恩曲他滨丙酚替诺福韦片（II）

1核准日期：2018 年 11 月 21 日修改日期：2020 年 02 月 05 日2020 年 10 月 12 日2022 年 03 月 30 日2023 年 06 月 19 日2023 年 10 月 18 日xxxx 年 xx 月 xx 日恩曲他滨丙酚替诺福韦片（II）药品说明书请仔细阅读说明书并在医生指导下使用警告： 在未确诊但已经早期人类免疫缺陷病毒1 型（HIV-1） 感染的患者中使用恩曲他滨丙酚替诺福韦片用于 HIV-1 暴露前预防（PrEP）后，可能会导致乙型肝炎急性加重和产生耐药风险。已有报告感染乙型肝炎病毒（ HBV）且停用含恩曲他滨和 /或富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF） 药物后， 出现乙型肝炎重度急性加重。 该情况也可能发生在恩曲他滨丙酚替诺福韦片停药后。感染 HBV 且停用恩曲他滨丙酚替诺福韦片后， 应当严密监测肝功能， 包括至少持续数月的临床和实验室随访。 如果条件适当， 可以准许患者开始抗乙肝病毒治疗 （参见

）。使用恩曲他滨丙酚替诺福韦片进行 HIV-1 暴露前预防， 只能处方给HIV 感染状态呈阴性的人群（开始用药前确认 HIV 阴性以及使用期间至少每 3 个月检测一次为阴性）。在尚未确诊但已经急性 HIV-1 感染的患者中使用了恩曲他滨富马酸替诺福韦二吡呋酯 （TDF）进行 HIV-1 暴露前预防后， 检测出了HIV-1 耐药性突变。 如果出现急性HIV-1 感染的体征或症状，不得使用恩曲他滨丙酚替诺福韦片进行 HIV-1 暴露前预防，除非已确认其感染状态为阴性（参见

）。

通用名称： 恩曲他滨丙酚替诺福韦片（II）英文名称： Emtricitabine and Tenofovir Alafenamide Fumarate Tablets (II)汉语拼音： Enqutabin Bingfentinuofuwei Pian (II)

本品为复方制剂， 每片含恩曲他滨200mg， 富马酸丙酚替诺福韦 （以丙酚替诺福韦计）25mg。2

本品为蓝色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

适用于与其他抗反转录病毒药物联用，治疗成年和青少年（年龄 12 岁及以上且体重至少为 35kg）的人类免疫缺陷病毒 1 型（HIV-1）感染（参见

和

） 。

适用于有 HIV-1 感染风险的成人和体重至少 35 kg 的青少年的暴露前预防，以降低因高风险性行为感染 HIV-1 的风险， 不包括因接受性阴道性交而存在风险的人群。在开始用于 HIV-1 暴露前预防之前，使用人群的 HIV-1 检测结果必须呈阴性（参见

和

） 。

该适应症不包括在因接受性阴道性交而存在感染 HIV-1 风险的人群中使用恩曲他滨丙酚替诺福韦，尚未评价在该人群中的有效性。

每片含 200mg 恩曲他滨，25mg 丙酚替诺福韦。

应由 HIV 疾病管理经验丰富的医生发起治疗。开始使用本品治疗 HIV-1 感染或进行 HIV-1 暴露前预防时或之前应进行检测开始使用本品治疗时或之前， 检测使用人群的乙肝病毒感染状态 （参见

） 。 开始使用本品治疗时或之前， 以及治疗期间， 按照适当的临床计划表，评估所有个体的血清肌酐、 肌酐清除率估值、 尿糖和尿蛋白。 在患有慢性肾脏疾病的个体中，还应评估血清磷（参见

） 。对使用本品进行 HIV-1 暴露前预防的人群进行 HIV-1 筛查开始使用本品用于 HIV-1 暴露前预防之前立即对所有使用人群进行 HIV-1感染筛查， 在服用本品期间至少每3 个月筛查一次， 并在诊断出任何其他性传播感染（STI）时筛查一次（参见

、

和

） 。如果怀疑近期（＜1 个月）暴露于 HIV-1 或有与急性 HIV-1 感染一致的临床症状， 则采用检测作为急性或原发性HIV-1 感染的辅助诊断 （参见

、

和

） 。剂量治疗 HIV-1 感染的成人和 12 岁及以上且体重至少 35 kg 的青少年患者的推荐剂量应按照表 1 所示给予恩曲他滨丙酚替诺福韦。表 1：根据 HIV 治疗方案中的第 3 种药物确定的恩曲他滨丙酚替诺福韦剂量3恩曲他滨丙酚替诺福韦剂量 HIV 治疗方案中的第 3 种药物（参见

）恩曲他滨丙酚替诺福韦200/10mg 每日一次阿扎那韦联合利托那韦或考比司他达芦那韦联合利托那韦或考比司他 1洛匹那韦联合利托那韦恩曲他滨丙酚替诺福韦200/25mg 每日一次多替拉韦、依非韦伦、马拉韦罗、奈韦拉平、利匹韦林、拉替拉韦1 在初治的受试者中对恩曲他滨丙酚替诺福韦 200/10mg 联合达芦那韦 800mg 和考比司他150mg 作为固定剂量复方片剂给药进行了研究，参见

。

HIV-1 暴露前预防用于成人和体重至少 35kg 的青少年的推荐剂量恩曲他滨丙酚替诺福韦片用于 HIV-1 未感染的成人及体重至少 35kg 的青少年， 且肌酐清除率大于或等于30 mL/分钟， 暴露前预防为每日一次， 一次一片，含 200 mg 恩曲他滨和 25 mg 丙酚替诺福韦。漏服如果个体在通常服药时间后 18 小时内漏服一剂恩曲他滨丙酚替诺福韦，则应尽快服用恩曲他滨丙酚替诺福韦， 并继续按常规给药计划用药。 如果个体漏服一剂恩曲他滨丙酚替诺福韦的时间超过 18 小时，则不应服用漏服的剂量，继续按常规给药计划用药即可。如果个体服用恩曲他滨丙酚替诺福韦后 1 小时内呕吐，则应再服用一片片剂。老年人对于老年个体，无需调整恩曲他滨丙酚替诺福韦的剂量（参见

以及

） 。肾功能损害对于肌酐清除率（CrCl）估计值 ≥ 30mL/分钟的成人或青少年（年龄至少为 12 岁，体重至少为 35kg） ，无需调整恩曲他滨丙酚替诺福韦的剂量。对于在治疗期间 CrCl 估计值下降至低于 30mL/分钟的个体，应停用恩曲他滨丙酚替诺福韦（参见

） 。接受长期血液透析的终末期肾病（CrCl 估计值<15mL/分钟）成人个体无需调整恩曲他滨丙酚替诺福韦的剂量； 然而， 这些个体一般应避免使用恩曲他滨丙酚替诺福韦， 但如果认为潜在获益大于潜在风险时， 恩曲他滨丙酚替诺福韦则可用于这些个体（参见

和

） 。在血液透析当天，恩曲他滨丙酚替诺福韦应在完成血液透析治疗之后给药。对于 CrCl 估计值 ≥ 15 mL/分钟且< 30 mL/分钟的个体，或 CrCl 估计值 <15 mL/分钟未接受长期血液透析的个体， 应避免服用恩曲他滨丙酚替诺福韦， 因为尚未在这些人群中确定恩曲他滨丙酚替诺福韦的安全性。对于 18 岁以下的终末期肾病儿童个体，尚无可用数据进行剂量推荐。肝功能损害轻度（Child-Pugh A 级）或中度（Child-Pugh B 级）肝功能损害个体无需调4整恩曲他滨丙酚替诺福韦的剂量。由于还没有在重度肝功能损害（Child-Pugh C级） 个体中进行研究， 因此不推荐重度肝功能损害患者使用恩曲他滨丙酚替诺福韦。儿科人群HIV-1 治疗尚未确定恩曲他滨丙酚替诺福韦在 12 岁以下或体重 < 35kg 的儿童中的安全性和疗效。尚无可用数据。HIV-1 暴露前预防尚未确定恩曲他滨丙酚替诺福韦用于体重 35 kg 以下儿童的 HIV-1 暴露前预防的安全性和疗效。给药方法恩曲他滨丙酚替诺福韦每日一次口服给药， 随食物或单独服用均可 （参见

） 。不应咀嚼、碾碎或掰开薄膜衣片。

安全性特征总结治疗 HIV-1 感染：基于所有 2 期和 3 期研究（3112 名 HIV-1 感染患者接受含恩曲他滨丙酚替诺福韦的药品治疗） 的安全性数据以及上市后经验， 评估不良反应。在临床研究中，866 名初治的成人患者接受恩曲他滨丙酚替诺福韦联合艾维雷韦和考比司他作为固定剂量复方片剂治疗，该复方制剂含艾维雷韦 150mg/考比司他 150mg/ 恩 曲 他 滨 200mg/ 丙 酚 替 诺 福 韦 （ 以 富 马 酸 盐 计 ）10mg（E/C/F/TAF），144 周治疗期间最常报告的不良反应是腹泻 （7%） 、 恶心 （11%）和头痛（6%）。不良反应总结表表 2 按照系统器官分类和发生频率列出了不良反应。 频率定义如下： 非常常见（≥ 1/10） 、常见（≥ 1/100 至 < 1/10） 、不常见（≥ 1/1,000 至 < 1/100）。表 2：不良反应列表 1频率 不良反应血液及淋巴系统疾病不常见： 贫血 2精神疾病常见： 异常梦魇神经系统疾病常见： 头痛、头晕胃肠道疾病非常常见： 恶心常见： 腹泻、呕吐、腹痛、肠胃胀气不常见： 消化不良皮肤及皮下组织疾病常见： 皮疹不常见： 血管性水肿 3, 4、瘙痒、荨麻疹 4肌肉骨骼和结缔组织疾病5频率 不良反应不常见： 关节痛全身性疾病和用药部位状况常见： 疲劳肾脏及泌尿系统疾病未知 急性肾脏衰竭 5、急性肾小管坏死 5、近端肾小管病 5、范可尼综合征 51 除注释 2-5 标注的不良反应， 所有不良反应均来自含恩曲他滨丙酚替诺福韦药物的临床研究。频率来源于 3 期 E/C/F/TAF 临床研究， 其中866 名初治的成人患者接受 144 周治疗 （GS-US-292-0104 和 GS-US-292-0111）。2 在含恩曲他滨丙酚替诺福韦药物的临床研究中未观察到此不良反应，但在与其他抗反转录病毒药物合用的恩曲他滨临床研究或上市后经验中确定了此不良反应。3 在含恩曲他滨药物的上市后监测中确定了此不良反应。4 在含丙酚替诺福韦药物的上市后监测中确定了此不良反应。5 上市后经验：在批准后使用恩曲他滨丙盼替诺福韦片或其他含有丙酚替诺福韦的药品期间发现了不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自发报告的，尚不能准确估计其发生率并确定 与药品的明确因果关系。

特定不良反应的说明免疫重建炎性综合征存在重度免疫缺陷的 HIV 感染患者在抗反转录病毒联合治疗(CART)开始时，可能会对原本不会引起症状的或残余的机会致病菌发生炎症性反应。 此外， 还报告了自身免疫疾病（如格雷夫斯病和自身免疫性肝炎） ；然而，报告的发病时间更多样化，这些事件可能会在治疗开始后数月内发生（参见

） 。骨坏死已报告了骨坏死病例，尤其是存在公认风险因素、患晚期 HIV 疾病或长期暴露于 CART 的患者。此事件的频率不详（参见

） 。血脂实验室检查的变化在针对 HIV-1 感染初治者开展的研究中， 在含富马酸丙酚替诺福韦和富马酸替诺福韦二吡呋酯的治疗组中，均在第 144 周时观察到空腹血脂参数总胆固醇、直接低密度脂蛋白 （LDL） 胆固醇和高密度脂蛋白 （HDL） 胆固醇及甘油三酯较基线时升高。 第144 周时， 与艾维雷韦150mg/考比司他 150mg/恩曲他滨 200mg/替诺福韦二吡呋酯（以富马酸盐计）245mg（E/C/F/TDF）组相比，E/C/F/TAF 组中这些参数相对于基线的中位增幅较大（对于空腹总胆固醇、直接LDL 和 HDL胆固醇及甘油三酯的治疗组间差异，p < 0.001） 。 第144 周时，E/C/F/TAF 组中总胆固醇与 HDL 胆固醇之比相对于基线的中位变化 （Q1，Q3）为0.2（-0.3，0.7），E/C/F/TDF 组中该数值为 0.1（-0.4，0.6） （对于治疗组间差异，p = 0.006）。在从恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯转换至恩曲他滨丙酚替诺福韦同时保持第三种抗反转录病毒药物不变的病毒学特征获得抑制的 HIV-1 感染患者的研究 （研究GS-US-311-1089） 中， 在恩曲他滨丙酚替诺福韦组中观察到空腹脂质参数总胆固醇、直接 LDL 胆固醇和甘油三酯相对于基线升高，相比之下恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯组中几乎无变化（对于相对于基线的变化的组间差异，p ≤ 0.009） 。第96 周时，任一治疗组中的 HDL 胆固醇和葡萄糖的空腹中6位值或空腹总胆固醇与 HDL 胆固醇比值相对于基线的变化很小。认为这些变化均无临床相关性。在从阿巴卡韦/拉米夫定转换至恩曲他滨丙酚替诺福韦同时保持第三种抗反转录病毒药物不变的病毒学特征获得抑制的 HIV-1 感染成人患者的研究（研究GS-US-311-1717）中，脂质参数出现微小变化。代谢参数抗反转录病毒治疗期间， 体重以及血脂和血糖水平可能增加 （参见

） 。临床试验经验中未感染 HIV-1 人群服用恩曲他滨丙酚替诺福韦进行 HIV-1 暴露前预防的不良反应恩曲他滨丙酚替诺福韦用于 HIV-1 暴露前预防的安全性特征与在 HIV 感染受试者的临床试验中观察到的安全性特征相似， 该数据基于一项双盲、 随机、 活性对照试验 （DISCOVER） ， 其中共有5387 名未感染 HIV-1 的成年男性和跨性别女性（男男性行为者）接受恩曲他滨丙酚替诺福韦（N=2,694）或恩曲他滨替诺福韦二吡呋酯（N=2,693） 进行HIV-1 暴露前预防， 每日一次 （参见

） 。中位暴露的持续时间分别为 86 和 87 周。 接受恩曲他滨丙酚替诺福韦的受试者发生的最常见不良反应 （发生率大于或等于5%， 所有等级） 为腹泻 （5%） 。 表3 提供了任一治疗组中 2%或以上受试者发生的最常见不良反应列表。 因不良事件 （不考虑严重度）而终止恩曲他滨丙酚替诺福韦或恩曲他滨替诺福韦二吡呋酯治疗的受试者比例分别为 1.3%和 1.8%。表 3 未感染 HIV-1 受试者的 DISCOVER 试验任一组中≥2%的受试者报告的不良反应（所有级别）恩曲他滨丙酚替诺福韦（N=2,694）恩曲他滨替诺福韦二吡呋酯（N=2,693）腹泻 5% 6%恶心 4% 5%头痛 2% 2%疲乏 2% 3%腹痛 a 2% 3%a. 包括以下术语：腹痛、上腹痛、下腹痛、胃肠痛和腹部不适

肾脏功能实验室检查肾脏实验室数据从基线至第 48 周的变化请见表 4。这些恩曲他滨丙酚替诺福韦和恩曲他滨替诺福韦二吡呋酯之间肾脏实验室检查变化对不良反应频率的长期临床意义尚不明确。表 4 DISCOVER 试验中接受恩曲他滨丙酚替诺福韦或恩曲他滨替诺福韦二吡呋酯的未感染 HIV-1 受试者报告的肾功能实验室评估7恩曲他滨丙酚替诺福韦（N=2,694）恩曲他滨替诺福韦二吡呋酯（N=2,693）血清肌酐（mg/dL）a第 48 周时的变化-0.01(0.107)0.01(0.111)eGFRCG（mL/分钟）b第 48 周时的变化1.8(-7.2, 11.1)-2.3(-10.8, 7.2)UPCR＞200 mg/g 的受试者百分比 c第 48 周时 0.7% 1.5%eGFRCG=Cockcroft-Gault 估计肾小球滤过率；UPCR=尿蛋白/肌酐比值a. 平均值（SD）。b. 中位值（Q1，Q3）。c. 基于基线时UPCR正常(≤200 mg/g）的N。对骨矿物质密度的影响在 DISCOVER 试验中， 接受恩曲他滨丙酚替诺福韦的受试者从基线到第 48周腰椎平均增加 0.5%（N=159） ， 全髋关节平均增加0.2%（N=158） ， 而接受恩曲他滨替诺福韦二吡呋酯的受试者腰椎平均减少 1.1%（N=160） ，全髋关节平均减少 1.0%（N=158） 。第48 周时，两个治疗组中分别有 4%和 1%的受试者腰椎骨矿物质密度（BMD）下降≥5%，全髋关节 BMD 下降≥7%。尚未明确上述 BMD变化是否具有长期临床意义。血脂表 5 列出了总胆固醇、HDL-胆固醇、LDL-胆固醇、甘油三酯和总胆固醇与HDL 比值从基线至第 48 周的变化。表 5 DISCOVER 试验中接受恩曲他滨丙酚替诺福韦或恩曲他滨替诺福韦二吡呋酯的未感染 HIV-1 受试者报告的空腹血脂值相对基线的平均变化 a恩曲他滨丙酚替诺福韦（N=2,694）恩曲他滨替诺福韦二吡呋酯（N=2,693）基线值 第 48 周 基线值 第 48 周mg/dL 变化 b mg/dL 变化 b总胆固醇（空腹） 176 c 0 c 176 d -12 dHDL- 胆固醇（空腹） 51 c -2 c 51 d -5 dLDL-胆固醇 （空腹） 103 e 0 e 103 f -7 f甘油三酯（空腹） 109 c +9 c 111 d -1 d总胆固醇与 HDL 比值 3.7 c 0.2 c 3.7 d 0.1 da. 排除治疗期间接受降脂药物治疗的受试者。b. 基线值和相对基线变化均适用于具有基线值和第 48周值的受8试者。c. N＝1,098d. N＝1,124e. N＝1,079f. N＝1,107儿科人群在一项开放标签临床研究 （GS-US-292-0106） 中， 初治的HIV-1 感染儿科患者 （年龄为12 至 < 18 岁） 接受恩曲他滨丙酚替诺福韦联合艾维雷韦和考比司他作为固定剂量复方片剂治疗， 研究评估了48 周恩曲他滨丙酚替诺福韦的安全性。在 50 名青少年患者中，与艾维雷韦和考比司他联合用药时恩曲他滨丙酚替诺福韦的安全性特征与成年患者相似（参见

） 。其他特殊人群肾功能损害患者在一项开放标签临床研究 （GS-US-292-0112） 中， 轻度至中度肾功能损害 （根据 Cockcroft-Gault 法得出的肾小球滤过率估计值[eGFRCG]：30-69mL/分钟） 且初治（n = 6）或病毒学特征获得抑制（n = 242）的 248 名 HIV-1 感染患者接受恩曲他滨丙酚替诺福韦联合艾维雷韦和考比司他作为固定剂量复方片剂治疗， 该研究评估了 144 周期间恩曲他滨丙酚替诺福韦的安全性。 轻度至中度肾功能损害患者中的安全性特征与肾功能正常的患者相似（参见

） 。在一项单臂、 开放标签的临床研究 （GS-US-292-1825） 中， 评估了48周接受长期血液透析的终末期肾病 （eGFRCG<15mL/分钟） 的55名病毒学特征获得抑制的HIV-1感染患者服用恩曲他滨丙酚替诺福韦联合艾维雷韦和考比司他作为固定剂量复方片剂的安全性。 在接受恩曲他滨丙酚替诺福韦联合艾维雷韦和考比司他作为固定剂量复方片剂的长期血液透析的终末期肾病患者中未发现新的安全性问题（参见

） 。HIV 和 HBV 合并感染的患者在一项开放标签临床研究（GS-US-292-1249）中，针对接受 HIV 治疗的 72名 HIV/HBV 合并感染患者评估了至第 48 周恩曲他滨丙酚替诺福韦联合艾维雷韦和考比司他作为固定剂量复方片剂 （艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/丙酚替诺福韦[E/C/F/TAF]） 的安全性， 研究中的患者从另一种抗反转录病毒治疗方案 （包括69/72 名患者接受的富马酸替诺福韦二吡呋酯[TDF]） 转换至E/C/F/TAF。 基于这些有限数据，恩曲他滨丙酚替诺福韦在 HIV/HBV 合并感染患者中的安全性特征与 HIV-1 单一感染患者中的类似（参见

） 。疑似不良反应的报告药品授权后疑似不良反应的报告十分重要。如此可持续监测药品的获益 /风险平衡。在中国，要求医护人员通过国家报告系统报告任何疑似不良反应。

HIV-1 状态未知或为阳性的个体禁用本品进行 HIV-1 暴露前预防。对活性物质或任一辅料有超敏反应者禁用本品。9

当本品用于 HIV-1 感染治疗时的 HIV 传播虽然已证明抗反转录病毒治疗的有效病毒抑制作用可显著降低性行为传播的风险， 但是无法排除残余风险。 应该按照国家指导原则采取预防措施防止传播。HIV 和 HBV 或丙型肝炎病毒（HCV）合并感染的个体在开始使用恩曲他滨丙酚替诺福韦片治疗时或之前，应对所有患者进行HBV 检测。对于接受抗反转录病毒治疗的慢性乙型肝炎或丙型肝炎个体， 出现重度且可能致命的肝脏不良反应的风险升高。尚未确定 HIV-1 和 HCV 合并感染的患者中恩曲他滨丙酚替诺福韦的安全性和疗效。丙酚替诺福韦对 HBV 具有活性。在 HIV 和 HBV 合并感染的患者中，停止恩曲他滨丙酚替诺福韦治疗可能会导致肝炎重度急性加重。已有 HBV 感染者报告停用含 FTC 和/或富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）药物后乙型肝炎重度急性加重（如肝代偿失调和肝衰竭） ，该情况可能发生在恩曲他滨丙酚替诺福韦停药后。HBV 感染者停用恩曲他滨丙酚替诺福韦后，应至少在数月内随访期间密切监测其临床和实验室检查指标。 适当时， 可采用抗乙型肝炎治疗， 尤其是患有晚期肝病或肝硬化的患者， 因为治疗后肝炎急性加重可能会导致肝代偿失调和肝衰竭。未感染 HBV 的患者应接种疫苗。进行综合管理，以降低使用本品进行 HIV-1 暴露前预防时出现性传播感染（包括 HIV-1）和产生 HIV-1 耐药的风险作为综合预防策略的一部分， 使用本品进行HIV-1 暴露前预防， 以降低HIV-1 感染风险，还包括遵从每日一次的给药时间表和采取更安全的性行为（包括安全套）等策略，以降低性传播感染（STI）风险。尚不清楚从开始使用本品进行HIV-1 暴露前预防到达到 HIV-1 感染最大保护率的时间。获得性感染 HIV-1 的风险涉及行为、 生物学或流行病学因素， 包括但不限于未使用安全套的性行为、 既往或当前患有STI、 自行确定有HIV 风险、 性伴侣的HIV-1 病毒学状态未知、或在患病率较高的地区或网络发生性行为。劝告个体使用其他预防措施（如始终正确使用安全套；了解性伴侣的HIV-1感染状态（包括病毒抑制状态） ；定期检测是否存在可促使HIV-1 传播的 SIT）。告知未感染者应减少高危性行为， 并支持他们在减少高危性行为方面所做的努力。仅在确认 HIV-1 呈阴性个体中才可使用本品降低获得性感染 HIV-1 的风险。未检测 HIV-1 感染的个体单独服用本品可能会产生 HIV-1 耐药置换，因为单独使用本品无法构成完整的 HIV-1 治疗方案（参见

） ；因此，应注意，在确认个体 HIV-1 呈阴性之前，应尽可能降低开始或继续使用本品的风险。 部分HIV-1检测仅能检测抗HIV抗体， 但无法识别出急性期HIV-1感染。 在开始使用本品进行HIV-1 暴露前预防之前， 询问血清阴性个体近期 （过去1个月内） 是否有过潜在暴露事件 （如， 与HIV-1状态或病毒学状态未知的伴侣发生性行为时未使用安全10套或安全套破裂，或近期发生过STI） ，并评价其当前或近期体征或症状是否与急性HIV-1感染一致 （如发热、 疲乏、 肌痛、 皮疹） 。 如果怀疑近期（＜ 1个月）暴露于HIV-1或有与急性HIV-1感染一致的临床症状， 则采用已批准的检测作为急性或原发性HIV-1感染的辅助诊断。在使用本品进行 HIV-1 暴露前预防期间， 应至少每3 个月重复进行一次 HIV-1 检测，并在诊断出其他任何 STI 后检测。 如果HIV-1检测表明可能存在HIV-1感染， 或者在发生潜在暴露事件后出现与急性 HIV-1感染一致的症状，则将 HIV-1 暴露前预防方案转换为 HIV治疗方案， 直至采用检测急性或原发性HIV-1感染的辅助诊断的结果证实感染状态为阴性。劝告未感染 HIV-1 的个体严格遵守给药时间表， 每日一次服用本品。 本品在降低获得性 HIV-1 感染风险方面的有效性与依从性密切相关， 一项使用本品进行HIV-1 暴露前预防的临床试验得出的可测量药物水平也证实了这一点。 增加访视频率和劝告遵从治疗方案可能会使部分个体 （如青少年） 获益 （参见

、

和

） 。肝病尚未确定恩曲他滨丙酚替诺福韦在 有显著基础肝病个体中的安全性和疗效（参见

和

） 。对于既存肝功能不全（包括慢性活动性肝炎）的患者，CART 治疗期间肝功能异常的频率增加， 应根据标准实践进行监测。 如果此类患者中存在肝病加重的迹象，则必须考虑中断或停止治疗。体重和代谢参数抗反转录病毒治疗期间可能出现体重增加以及血脂和血糖水平升高。这些变化可能在某种程度上与疾病控制和生活方式相关。 在一些病例中， 有证据表明血脂受到治疗影响， 但尚无有力证据可表明体重增加与任何特定治疗有关。 对于血脂和血糖监测，参考了已确定的 HIV 治疗指导原则。应在临床上适当时管理血脂异常。子宫内暴露后线粒体功能障碍核苷 （酸）类似物可能对线粒体功能产生不同程度的影响， 在使用司他夫定、去羟肌苷和齐多夫定时此情况最为明显。已在 子宫内和/或产后暴露于核苷类似物的 HIV 阴性婴儿中报告了线粒体功能障碍：这些线粒体功能障碍报告主要与采用含齐多夫定的方案进行治疗相关。 报告的主要不良反应为血液学疾病 （贫血、中性粒细胞减少）和代谢疾病（高乳酸血症、高脂血症） 。这些事件通常具有短暂性。迟发性神经系统疾病（张力亢进、痉挛、行为异常）的报告较为罕见。目前尚不了解此类神经系统疾病为短暂性或永久性。对于子宫内暴露于核苷（酸）类似物且出现不明病因的严重临床检查异常 （特别是神经学检查异常） 的任何儿童， 应考虑到这些结果。 这些检查结果不会影响在当前国家妊娠女性中使用抗反转录病毒治疗以预防 HIV 垂直传播的建议。11免疫重建炎性综合征在 CART 开始时存在重度免疫缺陷的 HIV 感染患者中，可能会出现无症状或残余机会致病菌感染引起的炎症反应， 此类反应可能会导致严重临床病症或原有症状加重。 通常， 在开始CART 后最初几周或几个月内观察到此类反应。 相关实例包括巨细胞病毒视网膜炎、全身性和 /或局灶性分枝杆菌感染和耶氏肺孢子菌肺炎。应当评估任何炎症性症状，并在必要时开始治疗。此外， 还报告了免疫重建期间出现自身免疫疾病 （如格雷夫斯病和自身免疫性肝炎） ；然而，报告的发病时间更多样化，这些事件可能会在治疗开始后数月内发生。携带突变基因的 HIV-1 感染患者对于携带 K65R 突变基因的 HIV-1 感染患者， 如果既往接受过抗反转录病毒治疗，则应避免使用恩曲他滨丙酚替诺福韦（参见

） 。核苷三联疗法有报告称， 替诺福韦二吡呋酯联合拉米夫定和阿巴卡韦以及联合拉米夫定和去羟肌苷每日一次给药， 早期HIV-1 感染患者出现病毒学失败和耐药性的比例较高。 因此， 恩曲他滨丙酚替诺福韦与第三种核苷类似物合用时， 可能出现同样的问题。机会性感染接受恩曲他滨丙酚替诺福韦或任何其他抗反转录病毒治疗的 HIV-1 感染患者可能会继续出现机会性感染和其他 HIV 感染并发症，因此应由具备 HIV 相关疾病患者治疗经验的医生继续对此类患者进行密切的临床观察。骨坏死虽然认为病因具有多因素性（包括使用皮质类固醇、饮酒、重度免疫抑制、体质指数较高） ， 但是已报告了骨坏死病例 （特别是患有晚期HIV 疾病和/或长期暴露于 CART 的患者） 。应建议患者在出现关节疼痛、关节僵硬或活动困难时就医。肾毒性新发或恶化的肾功能损害已有使用含丙酚替诺福韦（TAF）的药品的肾功能损害的上市后病例报告，包括急性肾脏衰竭、近端肾小管病（PRT）和范可尼氏综合征。虽然大多数病例存在可能与肾功能损害有关的潜在混杂因素， 但也是这些因素可能使患者更容易发生与替诺福韦相关的不良反应。 不推荐将恩曲他滨丙酚替诺福韦片用于肌酐清除率估计值为 15 至低于 30 mL/分钟的患者，或未接受长期血液透析的肌酐清除率估计值低于 15 mL/分钟的终末期肾病患者。肾功能损害患者和使用肾毒性药物 （包括非甾体抗炎药） 的患者， 其使用替诺福韦前体药物的发生肾脏相关不良反应的风险增加。在恩曲他滨丙酚替诺福韦片治疗之前或治疗起始， 以及按照临床治疗方案使用恩曲他滨丙酚替诺福韦片治疗期间， 评估所有患者的血清肌酐、 肌酐清除率估12计值、 尿糖和尿蛋白。 对于患有慢性肾脏疾病的患者， 还应评估血清磷。 发生具有临床意义的肾功能下降或有范可尼氏综合征证据的患者应停用本品。接受长期血液透析的终末期肾病患者一般应避免使用恩曲他滨丙酚替诺福韦， 但如果潜在获益大于潜在风险， 则可用于接受长期血液透析的终末期肾病（CrCl 估计值<15mL/分钟）的成人（参见

） 。在一项接受长期血液透析的终末期肾病（CrCl 估计值<15mL/分钟） 且感染HIV-1 的成人中进行的恩曲他滨丙酚替诺福韦联合艾维雷韦和考比司他作为固定剂量复方片剂研究中，疗效维持至 48 周，但恩曲他滨暴露量显著高于肾功能正常患者。 尽管未发现新的安全性问题， 但仍不能确定恩曲他滨暴露量增加的影响（参见

和

） 。乳酸酸中毒/重度肝肿大伴脂肪变性已有单独使用核苷类似物 （包括恩曲他滨 （本品的一种组分） 和富马酸替诺福韦二吡呋酯（另一种替诺福韦前药） ）或与其他抗反转录病毒药物联合用药出现乳酸酸中毒和重度肝肿大伴脂肪变性 （包括致死病例） 的报告。 临床或实验室结果显示乳酸酸中毒或明显肝脏毒性 （可能包括肝肿大和脂肪变性， 即使未出现明显的转氨酶升高）的个体，应暂停本品治疗。与其他药品合用不建议恩曲他滨丙酚替诺福韦与某些抗惊厥药（例如卡马西平、奥卡西平、苯巴比妥和苯妥英） 、抗分支杆菌药（例如利福平、利福布丁、利福喷丁） 、圣约翰草和 HIV 蛋白酶抑制剂（PI） （除阿扎那韦、洛匹那韦和达芦那韦之外）合用（参见

） 。恩曲他滨丙酚替诺福韦不应与含丙酚替诺福韦、 替诺福韦二吡呋酯、 恩曲他滨、拉米夫定或阿德福韦酯的药品伴随使用。

妊娠尚未在妊娠女性中对恩曲他滨丙酚替诺福韦或其组分开展充分且良好对照的研究。妊娠女性中尚无丙酚替诺福韦用药数据或此类数据非常有限（不足300例妊娠结局） 。 不过， 大量关于妊娠女性的数据 （超过1,000 例暴露结局） 表明未出现与恩曲他滨相关的畸形或胎儿/新生儿毒性。动物研究未表明恩曲他滨对生育力参数、 妊娠、 胎仔发育、 分娩或产后发育产生直接或间接的有害影响。 丙酚替诺福韦动物研究未显示对生育力参数、 妊娠或胎仔发育产生有害影响的证据（参见

） 。只有当对胎儿的潜在获益大于潜在风险时， 才可在妊娠期使用恩曲他滨丙酚替诺福韦。哺乳尚不清楚丙酚替诺福韦是否会分泌到人乳中。恩曲他滨可分泌到人乳汁中。动物研究显示，替诺福韦可分泌到乳汁中。有关恩曲他滨和替诺福韦对新生儿 /婴儿影响的信息不充分。因此，哺乳期13间不应使用恩曲他滨丙酚替诺福韦。为避免将 HIV 传播给婴儿，建议 HIV 感染女性在任何情况下均不可进行母乳喂养。生育力尚无恩曲他滨丙酚替诺福韦人体用药后的生育力相关数据。在动物研究中，恩曲他滨丙酚替诺福韦对交配或生育力参数无影响（参见

） 。

HIV-1 感染治疗尚未确定恩曲他滨丙酚替诺福韦在 12 岁以下或体重 < 35kg 的 HIV-1 感染的儿童中的安全性和疗效。尚无可用数据。在研究 GS-US-292-0106 中，24 名 12 至 < 18 岁的 HIV-1 感染的儿科患者接受恩曲他滨丙酚替诺福韦与艾维雷韦和考比司他联合治疗后， 恩曲他滨丙酚替诺福韦 （与艾维雷韦和考比司他联合用药） 的暴露量与初治的成人患者的暴露量相似（表 6）。表 6：未接受过抗反转录病毒治疗的 HIV-1 感染的青少年和成人中恩曲他滨丙酚替诺福韦的药代动力学青少年 成人FTCa TAFb TFVb FTCa TAFc TFVcAUCtau（ng•h/mL）14,424.4（23.9）242.8（57.8）275.8（18.4）11,714.1（16.6）206.4（71.8）292.6（27.4）Cmax（ng/mL）2,265.0（22.5）121.7（46.2）14.6（20.0）2,056.3（20.2）162.2（51.1）15.2（26.1）Ctau（ng/mL）102.4（38.9）b N/A 10.0（19.6）95.2（46.7） N/A 10.6（28.5）E/C/F/TAF = 艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸丙酚替诺福韦FTC = 恩曲他滨；TAF = 富马酸丙酚替诺福韦；TFV = 替诺福韦N/A = 不适用数据表示为平均值（%CV）。a n = 24 名青少年（GS-US-292-0106）；n = 19 名成人（GS-US-292-0102）b n = 23 名青少年（GS-US-292-0106，群体 PK 分析）c n = 539（TAF）或841（TFV） 名成人 （GS-US-292-0111 和 GS-US-292-0104， 群体PK 分析）

HIV-1 暴露前预防本品用于体重至少 35 kg 高风险青少年（排除因接受性阴道性交存在风险的个体）的 HIV-1 暴露前预防的安全性和有效性得到了恩曲他滨丙酚替诺福韦用于成人 HIV-1 暴露前预防的充分且严格对照试验的数据，以及安全性和药代动力学研究 （既往在成人和儿童受试者中实施的单种制剂恩曲他滨和丙酚替诺福韦以及艾维雷韦+考比司他治疗 HIV-1 感染的试验的补充数据支持（参见

，

，

和

） 。在使用本品进行 HIV-1 暴露前预防期间， 应至少每3 个月重复进行一次 HIV-1 检测，并在诊断出其他任何 STI 后检测。在高风险青少年中进行的既往研究表明， 一旦访视从每月访视转换为每季度访视， 则每日口服暴露前预防治疗方案的14依从性下降。 因此， 青少年可能会从更频繁的访视和咨询中获益 （参见

） 。尚未确定本品用于体重 35 kg 以下儿童患者的 HIV-1 暴露前预防的安全性和有效性。

对于老年个体，无需调整恩曲他滨丙酚替诺福韦的剂量（参见

以及

） 。对于恩曲他滨或丙酚替诺福韦， 未发现年龄、 性别和种族导致临床相关药代动力学差异。

仅在成人中进行了相互作用研究。恩曲他滨丙酚替诺福韦不应与含丙酚替诺福韦、 替诺福韦二吡呋酯、 恩曲他滨、拉米夫定或阿德福韦酯的药品伴随使用。影响肾功能的药物由于恩曲他滨和替诺福韦主要通过肾小球过滤和肾小管主动分泌的组合通过肾脏排泄， 因此本品与降低肾功能或竞争肾小管主动分泌的药物联合给药可能增加恩曲他滨、 替诺福韦和其他经肾脏消除药物的浓度， 这可能会增加不良反应的风险。一些经肾小管主动分泌消除的药物包括但不限于阿昔洛韦、西多福韦、更昔洛韦、伐昔洛韦、缬更昔洛韦、氨基糖苷类（如庆大霉素）和高剂量或多种NSAID 类药物。恩曲他滨体外研究和临床药代动力学药物相互作用研究显示， 恩曲他滨与其他药品间出现 CYP 介导的相互作用的可能性较低。恩曲他滨与由肾小管主动分泌进行清除的药品合用可能会增加恩曲他滨和 /或合用药品的浓度。降低肾功能的药品可能会增加恩曲他滨浓度。丙酚替诺福韦丙酚替诺福韦由 P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）转运。对 P-gp 和 BCRP 活性具有较强影响的药品可能会导致丙酚替诺福韦的吸收发生改变。预期诱导 P-gp 活性的药品（例如利福平、利福布丁、卡马西平、苯巴比妥）会降低丙酚替诺福韦的吸收， 导致丙酚替诺福韦的血浆浓度下降， 进而可能导致恩曲他滨丙酚替诺福韦疗效丧失并产生耐药性。 预期恩曲他滨丙酚替诺福韦与其他抑制 P-gp 和 BCRP 活性的药品（例如考比司他、利托那韦、环孢霉素）合用可使丙酚替诺福韦的吸收和血浆浓度升高。 基于来自体外研究的数据， 预期丙酚替诺福韦与黄嘌呤氧化酶抑制剂 （例如非布索坦） 合用不会增加替诺福韦的体内系统暴露量。在体外， 丙酚替诺福韦并非CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或 CYP2D6 的抑制剂。在体内，本品并非 CYP3A 的抑制剂或诱导剂。在体外，丙酚替诺福韦是 OATP1B1 和 OATP1B3 的底物。丙酚替诺福韦在体内的分布可能受到 OATP1B1 和 OATP1B3 活性的影响。15其他相互作用在体外， 丙酚替诺福韦并非人尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶 （UGT）1A1 的抑制剂。尚不清楚丙酚替诺福韦是否是其他 UGT 酶的抑制剂。在体外，恩曲他滨不会抑制非特异性 UGT 底物的葡萄苷酸化反应。表 7 列出了恩曲他滨丙酚替诺福韦的组分与可能合用药品之间的相互作用（“↑”表示增加，“↓”表示降低，“↔”表示无变化）。所述相互作用基于采用恩曲他滨丙酚替诺福韦或恩曲他滨丙酚替诺福韦组分作为单药和 /或联合用药时开展的研究， 或者是恩曲他滨丙酚替诺福韦给药时可能发生的潜在药物相互作用。表 7：恩曲他滨丙酚替诺福韦的单一组分与其他药品间的相互作用按治疗领域划分的药品 1 对药品水平的影响AUC、Cmax、Cmin 平均百分比变化 2与恩曲他滨丙酚替诺福韦合用的建议抗感染药抗真菌药酮康唑伊曲康唑未研究与恩曲他滨丙酚替诺福韦任何组分间的相互作用。

与强效 P-gp 抑制剂酮康唑或伊曲康唑合用时，预期会增加丙酚替诺福韦的血浆浓度。治疗 HIV-1 感染：恩曲他滨丙酚替诺福韦的推荐剂量是 200/10mg 每日一次。氟康唑艾沙康唑未研究与恩曲他滨丙酚替诺福韦任何组分间的相互作用。

与氟康唑或艾沙康唑合用可能会增加丙酚替诺福韦的血浆浓度。治疗 HIV-1 感染：根据合用的抗反转录病毒药物确定恩曲他滨丙酚替诺福韦的剂量（用法用量） 。抗分支杆菌药利福布丁利福平利福喷丁未研究与恩曲他滨丙酚替诺福韦任何组分间的相互作用。

利福平、利福布丁和利福喷丁均属于 P-gp 诱导剂，与这些药物合用可能会降低丙酚替诺福韦的血浆浓度，从而可能导致疗效丧失和产生耐药性。不建议恩曲他滨丙酚替诺福韦与利福布丁、利福平或利福喷丁合用。抗丙型肝炎病毒药品来迪派韦（90mg 每日一次）/索磷布韦（400mg 每日一次） 、恩曲他滨（200mg 每日一次）/丙酚替诺福韦（10mg每日一次）3

AUC：↑ 79%Cmax：↑ 65%Cmin：↑ 93%

AUC：↑ 47%Cmax：↑ 29%

索磷布韦代谢产物 GS-

AUC：↑ 48%Cmax：↔Cmin：↑ 66%无需对来迪派韦或索磷布韦的剂量进行调整。治疗 HIV-1 感染：根据合用的抗反转录病毒药物确定恩曲他滨丙酚替诺福韦的剂量（用法用量） 。16按治疗领域划分的药品 1 对药品水平的影响AUC、Cmax、Cmin 平均百分比变化 2与恩曲他滨丙酚替诺福韦合用的建议

AUC：↔Cmax：↔Cmin：↔

AUC：↔Cmax：↔来迪派韦（90mg 每日一次）/索磷布韦（400mg 每日一次） 、恩曲他滨（200mg 每日一次）/丙酚替诺福韦（25mg每日一次）4

AUC：↔Cmax：↔Cmin：↔

如果发生药物过量， 则必须监测个体是否出现毒性迹象 （参见

） 。治疗恩曲他滨丙酚替诺福韦药物过量时需要采取一般支持性措施， 包括监测生命体征以及观察个体的临床状态。恩曲他滨可通过血液透析去除， 在恩曲他滨给药后1.5 小时内开始的 3 小时透析期间，可去除约 30%的恩曲他滨剂量。替诺福韦可通过血液透析有效清除，提取系数约为 54%。尚不清楚腹膜透析能否清除恩曲他滨或替诺福韦。

药代动力学吸收口服给药后恩曲他滨被迅速且广泛地吸收， 在给药后1 至 2 小时达到血浆峰浓度。20 名 HIV-1 感染受试者多次口服恩曲他滨后，恩曲他滨的稳态血浆峰浓度（Cmax）（均值± SD）为 1.8 ± 0.7μg/mL，24 小时给药间期的血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）（均值± SD）为 10.0 ± 3.1μg•h/mL。给药后 24 小时的平均稳态血浆谷浓度等于或大于抗 HIV-1 活性的平均体外 IC90 值。随食物给予恩曲他滨时，恩曲他滨系统暴露量未受影响。健康受试者进食后以恩曲他滨丙酚替诺福韦 （25mg）或E/C/F/TAF（10mg）形式服用丙酚替诺福韦， 给药后约1 小时观察到血浆浓度峰值。 进食状态下以恩曲他滨丙酚替诺福韦形式进行 25mg 丙酚替诺福韦单次给药后，Cmax 和 AUClast平均值（平均± SD）分别为 0.21 ± 0.13μg/mL 和 0.25 ± 0.11μg•h/mL。进食状态下以 E/C/F/TAF 形式进行 10mg 丙酚替诺福韦单次给药后，Cmax 和 AUClast 平均值22（平均± SD）分别为 0.21 ± 0.10μg/mL 和 0.25 ± 0.08μg•h/mL。与空腹状态服药相比，随高脂肪餐（约 800 千卡，50%脂肪）服用丙酚替诺福韦可导致丙酚替诺福韦 Cmax 下降（15-37%），AUClast 升高（17-77%）。分布恩曲他滨与人血浆蛋白的体外结合率 < 4%，且在 0.02-200 µg/mL 范围内不受药物浓度影响。 处于血浆浓度峰值时， 血浆与血液药物浓度比的平均值约为1.0，精液与血浆药物浓度比的平均值约为 4.0。替诺福韦与人血浆蛋白的体外结合率 < 0.7%，且在 0.01-25μg/mL 范围内不受药物浓度影响。 在临床研究期间采集的样品中， 丙酚替诺福韦与人血浆蛋白的体外结合率约为 80%。生物转化体外研究表明恩曲他滨并非人 CYP 酶的抑制剂。[14C]-恩曲他滨给药后，在尿（~86%）和粪便（~14%）中可回收恩曲他滨全部剂量。在尿中以三种推定代谢产物的形式回收了 13%的剂量。恩曲他滨的生物转化包括硫醇部分氧化形成3’-亚砜非对映异构体（约 9%的剂量）以及与葡糖醛酸结合形成 2’-O-葡糖苷酸（约 4%的剂量） 。未鉴别出其他代谢产物。代谢是人体内丙酚替诺福韦的主要消除途径，占口服剂量的比例> 80%。体外研究表明，丙酚替诺福韦通过 PBMC（包括淋巴细胞和其他 HIV 靶细胞）及巨噬细胞内的组织蛋白酶 A 以及肝细胞内的羧酸酯酶-1 代谢为替诺福韦（主要代谢产物） 。 在体内， 丙酚替诺福韦在细胞内水解生成替诺福韦 （主要代谢产物） ，后者经磷酸化形成活性代谢产物二磷酸替诺福韦。 在人体临床研究中， 与替诺福韦二吡呋酯 （以富马酸盐计）245mg 口服剂量 （与恩曲他滨和艾维雷韦和考比司他联合用药）相比，丙酚替诺福韦 10mg 口服剂量（与恩曲他滨和艾维雷韦和考比司他联合用药）所产生的 PBMC 中二磷酸替诺福韦浓度是前者的 4 倍以上，且血浆中的替诺福韦浓度比前者低 90%以上。在体外，丙酚替诺福韦并非由 CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 或CYP2D6 代谢。极少量的丙酚替诺福韦由 CYP3A4 代谢。与中度 CYP3A 诱导剂探针依非韦伦合用时， 丙酚替诺福韦暴露量未受到显著影响。 丙酚替诺福韦给药后， 血浆[14C]放射性表现出时间依赖性特征， 最初几小时内丙酚替诺福韦是最丰富的种类，其余时间内则为尿酸。消除恩曲他滨主要经肾脏排泄， 在尿 （约86%） 和粪便 （约14%） 中可回收全部剂量。 在尿中以三种代谢产物的形式回收了13%的恩曲他滨剂量。 恩曲他滨的平均系统清除率为 307mL/分钟。 口服给药后， 恩曲他滨的消除半衰期约为10 小时。完整丙酚替诺福韦的肾排泄是次要途径，在尿中消除的剂量 < 1%。丙酚替诺福韦主要在代谢为替诺福韦后被消除。 丙酚替诺福韦和替诺福韦的中位血浆半衰期分别为 0.51 和 32.37 小时。 替诺福韦通过肾小球滤过和肾小管主动分泌的方式经肾脏消除。特殊人群中的药代动力学23年龄、性别和种族对于恩曲他滨或丙酚替诺福韦， 未发现因年龄、 性别和种族产生的临床相关药代动力学差异。儿科人群治疗 HIV-1 感染：在研究 GS-US-292-0106 中，24 名 12 至 < 18 岁的儿科患者接受恩曲他滨丙酚替诺福韦与艾维雷韦和考比司他联合治疗后， 恩曲他滨丙酚替诺福韦 （与艾维雷韦和考比司他联合用药） 的暴露量与初治的成人患者的暴露量相似（表 8）。表 8：恩曲他滨丙酚替诺福韦在未接受过抗反转录病毒治疗的青少年和成人中的药代动力学青少年 成人FTCa TAFb TFVb FTCa TAFc TFVcAUCtau（ng•h/mL）14,424.4（23.9）242.8（57.8）275.8（18.4）11,714.1（16.6）206.4（71.8）292.6（27.4）Cmax（ng/mL）2,265.0（22.5）121.7（46.2）14.6（20.0）2,056.3（20.2）162.2（51.1）15.2（26.1）Ctau（ng/mL）102.4（38.9）b N/A 10.0（19.6）95.2（46.7） N/A 10.6（28.5）E/C/F/TAF = 艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸丙酚替诺福韦FTC = 恩曲他滨；TAF = 富马酸丙酚替诺福韦；TFV = 替诺福韦N/A = 不适用数据表示为平均值（%CV）。a n = 24 名青少年（GS-US-292-0106）；n = 19 名成人（GS-US-292-0102）b n = 23 名青少年（GS-US-292-0106，群体 PK 分析）c n = 539（TAF）或 841（TFV）名成人（GS-US-292-0111 和 GS-US-292-0104，群体 PK 分析）

HIV-1 暴露前预防：未感染 HIV-1 的青少年受试者（体重为 35 kg 及以上）接受本品治疗后恩曲他滨和丙酚替诺福韦的药代动力学数据尚未获得。 在该人群中，用于 HIV-1 暴露前预防的本品推荐剂量是基于接受恩曲他滨和丙酚替诺福韦治疗的 HIV 感染青少年受试者的已知药代动力学信息(参见

)。肾功能损害在一项丙酚替诺福韦的 1 期研究中，在健康受试者和重度肾功能损害患者（CrCl 估计值≥15 mL/ 分钟且 < 30mL/ 分钟）中未观察到丙酚替诺福韦或替诺福韦药代动力学存在临床相关差异。在一项单独使用恩曲他滨进行的 1 期研究中，重度肾功能损害患者（CrCl 估计值< 30mL/分钟）中恩曲他滨的平均系统暴露量（33.7 μg•h/ml）大于肾功能正常的受试者（11.8 μg•h/mL）。尚未在重度肾功能损害患者 （CrCl 估值≥15 且<30mL/分钟） 中确定恩曲他滨丙酚替诺福韦的安全性。在研究 GS-US-292-1825 中，接受恩曲他滨丙酚替诺福韦联合艾维雷韦和考比司他作为固定剂量复方片剂的 12 名长期血液透析的终末期肾病患者（CrCl 估值<15mL/分钟） 中恩曲他滨和替诺福韦的暴露量显著高于肾功能正常患者。 与肾功能正常的患者相比， 在接受长期血液透析的终末期肾病患者中未观察到丙酚替诺福韦药代动力学的临床相关差异。 在接受恩曲他滨丙酚替诺福韦联合艾维雷韦24和考比司他作为固定剂量复方片剂的长期血液透析的终末期肾病患者中未发现新的安全性问题（参见

） 。没有关于未接受长期血液透析的终末期肾病患者 （CrCl估值<15mL/分钟） 中恩曲他滨或丙酚替诺福韦的药代动力学数据。 尚未在这些患者中确定恩曲他滨或丙酚替诺福韦的安全性。肝功能损害目前尚未在肝功能损害受试者中进行恩曲他滨药代动力学研究； 但由于恩曲他滨并非主要由肝酶代谢，因此肝功能损害的影响应当有限。未在轻度或中度肝功能损害患者中 观察到丙酚替诺福韦或其代谢产物替诺福韦的药代动力学发生临床相关变化。 在重度肝功能损害患者中， 丙酚替诺福韦的总血浆浓度低于在肝功能正常受试者中观察到的相应值。校正蛋白结合率后，重度肝功能损害患者与肝功能正常患者中的未结合 （游离） 丙酚替诺福韦血浆浓度相似。乙型肝炎病毒和/或丙型肝炎病毒合并感染尚未在合并感染 HBV 和/或 HCV 的患者中充分评估恩曲他滨丙酚替诺福韦的药代动力学。

临床数据治疗 HIV-1 感染尚未在初治者中开展恩曲他滨丙酚替诺福韦的疗效和安全性研究。根据使用恩曲他滨丙酚替诺福韦联合艾维雷韦和考比司他作为固定剂量复方片剂 E/C/F/TAF 开展的研究确定恩曲他滨丙酚替诺福韦的临床疗效。初治的 HIV-1 感染患者在研究 GS-US-292-0104 和 GS-US-292-0111 中， 以1:1 的比例随机分配患者接受恩曲他滨 200mg 和丙酚替诺福韦 10mg（n = 866 ）每日一次，或恩曲他滨200mg +替诺福韦二吡呋酯（以富马酸盐计）245mg（n = 867 ）每日一次，均与艾维雷韦 150mg + 考比司他 150mg 组成固定剂量复方片剂给药。平均年龄为 36岁（范围：18-76 岁） ，85%为男性，57%为白人，25%为黑人，10%为亚裔。19%的患者确定为西班牙裔/拉丁裔。平均基线血浆 HIV-1 RNA 为 4.5 log 10 拷贝/mL（范围：1.3-7.0），23%的患者基线病毒载量> 100,000 拷贝/mL。平均基线 CD4+细胞计数为 427 个细胞/mm3（范围：0-1,360），13%的患者 CD4+细胞计数 < 200个细胞/mm3。第 144 周时，与 E/C/F/TDF 相比，E/C/F/TAF 在实现 HIV-1 RNA < 50 拷贝/mL 方面显示出统计学优效性。 百分比差异为4.2%（95% CI：0.6%至 7.8%）。48和 144 周的汇总治疗结果见表 9。表 9：第 48 周和 144 周时研究 GS-US-292-0104 和 GS-US-292-0111 的病毒学结果汇总表 a, b25第 48 周 第 144 周E/C/F/TAF（n = 866）E/C/F/TDFe（n = 867）E/C/F/TAF（n = 866）E/C/F/TDF（N = 867）HIV-1 RNA < 50 拷贝/mL 92% 90% 84% 80%治疗差异 2.0%（95% CI：-0.7%至 4.7%） 4.2%（95% CI：0.6%至7.8%）HIV-1 RNA ≥ 50 拷贝/mLc 4% 4% 5% 4%第 48 或 144 周窗口期时无病毒学数据 4% 6% 11% 16%因 AE 或死亡停用研究药物 d 1% 2% 1% 3%因其他原因停用研究药物且最后一次获得的HIV-1 RNA < 50 拷贝/mLe2% 4% 9% 11%窗口期内数据缺失，但仍在接受研究药物 1% < 1% 1% 1%按亚组列出的 HIV-1RNA < 50 拷贝/mL 的患者比例（%）

年龄< 50 岁≥ 50 岁716/777（92%）84/89 （94%）680/753（90%）104/114（91%）647/777（83%）82/89（92%）602/753（80%）92/114（81%）性别男性女性674/733（92%）126/133（95%）673/740（91%）111/127（87%）616/733（84%）113/133（85%）603/740（81%）91/127（72%）人种黑人非黑人197/223（88%）603/643（94%）177/213（83%）607/654（93%）168/223（75%）561/643（87%）152/213（71%）542/654（83%）基线病毒载量≤100,000 拷贝/mL> 100,000 拷贝/mL629/670（94%）171/196（87%）610/672（91%）174/195（89%）567/670（85%）162/196（83%）537/672（80%）157/195（81%）基线 CD4+细胞计数< 200 个细胞/mm3≥ 200 个细胞/mm396/112（86%）703/753（93%）104/117（89%）680/750（91%）93/112（83%）635/753（84%）94/117（80%）600/750（80%）HIV-1 RNA < 20 拷贝/mL 84.4% 84.0% 81.1% 75.8%治疗差异 0.4%（95% CI：-3.0%至 3.8%） 5.4%（95% CI：1.5%至9.2%）E/C/F/TAF = 艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/丙酚替诺福韦E/C/F/TDF = 艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯a 第 48 周窗口期是指第 294 日至第 377 日（含） ；第144 周窗口期是指第 966 日至第 1049 日26（含） 。b 在两项研究中，按照基线 HIV-1 RNA 水平（≤ 100,000 拷贝/mL、> 100,000 拷贝/mL 至≤400,000 拷贝/mL 或> 400,000 拷贝/mL）、CD4+细胞计数（< 50 个细胞/μL、50-199 个细胞/μL 或 ≥ 200 个细胞/μL）和地区（美国或美国以外地区）对患者进行了分层。c 包括第 48 或 144 周窗口期 ≥ 50 拷贝/mL 的患者； 因疗效缺乏或疗效丧失而提前停用的患者； 因不良事件 （AE） 、 死亡或者疗效缺乏或疗效丧失以外的其他原因而停药且停药时病毒值 ≥ 50 拷贝/mL 的患者。d 包括因第 1 日至时间窗之间任一时间点发生的导致指定窗口期无治疗期病毒学数据的 AE 或死亡而停止治疗的患者。e 包括因 AE、死亡或者疗效缺乏或疗效丧失以外的原因而停止治疗的患者，例如撤销同意、失访等。

第 48 周时，接受 E/C/F/TAF 的患者和接受 E/C/F/TDF 的患者 CD4+细胞计数相对于基线的平均增加分别为 230 个细胞/mm3和 211个细胞/mm3（p = 0.024），第 144 周时，E/C/F/TAF 治疗的患者和 E/C/F/TDF 治疗的患者中相对于基线的平均增加分别为 326 个细胞/mm3 和 305 个细胞/mm3（p = 0.06）。根据使用恩曲他滨丙酚替诺福韦 （10mg） 联合达芦那韦 （800mg） 和考比司他作为固定剂量复方片剂（D/C/F/TAF）开展的研究确定恩曲他滨丙酚替诺福韦在初治者中的临床疗效。在研究 GS-US-299-0102 中，以 2:1 的比例对随机分配患者接受固定剂量复方制剂 D/C/F/TAF 每日一次 （n = 103） 或达芦那韦和考比司他和恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯每日一次给药 （n = 50） 。 血浆HIV-1 RNA< 50 拷贝/mL 和 < 20 拷贝/mL 的患者比例见表 10。表 10：第 24 周和第 48 周时研究 GS-US-299-0102 的病毒学结果 a第 24 周 第 48 周D/C/F/TAF（n = 103）达芦那韦、考比司他和恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯（n = 50）D/C/F/TAF（n =103）达芦那韦、考比司他和恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯（n = 50）HIV-1 RNA < 50 拷贝/mL 75% 74% 77% 84%治疗差异 3.3%（95% CI：-11.4%至18.1%）-6.2%（95% CI：-19.9%至7.4%）HIV-1 RNA ≥ 50 拷贝/mLb 20% 24% 16% 12%第 48 周窗口期无病毒学数据 5% 2% 8% 4%因 AE 或死亡停用研究药物 c 1% 0 1% 2%因其他原因停用研究药物且最后获得的HIV-1 RNA < 50 拷贝/mLd4% 2% 7% 2%27窗口期内数据缺失，但仍在接受研究药物 0 0 0 0HIV-1 RNA < 20 拷贝/mL 55% 62% 63% 76%治疗差异 -3.5%（95% CI：-19.8%至12.7%）-10.7%（95% CI：-26.3%至4.8%）D/C/F/TAF = 达芦那韦/考比司他/恩曲他滨/丙酚替诺福韦a 第 48 周窗口期是指第 294 日至第 377 日（含） 。b 包括第 48 周窗口期 ≥50 拷贝/mL 的患者；因疗效缺乏或疗效丧失而提前停用的患者；因不良事件（AE） 、死亡或者疗效缺乏或疗效丧失以外的其他原因而停药且停药时病毒值 ≥50 拷贝/mL 的患者。c 包括因第 1 日至时间窗之间任一时间点发生的导致指定窗口期无治疗期病毒学数据的 AE 或死亡而停止治疗的患者。d 包括因 AE、死亡或者疗效缺乏或疗效丧失以外的原因而停止治疗的患者，例如撤销同意、失访等。

） 。在病毒学达到抑制的成人患者的研究中， 转换至含恩曲他滨丙酚替诺福韦的治疗方案的患者中的肾小管性蛋白尿测量值与继续接受含阿巴卡韦 /拉米夫定的基线治疗方案的患者相似。第 48 周时，恩曲他滨丙酚替诺福韦组中尿液视黄醇结合蛋白与肌酐之比的中位百分比变化为 4%， 维持含阿巴卡韦/拉米夫定的治疗方案的患者的相应值为 16%；尿 β-2 微球蛋白与肌酐之比的相应值为 4% vs 5%。31HIV-1 暴露前预防在一项比较本品（N=2,670）与恩曲他滨替诺福韦片（恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯 200 mg/300 mg；N=2,665） 每日一次给药的随机、 双盲、 多中心试验（DISCOVER）中，评价了本品降低获得 HIV-1 感染风险的有效性和安全性，该研究入选了与男性发生性行为且有 HIV-1 感染风险的 HIV 血清阴性男性（N=5,262） 或跨性别女性 （N=73） 。 进入该试验的风险行为证据包括以下至少一项： 过去12 周内有两个或两个以上无套肛交的性伴侣， 或过去24 周内诊断为直肠淋病/衣原体或梅毒。受试者的中位年龄为 34 岁（范围 18～76 岁） ；84%为白人，9%为黑人/混血黑人，4%为亚洲人，24%为西班牙裔/拉丁裔。 在基线时，897名受试者（17%）报告接受恩曲他滨替诺福韦片用于暴露前预防。所有受试者在第 4 周、第 12 周和此后每 12 周接受一次当地 HIV-1 防治标准疗法的服务，包括 HIV-1 检测、依从性评价、安全性评价、降低风险咨询、安全套、性传播感染管理和性行为评估。试验期间， 受试者因性行为而获得感染HIV-1 的风险仍较高， 直肠淋病 （恩曲他滨丙酚替诺福韦片，24%； 恩曲他滨替诺福韦片，25%） 、 直肠衣原体 （恩曲他滨丙酚替诺福韦片，30%；恩曲他滨替诺福韦片，31%）和梅毒（两个治疗组14%）获得性感染率也较高。主要结果为随机分配至本品和恩曲他滨替诺福韦片组的受试者记录的 HIV-1 感染发生率/100 人-年（最少随访 48 周，至少有 50%受试者进行 96 周随访） 。本品在降低获得性 HIV-1 感染风险方面非劣于恩曲他滨替诺福韦片（表 12） 。各亚组 （年龄、 人种、 性别身份和用于暴露前预防的基线恩曲他滨替诺福韦片） 间结果相似。表 12 本品试验中 HIV-1 感染结果-全分析集

恩曲他滨丙酚替诺福韦片（N=2,670）恩曲他滨替诺福韦片（N=2,665）发生率比值（95% CI）4,370 人-年 4,386 人-年HIV-1 感染，n 7 15HIV-1 感 染 发 生 率/100 人-年 0.16 0.34 0.468(0.19, 1.15)CI = 置信区间。试验中 22 名受试者诊断为 HIV-1 感染，其中 5 名受试者疑似为进入研究前基线感染（恩曲他滨丙酚替诺福韦片组，1；恩曲他滨替诺福韦片组，4） 。在一项通过干血斑检测细胞内药物水平和预估的每日给药次数的病例对照子研究中，与未感染的匹配对照受试者相比， 诊断感染HIV-1 的受试者的中位细胞内二磷酸替诺福韦浓度显著降低。 因此对于恩曲他滨丙酚替诺福韦片和恩曲他滨替诺福韦片，有效性与坚持每日给药密切相关。儿科人群32治疗 HIV-1 感染在研究 GS-US-292-0106 中，在一项 50 名初治的 HIV-1 感染的青少年接受恩曲他滨丙酚替诺福韦（10mg）与艾维雷韦和考比司他固定剂量复方片剂治疗的一项开放标签研究中， 评估了恩曲他滨丙酚替诺福韦的疗效、 安全性和药代动力学。患者的平均年龄是 15 岁（范围：12-17 岁） ，56%为女性，12%为亚裔，88%为黑人。基线时，中位血浆 HIV-1 RNA 为 4.7 log10 拷贝/mL，中位 CD4+细胞计数为 456 个细胞/mm3（范围：95-1,110） ， 中位CD4+%为 23%（范围：7-45%）。总体而言，22%的基线血浆 HIV-1 RNA > 100,000 拷贝/mL。第 48 周时，92%（46/50）的患者实现 HIV-1 RNA < 50 拷贝/mL，应答率与初治的 HIV-1 感染成人患者研究中的应答率相似。 第48 周时，CD4+细胞计数相对于基线的平均增幅为 224 个细胞/mm3。直至第 48 周，未检测到对 E/C/F/TAF 具有耐药性。

药理作用本品为抗病毒药恩曲他滨和丙酚替诺福韦的固定剂量复方制剂。作用机制恩曲他滨：恩曲他滨是一种合成的胞嘧啶核苷类似物，经细胞酶磷酸化后生成 5’-三磷酸恩曲他滨。5’-三磷酸恩曲他滨通过与天然底物 5’-三磷酸脱氧胞苷竞争并且整合到新合成的病毒 DNA 中使链终止，从而抑制 HIV-1 逆转录酶（RT）的活性。5’-三磷酸恩曲他滨对哺乳动物 DNA 聚合酶、、和线粒体 DNA 聚合酶的抑制活性弱。丙酚替诺福韦：丙酚替诺福韦是替诺福韦的膦酰胺酯药物前体（2’-脱氧腺苷单磷酸类似物） ，进入细胞内通过组织蛋白酶A 水解为替诺福韦。替诺福韦经磷酸化形成活性代谢产物二磷酸替诺福韦（TFV-DP）。TFV-DP 通过 HIV RT 整合嵌入病毒 DNA 中，导致 DNA 链终止，从而抑制 HIV 复制。丙酚替诺福韦对哺乳动物 DNA 聚合酶、、、和线粒体 DNA 聚合酶的抑制作用非常弱。抗病毒活性恩曲他滨和丙酚替诺福韦：通过细胞培养评估恩曲他滨和替诺福韦联合抗病毒活性，结果显示恩曲他滨和替诺福韦具有协同抗病毒效应。恩曲他滨：在类淋巴母细胞系、MAGI-CCR5 细胞系和外周血单核细胞中评估了恩曲他滨对实验室和临床分离的 HIV-1 病毒株的抗病毒活性。恩曲他滨的EC50 值在 0.0013~0.64 µM （0.0003~0.158g/mL）之间。在恩曲他滨与核苷逆转录酶抑制剂（阿巴卡韦、拉米夫定、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定） 、非核苷逆转录酶抑制剂 （地拉韦定、 依非韦伦、 奈韦拉平） 、 蛋白酶抑制剂 （安普那韦、33奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦）联合用药的试验中，显示有相加至协同作用。恩曲他滨在细胞培养中显示出对 HIV-1 亚型 A、B、C、D、E、F 和 G 的抗病毒活性 （EC50 值在 0.007~0.075 µM 之间） ， 并显示对HIV-2 有病毒株特异性的活性（EC50 值在 0.007~1.5 µM 之间） 。丙酚替诺福韦：在淋巴 T 细胞、 原代人外周血淋巴细胞和巨噬细胞中评估了富马酸磷丙替诺福韦对实验室和临床分离的 HIV-1 病毒株 （亚型B） 的抗病毒活性，EC50 值在 2 至 14.7nM 之间。 对于原代HIV-1 分离株 （M、N、O） ， 包括A、B、C、D、E、F 和 G，EC50 值在 0.1-12.0nM 范围内；对于 HIV-2 分离株，EC50值在 0.91~2.63nM 范围内。在 TFV 联合核苷逆转录酶抑制剂（阿巴卡韦、拉米夫定、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定） 、非核苷逆转录酶抑制剂（地拉韦定、依法韦仑、奈韦拉平） 、蛋白酶抑制剂（安普那韦、茚地那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦）联合用药的试验中，观察到加成和微协同效应。在非人类灵长类动物模型 HIV-1 传播的预防活性恩曲他滨和丙酚替诺福韦：在一项对照研究中评估经口联合给予 FTC 和 TAF的预防活性，恒河猴每周直肠内接种一次人猴嵌合免疫缺陷 1 型病毒（SHIV），共 19 周（n=6） 。当恒河猴在给予FTC 和 TAF 获得与人类给予 200/25mg 的FTC/TAF 后相同的外周血单核细胞暴露量后，可保持不被 SHIV 感染。耐药性恩曲他滨： 通过细胞培养和在人体内筛选到了对恩曲他滨产生耐药性的HIV-1 病毒株。 对这些病毒株的基因型分析显示其对恩曲他滨敏感性降低与HIV-1 逆转录酶基因上 184 位点的密码子发生碱基置换有关， 该置换导致甲硫氨酸被缬氨酸或异亮氨酸（M184V/I）替代。丙酚替诺福韦：在细胞培养中筛选出了对磷丙替诺福韦敏感性下降的 HIV-1分离病毒株， 对这些病毒株的基因型分析显示， 病毒逆转录酶出现了K65R 置换，有时还出现 S68N 或 L429I 置换；此外还观察到 K70E 置换。HIV-1 暴露前预防在临床试验 DISCOVER 中，与男性发生性行为且有 HIV-1 感染风险的未感染 HIV-1 的男性受试者以及跨性别女性受试者接受恩曲他滨丙酚替诺福韦片或恩曲他滨替诺福韦片用于 HIV-1 暴露前预防，对试验期间发现感染（即，HIV-1RNA≥400 拷贝/mL）的受试者进行基因分型（6/7 名受试者接受恩曲他滨丙酚替34诺福韦片，13/15 名受试者接受恩曲他滨替诺福韦片） 。 恩曲他滨替诺福韦片组中，观察到 4 名 HIV-1 感染受试者 （疑似基线感染） 出现恩曲他滨耐药相关M184I 和/或 M184V 置换。交叉耐药性恩曲他滨：恩曲他滨耐药病毒株（M184V/I）对拉米夫定和扎西他滨产生交叉耐药性，但其在细胞培养中对去羟肌苷、司他夫定、替诺福韦、齐多夫定、非核苷逆转录酶抑制剂（地拉韦定、依非韦伦、奈韦拉平）仍保持敏感性。接受阿巴卡韦、 去羟肌苷、 替诺福韦和扎西他滨治疗的患者中分离出的含有K65R 置换的 HIV-1 病毒株， 其对恩曲他滨抑制作用的敏感性降低。 对齐多夫定和司他夫定（M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F、K219Q/E 置换） 和去羟肌苷 （L74V置换） 敏感性降低的HIV-1 病毒仍保持对恩曲他滨的敏感性。 含有与非核苷逆转录酶抑制剂耐药性相关的 K103N 置换的 HIV-1 病毒株对恩曲他滨仍敏感。丙酚替诺福韦：替诺福韦耐药病毒株 （K65R 和 K70E） 对阿巴卡韦、 去羟肌苷、 恩曲他滨、 拉米夫定和替诺福韦的敏感性降低。 在细胞培养中， 含有多个胸腺嘧啶类似物替换（M41L、D67N、K70R、L210W、T215F/Y、K219Q/E/N/R）的 HIV，或含 T69S 双插入突变或含有包括 K65S 在内 Q151M 置换复合物的多核苷耐药 HIV-1，对丙酚替诺福韦敏感性降低。毒理研究

遗传毒性：恩曲他滨 Ames 试验、小鼠淋巴瘤试验、小鼠微核试验结果为阴性。生殖毒性： 雄性大鼠给予恩曲他滨人推荐剂量200mg/日的约 140 倍暴露量，或雄/雌性小鼠给予人推荐剂量的约 60 倍暴露量时， 对生育力未见影响。 胚胎-胎仔毒性试验中， 小鼠、 家兔分别给予人推荐剂量的约60 倍、120 倍的暴露量 （AUC）时， 未见胎仔异常和畸形的发生率升高。 子代小鼠从出生前 （胎仔） 到性成熟期间每日给予人推荐剂量 （200mg/日） 的约60 倍暴露量 （AUC） ， 小鼠子代生育力正常。致癌性： 恩曲他滨经口给药的长期致癌性试验中， 小鼠给药剂量达750mg/kg/天（相当于治疗剂量 200 mg/ 天下的人全身暴露量的 26 倍）或大鼠给药剂量达35600 mg/kg/天 （相当于治疗剂量下的人全身暴露量的31 倍） 时未发现与药物相关的肿瘤发生率升高。

30℃以下保存。36

配有带感应活性铝箔内衬的聚丙烯连续螺纹防儿童开启瓶盖的高密度聚乙烯（HDPE）瓶，内含 30 片，每瓶均含硅胶干燥剂和聚酯棉塞。

36 个月。

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