸恒格列净 Ames 试验、CHL 细胞染色体畸变试验和小鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。生殖毒性大鼠经口给予脯氨酸恒格列净剂量达 120mg/kg/天，对雌、雄大鼠生育力及早期胚胎发育均未见不良影响。胚胎-胎仔发育毒性试验中， 大鼠经口给予脯氨酸恒格列净3、20、120mg/kg/天（按 AUC 计，120mg/kg/天剂量的暴露量高于 2 型糖尿病患者 10mg/天暴露量的 130 倍），兔经口给予脯氨酸恒格列净 20、60 和 180mg/kg/天（按 AUC 计，分别相当于 2 型糖尿病患者 10mg/天暴露量的 36.6、148.5、541.1 倍），均未见与给药相关的胚胎-胎仔发育毒性。大鼠围产期毒性试验中，大鼠于妊娠第 6 天至哺乳期第 21 天经口给予脯氨酸恒格列净 3、10 和 45mg/kg/天（按 AUC 计，45mg/kg/天剂量的母体暴露量相当于 2 型糖尿病患者 10mg/天暴露量的 102 倍），未见给药相关的母体毒性，F1代大鼠可见交配时间延长。 脯氨酸恒格列净可通过胎盘， 母鼠血药浓度约为胎仔血药浓度的 4.25 倍；脯氨酸恒格列净可分泌至乳汁，乳汁中药物浓度约为母鼠血药浓度的 1.45 倍。致癌性Tg rasH2 小鼠连续 26 周经口给予脯氨酸恒格列净 7.5、30、100mg/kg/天， 未见给药相关的肿瘤形成，NOAEL 为 100mg/kg， 该剂量下的暴露量 （按AUC 计）相当于 2 型糖尿病患者 10mg/天剂量暴露量的 160.8 倍 （雌） 和146.7 倍 （雄） 。大鼠连续 104 周经口给予脯氨酸恒格列净 5、15/10、50/20mg/kg/天， 雌鼠未见给药相关的肿瘤形成； 雄鼠在50/20mg/kg/天剂量 （按AUC 计， 相当于2 型糖尿病患者 10mg/天剂量暴露量的 49.7 倍）下可见睾丸间质细胞瘤合并间质细胞增生的发生率显著升高。 大鼠睾丸间质细胞瘤可能与大鼠的高敏感性有关， 尚不清楚与人体相关性。盐酸二甲双胍遗传毒性二甲双胍 Ames 试验、 小鼠淋巴细胞基因突变试验、 人淋巴细胞染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性雄性大鼠和雌性大鼠给予盐酸二甲双胍，剂量高达 600mg/kg/天（按体表面积折算相当于人临床推荐最大日剂量的 3 倍） ， 未见对生育能力的影响。 大鼠和兔给予盐酸二甲双胍，剂量高达 600mg/kg/天（按体表面积折算相当于人临床推荐最大日剂量的 2 倍和 6 倍）时，无致畸胎作用。哺乳期大鼠的研究结果显示， 盐酸二甲双胍可分泌入乳汁， 并可达到在血浆的水平。致癌性大鼠给予二甲双胍900mg/kg/天104周， 小鼠给予二甲双胍1500mg/kg/天91周，按体表面积计算大约相当于人类所推荐的每日最大用量2000mg的4倍。 小鼠和雄性大鼠未见肿瘤发生率增加，900mg/kg/天剂量下雌性大鼠可见良性泌尿系小息肉发生率增加。复方制剂尚未开展脯氨酸恒格列净与盐酸二甲双胍联合用药动物试验评价致癌性、 遗传毒性或生殖毒性。大鼠 13 周重复给药毒性试验结果显示，脯氨酸恒格列净与盐酸二甲双胍联合用药未见毒性增加。

脯氨酸恒格列净吸收空腹状态下，2 型糖尿病受试者口服 脯氨酸恒格列净 后，血浆药物峰浓度（Cmax）在 1.0-2.0h 达到。在治疗剂量范围内，恒格列净 Cmax 和 AUC 随剂量增加成正比增加。 服药时同时食用高脂饮食， 与空腹状态相比， 恒格列净Cmax 降低36.4%，AUC 降低 19.4%。上述变化不被认为具有临床意义。恒格列净不受进食限制。脯氨酸恒格列净与盐酸二甲双胍联用时，恒格列净血药浓度达峰时间 （Tmax）与单独给药时相比未见明显差异，Tmax 中位数均为 1.0 h ；Cmax 和 AUC0-24h 与单独给药时亦未见明显差异。二甲双胍对 脯氨酸恒格列净无明显药物-药物相互作用。二甲双胍与脯氨酸恒格列净联用及单用时， 二甲双胍 Cmax、AUC0-24h 几何均值比分别为 1.16 和 1.14，90%置信区间分别为 103%~131%以及 106%~122%。恒格列净达稳态时使二甲双胍的系统暴露量轻微增加，但因暴露量（Cmax、AUC0-24h） 的几何均值比仍在可接受的范围内， 可认为脯氨酸恒格列净与二甲双胍联用时，恒格列净对二甲双胍无明显药物-药物相互作用。分布恒格列净与人血浆蛋白结合率约为 94.5~95.9%。代谢恒格列净在人体主要经 UGT 酶（UGT2B4/7、UGT1A9、UGT1A3、UGT1A6）代谢；CYP 酶介导的代谢是作用较弱的清除途径。 恒格列净代谢广泛， 血浆中主要形成 3 个失活的葡萄糖醛酸结合型代谢产物 SHR141234（2-O-β-葡萄糖醛酸结合物）、SHR141235（6-O-β-葡萄糖醛酸结合物）和 SHR141236（3-O-β-葡萄糖醛酸结合物） 。排泄恒格列净口服给药后， 消除半衰期为9.1~14.0 小时， 恒格列净主要通过葡萄糖醛酸化形成代谢产物（SHR141234、SHR141235 和 SHR141236）再通过尿液排出； 未被吸收或代谢的原形药物以及由Ⅱ相结合产物在胃肠道分解形成的原形药物主要通过粪便排出。尿中原形药物累积排泄率仅 1.9%，代谢物 SHR141236为 16.6%，SHR141234 为 9.1%，SHR141235 为 2.5%， 原形与3 个代谢物在尿中的累积排泄率之和为 30.1%；粪便中以原形排泄为主，累积排泄率为 50.0%。尿和粪便中原形和代谢物的总的累积排泄率为 80.1%。脯氨酸恒格列净单用及与盐酸二甲双胍合用时恒格列净 t1/2 的平均值分别为9.38h 及 10.2h；盐酸二甲双胍单用及与脯氨酸恒格列净合用时二甲双胍 t1/2 的平均值分别为 4.68h 及 4.33h。脯氨酸恒格列净与盐酸二甲双胍合用时恒格列净、二甲双胍的消除半衰期（t1/2）与单用时比较未见明显差异。复方制剂目前本品复方制剂已完成两项在健康受试者中的研究， 在评价本品同单药联合使用的生物等效性研究中， 本品与同时给予脯氨酸恒格列净片和盐酸二甲双胍缓释片（XR）具有生物等效性。尚未进行本品与同时给予脯氨酸恒格列净和盐酸二甲双胍速释制剂 （IR） 的相对生物利用度研究。 在评价本品食物影响和多次给药的研究中发现， 健康受试者分别空腹或餐后单次服用本品 （5 mg/1000 mg），本品口服吸收会受到食物影响， 其中恒格列净 AUC 和 Cmax 略有降低， 中位达峰时间略有延长， 二甲双胍AUC 略有增加， 餐后与空腹相比Cmax 的几何均值相似，中位达峰时间略有延长。 受试者连续口服本品后， 在体内无蓄积。 盐酸二甲双胍XR 片剂和盐酸二甲双胍 IR 片剂的吸收程度相似（通过 AUC 测定），而 XR 片剂的血浆峰浓度比相同剂量的 IR 片剂低约 20%。特殊人群肝功能不全患者肝功能不全患者的剂量选择参见

。肾功能不全患者肾功能不全患者的剂量选择参见

。

密封，不超过25℃保存。

聚氯乙烯/聚乙烯/聚偏二氯乙烯固体药用复合硬片、药品包装用铝箔，10片/板，3板/盒。

24个月

恒格列净二甲双胍缓释片（Ⅰ）：YBH20202023恒格列净二甲双胍缓释片（Ⅱ）：YBH20212023

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