恩他卡朋片

活性成份: 恩他卡朋。化学名称：(E)-2-氰基-3-(3,4-二羟基-5-硝苯基)-N-二乙基-2-丙烯酰胺化学式：C14H15N305分子量：305.28

0.2 g

本品可作为标准药物左旋多巴/苄丝肼或左旋多巴/卡比多巴的辅助用药，用于治疗以上药物不能控制的帕金森病及剂末现象（症状波动）。

给药方法：本品为口服制剂，应与左旋多巴/苄丝肼或左旋多巴/卡比多巴同时服用，这些左旋多巴制剂的处方资料在与本品合并用药时同样适用。本品可和食物同时或不同时服用（见

）。剂量：每次服用左旋多巴/多巴脱羧酶抑制剂时给予本品 0.2 g（一片），最大推荐剂量是 0.2 g（一片）每天 10 次，即 2 g 本品。本品增强左旋多巴的疗效。因此，为减少与左旋多巴相关的多巴胺能不良反应，如运动障碍、恶心、呕吐及幻觉，常需要在本品治疗的最初几天至几周内调整左旋多巴的剂量。根据患者的临床表现，通过延长给药间隔和/或减少左旋多巴的每次给药量使左旋多巴的日剂量减少 10%-30%。如果本品治疗中断，必须调整其它抗帕金森病治疗药物的剂量，特别是左旋多巴，以达到足以控制帕金森病症状的水平。本品增加标准左旋多巴/苄丝肼制剂的生物利用度比其增加标准左旋多巴/卡比多巴的生物利用度多 5-10 %。因此，服用左旋多巴/苄丝肼制剂的患者在开始合用本品时需要较大幅度地减少左旋多巴的用量。肾功能不全不影响本品的药代动力学，因此不需要做剂量调整。但是，对正在接受透析的患者，要考虑延长用药间隔（见

）。本品还未在 18 岁以下的患者中进行研究，故不推荐此年龄以下的患者使用本药。

到目前为止，尚没有儿童应用本品的临床经验。

在双盲、安慰剂对照的 III 期临床试验中发现非常常见的不良反应有运动障碍、恶心和尿色异常。在双盲安慰剂对照研究中常见的不良反应有腹泻、帕金森病症状加重、头晕、腹痛、失眠、口干、疲乏、幻觉、便秘、肌张力障碍、多汗、运动功能亢进、头痛、腿部痉挛、意识模糊、恶梦、跌倒、体位性低血压、眩晕和震颤。本品的不良反应大多数与增强多巴胺能活性有关，且最常发生在治疗开始时。减少左旋多巴剂量可降低这些不良事件的严重程度和发生率。另一类主要的不良反应为胃肠道症状，包括恶心、呕吐、腹痛、便秘及腹泻。本品可使尿液变成红棕色，但这种现象无害。通常本品的不良反应为轻到中度。导致治疗中断的最常见的不良反应为胃肠道症状（如腹泻，2.5%）及多巴胺能症状（如运动障碍，1.7%）。在临床研究中，恩他卡朋患者中运动障碍（27%）、恶心（11%）、腹泻（ 8% ）、腹痛（ 7%）和口干（ 4.2% ）的发生率高于安慰剂组，一些不良事件，例如运动障碍、恶心和腹痛，在本品高剂量（1.4-2 g/d）组比低剂量组常见。用本品治疗有报告血红蛋白、红细胞计数、红细胞压积轻度下降。发生机制可能与从胃肠道摄取铁减少有关。接受本品长期治疗（6 个月），有 1.5 % 的患者出现具有临床意义的血红蛋白水平下降。罕见有具临床意义的肝酶升高的报告。表 1 中所列的药物不良反应，是从恩他卡朋的临床研究及上市后的使用中收集的。不良反应根据其发生频率，按照从高到低的顺序排列；采用如下规定：很常见（ ≥ 1/10 ）；常见（ ≥ 1/100，＜1/10 ）；不常见（ ≥ 1/1000，＜1/100 ）；罕见（ ≥ 1/10000 ，＜1/1000 ）；非常罕见（ ＜1/10000 ），未知（根据现有数据无法评估，因为从临床试验或流行病学研究中无法获得有效评估结果）。表 1.*心肌梗塞和其他局部血性心脏病不良反应的发生率（分别为 0.43% 和 1.54% ）来自于对包括 2082 位接受恩他卡朋治疗的剂末症状波动的患者参与的 13 项双盲研究分析所得。有个案报告显示恩他卡朋联用左旋多巴与日间嗜睡和突然睡眠发作有关（见

对驾驶和操作机械能力的影响）。个案病例报告显示有恶性神经阻滞综合征（NMS）发生，尤其在恩他卡朋和其他多巴胺能药物突然减量或停药后。个案报道有淤胆型肝炎。个案报道有恶性神经阻滞剂综合征、横纹肌溶解症（见

）。左旋多巴治疗的患者有报道出现冲动控制障碍引发的症状，包括有病理性赌博、性欲提高和性欲亢进、强迫性消费或购物、暴食和强迫性进食。

已知对本品或任何其它组成成份过敏肝功能不全者（见

）本品不适用于嗜铬细胞瘤的患者，因其有增加高血压危象的危险禁忌与本品同时使用非选择性 MAO（ MAO-A 和 MAO-B ）抑制剂（如苯乙肼、反苯环丙胺）。同样，禁忌与本品同时使用选择性 MAO-A 抑制剂加选择性 MAO-B 抑制剂。本品可以与司来吉兰（选择性的 MAO-B 抑制剂）联合使用，但是后者的日剂量不能超过 10 mg（见

）。既往有恶性神经阻滞剂综合征（ NMS ）和/或非创伤性横纹肌溶解症病史的患者禁用。

帕金森病患者偶可发生继发于严重的运动障碍的横纹肌溶解症或恶性神经阻滞剂综合征（ NMS ）。在接受恩他卡朋治疗的患者中，曾有横纹肌溶解的个案报道。NMS，包括横纹肌溶解症和高热，以运动症状（强直，肌阵挛，震颤）、精神状况改变（例如易激惹、意识模糊、昏迷）、高热、自主神经功能障碍（心动过速、血压不稳）以及血清肌酸磷酸激酶增高为特征。就个体病例来讲，可能只出现某些症状和/或体征。曾有 NMS 的个案报道，尤其是在突然减量使用或停止使用恩他卡朋和其它多巴胺能药物之后。因此如有必需，对于恩他卡朋和其它多巴胺能药物来讲，撤药过程应该缓慢。而如果缓慢撤药仍出现症状和/或体征，则需增加左旋多巴的剂量。局部缺血性心脏病的患者使用恩他卡朋治疗应谨慎。由于其作用机理，本品可能干扰含儿茶酚结构药物的代谢并增强它们的作用。因此，对那些接受通过 COMT 代谢的药物治疗的患者，如利米特罗、异丙肾上腺素、肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺、a -甲基多巴和阿扑吗啡，给予本品要谨慎（见

）。本品总是作为左旋多巴治疗的辅助治疗。因此，左旋多巴治疗的注意事项在本品治疗时亦应考虑在内。本品增加标准左旋多巴/苄丝肼制剂的生物利用度比其增加标准左旋多巴/卡比多巴的生物利用度多 5-10 %，因此当左旋多巴/苄丝肼加用本品治疗时出现多巴胺能不良反应的可能性较大。为减少与左旋多巴相关的多巴胺能不良反应，通常需要根据患者的临床表现在本品治疗的最初几天至几周内调整左旋多巴的剂量（见

和

）。本品可能会加重左旋多巴所致的体位性低血压。当患者还服用其它可以导致体位性低血压的药物时，使用本品应谨慎。在临床研究中，多巴胺能不良反应，例如运动障碍，在本品和多巴胺受体激动剂（例如溴隐亭 ）、司来吉兰或金刚烷胺合用时较安慰剂与以上药物联用时更常见。当开始使用本品时，可能需要调整其它抗帕金森病药物的剂量。恩他卡朋与左旋多巴的合用，有个案报道有白天的过度嗜睡及猝眠发作。对正在腹泻的患者，推荐对其体重进行跟踪，以避免可能的体重过度减少。怀疑与恩他卡朋有关的长期或持续的腹泻可能是结肠炎的征象。在发生长期或持续腹泻时，应停用恩他卡朋，并考虑对患者进行合适的医学治疗和考察。对于进行性厌食、衰弱和短时间内体重下降的患者，应考虑进行包括肝功能在内的全身医学评估。帕金森病患者，接受多巴胺激动剂和其它多巴胺能治疗后，如恩他卡朋联合左旋多巴治疗，已有报道病理性赌博、性欲提高和性欲亢进症状。珂丹®片含有蔗糖，因此不得用于患有果糖不耐受、葡萄糖-半乳糖吸收障碍或蔗糖酶-异麦芽糖酶缺乏的极少数遗传病患者。对驾驶和操作机械能力的影响恩他卡朋与左旋多巴联合使用时，可致头晕和其它与直立体位相关的症状。因此，在驾驶和操作机械时应慎用。应告知接受恩他卡朋和左旋多巴联合治疗后出现嗜睡和/或猝睡发作的患者，在该反复发作未完全解决前，不应驾驶或从事任何需要处于警觉状态的工作（如：操作机械），否则可导致自己或他人受到严重伤害或死亡（参见

）。

本品属于儿茶酚-O-甲基转移酶（ COMT ）抑制剂。它是一种可逆的、特异性的、主要作用于外周的 COMT 抑制剂，与左旋多巴制剂同时使用。本品通过抑制 COMT 酶减少左旋多巴代谢为 3-O-甲基多巴（ 3-OMD ）。这使左旋多巴的生物利用度增加，并增加了脑内可利用的左旋多巴总量，这种作用已在临床试验中得到证实。临床试验显示，左旋多巴加用本品可延长“开”的时间达 16%，缩短“关”的时间达 24 %。本品主要抑制外周组织中的 COMT 酶。红细胞内的 COMT 抑制作用与本品的血浆浓度密切相关，这一点证实了 COMT 抑制的可逆性。

吸收本品吸收的个体内与个体间差异很大。口服本品 200 mg，通常约 1 小时达到血浆峰值浓度（ Cmax）。该药主要经首过代谢分解。口服单剂恩他卡朋的生物利用度为 35%。食物对恩他卡朋的吸收无显著影响。分布从胃肠道吸收后，本品迅速分布于外周组织，分布容积为 20 L。约 92% 的药物在 β 期清除，清除半衰期为 30 分钟。总清除率约800 mL/min。本品与血浆蛋白广泛结合，主要与白蛋白结合。在治疗浓度范围内，人血浆中未结合的部分约 2%。在治疗浓度，本品不置换其它与蛋白广泛结合的药物（如华法林，水杨酸，保泰松，地西泮），而这些药物中的任何一种在治疗浓度或更高浓度时亦不会对本品产生有显著意义的置换。代谢少量恩他卡朋的（ E ）异构体转变为（ Z ）异构体。（ E ）异构体占恩他卡朋 AUC 的 95%。（ Z ）异构体和其它微量代谢产物占剩余的 5%。使用人肝微粒体制剂进行的体外研究结果显示，恩他卡朋能够抑制细胞色素 P450 2C9（ IC50-4μM ）。恩他卡朋对其他类型的同工酶（ CYP1A2，CYP2A6，CYP2D6，CYP2E1，CYP3A 和 CYP2C19 ）的抑制作用少或无。清除本品的清除主要通过非肾脏代谢途径。据估计有 80-90 % 的药物经粪便排泄，但未在人类中证实。约 10-20% 的本品通过尿排泄，仅微量以原型在尿中出现。尿中排出的药物大部分（ 95% ）与葡萄糖醛酸结合。尿中发现的代谢产物仅约 1% 经过氧化。患病人群本品的药代动力学特点在青年人和老年人相似。轻到中度肝功能不全（ Child-Pugh 分级为 A 和 B ）患者的药物代谢减慢，吸收期和清除期本品的血浆浓度增加。肾功能不全不影响本品的药代动力学，但是对正在接受透析治疗的患者应考虑延长给药间隔。

在两项 III 期双盲研究中，对共 376 名帕金森症剂末运动波动的患者在给予左旋多巴/多巴脱羧酶抑制剂的同时，分别给予恩卡朋或安慰剂。上述研究列在表 2 中。在研究 I 中，每日”开“期时间（小时）通过家庭日记评估，研究 II 中”开“期时间通过所占比例评估。表 2. 每日”开“期时间（平均值 ± SD ）”关“期时间相应减少。在研究 1 中”关“期时间减少了 24 %，安慰剂为 0 %。在研究 2 中”关“期时间减少了 18 %，安慰剂为 5 %。

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