恩曲利替片

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核准日期

恩曲利替片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用警示语警告：乳酸酸中毒/重度脂肪性肝肿大和治疗后乙型肝炎急性加重包括本品的组分富马酸替诺福韦酯在内的核苷类似物与其他抗反转录病毒药物联用曾经报告过乳酸酸中毒和重度脂肪性肝肿大，其中包括致死性病例（参见

） 。本品没有被批准用于治疗慢性乙型肝炎（HBV）感染，尚未在合并感染 HIV-1 和 HBV的患者中确定本品的安全性和有效性。曾经报告过合并感染HIV-1 和 HBV 的患者在停用本品的二个组份恩曲他滨或富马酸替诺福韦酯后乙型肝炎重度急性加重。应通过临床和实验室随访密切监测这些合并感染 HIV-1 和 HBV 及停用本品后的上述患者的肝功能至少几个月时间。如合适，可能需要开始抗乙型肝炎治疗（参见

） 。

通用名称：恩曲利替片商品名称：康普莱（Complera®）英文名称：Emtricitabine Rilpivirine and Tenofovir Disoproxil Fumarate Tablets汉语拼音：Enquliti Pian

本品为复方制剂， 每片200mg 恩曲他滨、27.5mg 盐酸利匹韦林 （相当于25mg利匹韦林）和 300mg 富马酸替诺福韦酯。

活性成份： 恩曲他滨化学名称： 5-氟-1-[(2R,5S)-2-羟甲基-1,3-氧硫环-5 酰]胞嘧啶

分子式： C8H10FN3O3S分子量： 247.24活性成份： 盐酸利匹韦林化学名称： 4-[[4-[[4-[(E)-2 氰基乙烯基]-2,6-二甲基苯基]氨基]-2 嘧啶基]氨基]苄腈盐酸盐

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分子式： C22 H18 N6HCl分子量： 402.88（366.42 + 36.46）活性成份： 富马酸替诺福韦酯化学名称： (R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(异丙氧羰基氧甲基)酯富马酸盐（1:1）

分子式： C23H34N5O14P分子量： 635.52

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色。

恩曲利替片（恩曲他滨/利匹韦林/富马酸替诺福韦酯）作为一个完整方案，适用于治疗 HIV-1 RNA 水平≤100,000 拷贝/mL 的初治成人 HIV-1 感染的患者。

● 与基线 HIV-1 RNA 水平≤100,000 拷贝/mL 的患者相比，基线 HIV-1RNA >100,000 拷贝/mL 的患者接受利匹韦林治疗后出现病毒学失败者（HIV-1 RNA≥50 拷贝/mL）更多（参见

） 。● 无论基线 HIV-1 RNA 水平如何，与基线 CD4+细胞计数≥200 个/mm3 的患者相比，CD4+细胞计数< 200 个/mm3 的患者接受利匹韦林治疗后出现病毒学失败者更多（参见

） 。● 利匹韦林治疗患者的病毒学失败率造成了总体治疗耐药率高于依非韦伦并与非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTI）药物交叉耐药（参见

） 。● 利匹韦林治疗患者出现富马酸替诺福韦酯和拉米夫定/恩曲他滨相关耐药的

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人数多于依非韦伦治疗患者（参见

） 。本品不建议用于 18 岁以下患者（参见

）。

本品为片剂。 每片含200 mg 恩曲他滨、27.5 mg 盐酸利匹韦林 （相当于25 mg利匹韦林）和 300 mg 富马酸替诺福韦酯（相当于 245 mg 替诺福韦酯） 。

成人患者本品建议使用剂量为每日 1 次、 每次1 片， 餐中口服 （参见

） 。肾脏损伤患者由于本品是一个固定剂量复方，故不应将本品给予需要剂量调整的患者，如有中度、 重度肾功能损伤 （肌酐清除率估计值低于50 mL/min）（参见

、

）。

与利福布丁同时给药如本品与利福布丁同时给药，建议服用本品时每日额外服用一片25 mg利匹韦林（恩临®），与餐同服（参见

、

） 。肝脏损伤患者有轻度（Child-Pugh A级）或中度（Child-Pugh B级）肝功能损伤的患者不需要调整本品的剂量。尚未在重度肝功能损伤患者中对本品进行研究（Child-PughC级） （参见

） 。

● 乳酸酸中毒/重度脂肪性肝肿大（参见

、

）● 乙型肝炎严重急性发作（参见

、

）● 皮肤反应和超敏反应（参见

）● 新发生或加重的肾功能损伤（参见

）● 抑郁类疾病（参见

）● 肝脏毒性（参见

）● 富马酸替诺福韦酯对骨骼的影响● 免疫重建炎性综合征（参见

）来自临床试验的不良反应由于临床试验的条件各异，故在一项药物临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与其他药物临床试验的发生率相比较， 不能反映在临床实践中观察到的发生率。4

研究 C209 和 C215 治疗后出现的药物不良反应： 利匹韦林与其他抗反转录病毒药物联用的安全性评估是基于使用抗反转录病毒药物初次进行治疗的 HIV-1感染成人受试者的 3 期试验 TMC278-C209（ECHO）和TMC278-C215（THRIVE）中 1368 名受试者的第 96 周合并数据。 利匹韦林组总共有686 名受试者， 接受了利匹韦林联合其他抗反转录病毒药物的背景治疗，其中多数（N = 550 ）接受了恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯作为背景方案。依非韦伦对照组 682 名受试者，其中 546 人接受了恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯作为背景方案 （参见

） 。任一治疗组暴露时间的中位值为 104 周。接受利匹韦林或 依非韦伦联合背景治疗方案恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯治疗受试者第 96 周观察到的药物不良反应（ADR）见表 1 所示。第 48 周至 96 周之间没有发现新的不良反应类型。 在这一亚组受试者中观察到的药物不良反应基本与参加这些研究的总体患者人群的结果一致（参见利匹韦林的处方信息）。不考虑严重程度，因 ADR 而中止利匹韦林或依非韦伦+恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯治疗的受试者比例分别为 2%和 5%。最常见的导致中止治疗的 ADRs为精神类疾病：利匹韦林+恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯组有 9 人（1.6%），依非韦伦+恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯组有 12 人（2.2%） 。 皮疹导致利匹韦林+恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯组的 1 名（0.2%）受试者和依非韦伦+恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯组的 10 名（1.8%）受试者中止治疗。常见药物不良反应至少有 2%成人受试者报告的≥中度 （≥2 级） 利匹韦林或依非韦伦临床ADRs见表 1 所示。表1：在研究C209和C215中报告的发生率≥2%的部分不良反应*（2 – 4级）（96周分析）利匹韦林+FTC/TDF 依非韦伦+FTC/TDFN=550 N=546胃肠道疾病恶心 1% 2%神经系统疾病头痛 2% 2%头晕 1% 7%精神类疾病抑郁类疾病† 2% 2%失眠 2% 2%做梦异常 1% 3%皮肤及皮下组织疾病皮疹 1% 5%*基于经评估与研究药物有关的所有2 – 4级治疗后出现的不良事件计算不良反应发生率。5

† 包括报告为抑郁情绪、抑郁、烦躁不安、重度抑郁、情绪改变、消极想法、自杀企图、自杀意念。利匹韦林：在研究C209和C215中接受利匹韦林加任何允许的背景方案治疗的受试者中报告的中度及以上（≥2级）的不良反应包括（发生率≤2%，按身体系统分组）：呕吐、腹泻、腹部不适、腹痛、疲乏、胆囊炎、胆结石、食欲下降、嗜睡、睡眠障碍、焦虑、膜性肾小球肾炎、系膜增生性肾小球肾炎和肾结石。恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯：在恩曲他滨或富马酸替诺福韦酯与其他抗反转录病毒药物联用的临床试验中观察到了以下不良反应：在恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯与另一种抗反转录病毒药物联用的 3期临床试验中，至少在10%初治成人受试者中发生的最常见不良反应为腹泻、恶心、疲乏、头痛、头晕、抑郁、失眠、做梦异常和皮疹。另外，在临床试验中接受恩曲他滨或富马酸替诺福韦酯 与另一种抗反转录病毒药物联用的初治或已治疗受试者中，至少有5%发生的不良反应包括腹痛、消化不良、呕吐、发热、疼痛、鼻咽炎、肺炎、鼻窦炎、上呼吸道感染、关节痛、背痛、肌痛、感觉错乱、周围神经病变（包括周围神经炎和神经病变）、焦虑、咳嗽增多和鼻炎。曾经报告皮肤颜色改变在恩曲他滨治疗受试者中的发生率较高； 表现为手掌和/或足底色素沉着过度，一般为轻度和无症状性。机制和临床意义不清。实验室异常： 在研究C209和C215中接受利匹韦林+恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯或依非韦伦+恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯治疗的受试者中，出现关注的给药后实验室检查异常（1 – 4级）的受试者比例，按毒性最高级别计，参见表2所示。表2：在研究C209和C215中报告的部分治疗后实验室检查异常（1 – 4级）（96周分析）利匹韦林+FTC/TDF依非韦伦+FTC/TDF实验室参数异常（%） DAIDS毒性范围 N=550 N=546生化肌酐升高1级 1.1-1.3 × ULN* 6% 1%2级 >1.3–1.8 × ULN 1% 1%3级 >1.8–3.4 × ULN <1% 04级 >3.4 × ULN 0 <1%AST升高1级 1.25-2.5 × ULN 16% 19%2级 >2.5-5.0 × ULN 4% 7%3级 >5.0-10.0 × ULN 2% 3%4级 >10.0 × ULN 1% 1%ALT升高1级 1.25-2.5 × ULN 19% 22%2级 >2.5-5.0 × ULN 5% 7%6

利匹韦林+FTC/TDF依非韦伦+FTC/TDF实验室参数异常（%） DAIDS毒性范围 N=550 N=5463级 >5.0-10.0 × ULN 1% 2%4级 >10.0 × ULN 1% 1%总胆红素升高1级 1.1-1.5 × ULN 6% <1%2级 >1.5–2.5 × ULN 3% 1%3级 >2.5-5.0 × ULN 1% <1%总胆固醇升高（空腹）1级 200–239 mg/dL 14% 31%2级 240–300 mg/dL 6% 18%3级 >300 mg/dL <1% 2%低密度脂蛋白胆固醇升高 （空腹）

1级 130–159 mg/dL 13% 28%2级 160–190 mg/dL 5% 13%3级 >190 mg/dL 1% 4%甘油三酯升高（空腹）2级 500–750 mg/dL 1% 2%3级 751–1,200 mg/dL 1% 2%4级 >1,200 mg/dL 0 1%N ：每个治疗组的受试者人数。DAIDS：艾滋病处。备注：根据在ITT人群中接受恩曲他滨+富马酸替诺福韦酯作为背景治疗方案的受试者人数计算百分比。* ULN = 正常值上限。恩曲他滨或富马酸替诺福韦酯：在其他临床试验中接受恩曲他滨或富马酸替诺福韦酯与另一种抗反转录病毒药物联用的受试者曾经报告了以下实验室异常：3 级或 4 级胰淀粉酶升高（>2.0 x ULN）、血清淀粉酶升高（>175 U/L）、脂肪酶升高（>3.0 x ULN ）、碱性磷酸酶升高（>550 U/L）、血糖升高或降低（<40或>250 mg/dL） 、 尿糖升高 （≥3+） 、 肌酸激酶升高 （M: >990 U/L; F: >845 U/L）、中性粒细胞减少（<750/mm3）和血尿（>75 RBC/HPF）。肾上腺功能在合并 3 期试验 C209 和 C215 中接受利匹韦林加任何允许的背景方案治疗的受试者中（N=686） ，利匹韦林组第96 周的基础皮质醇较基线平均改变量为-19.1（95% CI: -30.9; -7.4） nmol/L， 依非韦伦组为-0.6（95% CI: -13.3;12.2）nmol/L。在第 96 周，利匹韦林组的 ACTH 刺激皮质醇水平较基线平均改变量 （+18.4± 8.36nmol/L）低于依非韦伦组（+54.1± 7.24 nmol/L） 。第96 周的基础和 ACTH 刺激皮质醇平均值均在正常范围内。 总体上， 没有严重不良事件、 死亡或明确因肾上7

腺功能不全导致治疗中止。不同 N(t)RTIs 对肾上腺功能的作用基本相同。血清肌酐在合并 3 期试验 C209 和 C215 中接受利匹韦林加任何允许的背景方案治疗的受试者中（N=686） ，经过96 周利匹韦林治疗，血清肌酐升高幅度小。多数升高均发生在治疗的前 4 周， 至第96 周平均升高 0.1 mg/天 （范围：-0.3 mg/dL - 0.6mg/dL）。在入组试验的中重度肾功能损伤受试者中，血清肌酐升高幅度与正常肾功能受试者相似。 这些改变无临床意义， 没有受试者因血清肌酐升高中止治疗。不同背景 N(t)RTIs 的肌酐升高情况基本相同。血脂总胆固醇、LDL 胆固醇和甘油三酯较基线改变量见表 3 所示。表 3：在研究 C209 和 C215 中报告的血脂检查结果*C209和C215试验第96周分析的合并数据利匹韦林+FTC/TDFN=550依非韦伦+FTC/TDFN=546N 基线 第96周 N 基线 第96周均值（空腹）均值（mg/dL）均值（mg/dL）均值改变量†（mg/dL）均值（mg/dL）均值（mg/dL）均值改变量†（mg/dL）总胆固醇 430 162 164 2 401 160 186 26高密度脂蛋白胆固醇429 42 45 4 399 40 50 11低密度脂蛋白胆固醇427 97 97 -1 397 96 110 14甘油三酯 430 123 109 -14 401 127 133 6N = 每个治疗组的受试者人数。*在治疗期间接受降脂药治疗的受试者除外。† 较基线改变量为同时有基线和第96周数值的受试者自身较基线改变量的平均值合并感染乙型和/或丙型肝炎病毒的受试者在研究 C209 和 C215 中，合并感染乙型和/或丙型肝炎患者的转氨酶升高发生率高于未合并感染的利匹韦林治疗受试者。依非韦伦组转氨酶升高情况相同。合并感染受试者的利匹韦林药代动力学暴露量与未合并感染受试者相同。上市后经验在接受含利匹韦林或富马酸替诺福韦酯的上市后使用中发现以下不良反应。因为上市后不良反应是样本量不能确定的人群自发报告的， 因此并不总是能可靠估计不良反应的发生频率或确定与药物暴露的相关性。恩曲利替皮肤及皮下组织类疾病重症皮肤反应和超敏反应，包括药物反应伴嗜酸性粒细胞增多症和全身性症状8

本品不应与下列药物同时使用， 这主要是因为这些药物对CYP3A 酶有诱导作用或导致胃液的 pH 升高，从而可能显著减低利匹韦林的血浆浓度，并可能导致病毒学应答失败和可能产生对本品或对非核苷 类反转录酶抑制剂 (NNRTIs)的耐药性（参见

、

● 抗惊厥药物：卡马西平、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英。9

● 抗分枝杆菌药利福平，利福喷丁。● 质子泵抑制剂：如右兰索拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑。● 全身性糖皮质激素治疗：地塞米松（超过单次给药） 。● 圣约翰草（贯叶连翘） 。

乳酸酸中毒/重度脂肪性肝肿大包括本品的组分富马酸替诺福韦酯在内的核苷类似物与其他抗反转录病毒药物联用曾经报告过乳酸酸中毒和重度脂肪性肝肿大， 包括致死性病例。 这些病例多数见于女性。 肥胖和长期暴露于核苷类药物可能是危险因素。 任何已知有肝脏疾病危险因素的患者在使用核苷类似物时尤其应谨慎。 但是， 在无已知危险因素的患者中也曾经报告过此类病例。 出现提示乳酸酸中毒或明显肝毒性的临床或实验室发现的任何患者都应暂停本品的治疗 （即使没有显著的转氨酶升高也可能有脂肪性肝肿大） 。合并感染 HIV-1 和 HBV 的患者建议所有 HIV-1 患者在开始抗反转录病毒治疗前检查是否存在慢性乙型肝炎病毒感染。本品没有被批准用于治疗慢性 HBV 感染，尚未在合并感染 HIV-1和 HBV 的患者中确定本品的安全性和有效性。曾经报告过合并感染 HIV-1 和HBV 的患者在停用本品的两个组份恩曲他滨或富马酸替诺福韦酯后乙型肝炎重度急性加重。在部分接受恩曲他滨治疗的 HBV 感染患者中，乙型肝炎加重与肝脏失代偿和肝衰竭相关。合并感染 HIV-1 和 HBV 的患者至少应在停止本品治疗后数月内进行密切的临床和实验室随访。 如合适， 可能需要开始抗乙型肝炎治疗。皮肤反应和超敏反应上市后经验有接受含利匹韦林的治疗方案后出现重症皮肤反应和超敏反应的报告，包括出现药物反应伴嗜酸性粒细胞增多症和全身性症状（ DRESS）的病例。部分皮肤反应伴有全身症状（例如发热） ，其他皮肤反应则与器官功能障碍有关，包括肝脏血清生化指标升高。在Ⅲ期临床试验中，有 1%接受利匹韦林合并恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯治疗的受试者报告出现了严重程度≥2 级的与治疗相关的皮疹。 总体来说， 大部分皮疹的严重程度为1 级或 2 级， 且出现在治疗开始的 4～6 周（参见

） 。10

如出现重症皮肤反应或超敏反应的症状或体征，包括但不限于重症皮疹或皮疹伴发热、水疱、累及粘膜、结膜炎、面部水肿、血管性水肿、肝炎或嗜酸性粒细胞增多，需立即停止本品治疗。监测包括实验室参数在内的临床 状况，同时给予适当的治疗。新发或加重的肾功能损伤在富马酸替诺福韦酯用药中曾经报告过肾脏损伤包括急性肾衰和 Fanconi 综合征病例（肾小管损伤伴重度低磷血症） （参见

） 。建议所有患者在治疗开始前评估肌酐清除率， 并于本品治疗期间在适当临床情况下进行评价。对于有肾功能损伤风险的患者包括在接受阿德福韦酯治疗期间曾经出现过肾脏事件，应在本品治疗开始前和治疗期间定期评价肌酐清除率、血磷、尿糖和尿蛋白估值。应避免在使用肾毒性药物（例如，高剂量或多种非甾体抗炎药[NSAID]）的同时或近期使用本品（参见

） 。 存在肾功能不全危险因素且在富马酸替诺福韦酯治疗期间表现稳定的 HIV 感染患者开始使用高剂量或多种NSAID 后曾报告急性肾衰竭病例。部分患者需要住院并接受肾替代治疗。如果存在肾功能不全危险因素的患者需要使用 NSAID，应考虑采用替代药物进行治疗。持续性骨痛或骨痛加重、肢体疼痛、骨折和/或肌肉痛或肌无力可能是近端肾小管病的表现，存在危险因素的患者出现以上症状时应立即进行肾功能评价。恩曲他滨和替诺福韦主要经肾脏清除； 利匹韦林除外。 本品是复方制剂， 每种组份的剂量固定， 因此肌酐清除率估值低于 50 mL/min 的患者不应接受本品治疗。药物相互作用本品应慎与可能影响利匹韦林血药浓度的药物同时使用 （参见

、

、

） 。在健康受试者中， 曾经发现超治疗剂量的利匹韦林 （75 mg 每日 1 次和 300 mg每日 1 次）延长了心电图 QTc 间期（参见

）。本品应慎与已知有尖端扭转型室性心动过速的药物同时使用。抑郁类疾病利匹韦林曾经报告过抑郁类疾病的不良反应（抑郁情绪、抑郁、烦躁不安、重度抑郁、 情绪改变、 消极想法、 自杀企图、 自杀意念） 。 在3 期试验中 （N = 1368）经过 96 周， 利匹韦林组（N=686） 和依非韦伦组 （N=682） 报告的抑郁类疾病发生率 （不考虑相关性和严重程度） 分别为9%和 8%。 多数事件均为轻度和中度。利匹韦林和依非韦伦组 3 级和 4 级抑郁类疾病的发生率（不考虑相关性）均为1%。利匹韦林或依非韦伦组因抑郁类疾病中止治疗的发生率均为 1%。每组有 4名受试者报告了自杀意念， 利匹韦林组有2 名受试者报告了自杀企图。 有重度抑11

郁症状的患者应立即就医以评估症状与本品相关的可能性， 如果相关， 确定继续治疗的危险是否超过了治疗收益。肝脏毒性接受含利匹韦林方案治疗的患者曾经报告过肝脏不良事件。 在治疗开始前患者有基础乙型或丙型肝炎， 或血清肝脏生化指标显著升高的患者在本品用药期间发生血清肝脏生化指标升高或加重的危险增加。 治疗前不存在肝脏疾病或其他已识别危险因素的患者在接受含利匹韦林方案治疗时也曾经报告过少数肝脏毒性病例。 建议对于有基础肝脏疾病如乙型或丙型肝炎， 或已有血清肝脏生化指标明显升高的患者在本品治疗之前和治疗期间应进行相关实验室检查并监测肝脏毒性。 对于治疗前不存在肝功能障碍或其他危险因素的患者也可考虑检测血清肝脏生化指标。富马酸替诺福韦酯对骨骼的影响骨密度在成年 HIV-1 感染者的临床试验中， 与对照药相比，富马酸替诺福韦酯治疗后骨密度（BMD）降低的发生率略有增加且骨代谢生化标志物升高， 提示骨转化加快。富马酸替诺福韦酯组受试者的血清甲状旁腺素水平和 1,25 维生素 D 水平也较高。尚不清楚富马酸替诺福韦酯 BMD 和生物标记物改变对长期骨健康和骨折危险的影响。对于有病理性骨折病史或骨质疏松或骨质流失危险因素的患者， 应考虑评估 BMD。尽管没有对补充钙和维生素 D 的作用进行相关研究，但补充可能对所有患者有益。如果怀疑骨异常则应进行适当的会诊。矿化缺陷富马酸替诺福韦酯用药后， 曾有患者报告与近端肾小管病相关的骨软化， 表现为骨痛或肢体疼痛， 并可能导致骨折。近端肾小管病患者也曾报告关节痛和肌肉痛或肌无力。 有肾功能不全危险因素的患者在使用含富马酸替诺福韦酯的药品时如果出现持续性骨痛或肌肉症状或是上述症状加重， 应考虑是否为继发于近端肾小管病的低磷酸血症和骨软化（参见

）。12

与其他药物同时给药本品不应与含有活性成份即恩曲他滨或 富马酸替诺福韦酯 的药物[A TRIPLA®(依非韦伦/恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯的固定剂量复方)、EMTRIV A（恩曲他滨 STRIBILD® ）、(埃替拉韦/Cobicistat/恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯的固定剂量复方 )、TRUV ADA®(恩曲他滨 /富马酸替诺福韦酯的固定剂量复方 )、VIREAD（富马酸替诺福韦酯 ）]、含有拉米夫定的药物 [Epivir®(拉米夫定 )、Epivir-HBV®、Epzicom®（阿巴卡韦/拉米夫定的固定剂量复方）、Combivir®（拉米夫定/齐多夫定的固定剂量复方、Trizivir®（阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定固定剂量复方）]或 HEPSERA（阿德福韦酯）同时给药。本品不应与利匹韦林（恩临®）同时给药，除非需用利匹韦林调整剂量（例如与利福布汀同时给药时）（参见

、

）。本品不应与含有活性成份即恩曲他滨或 富马酸替诺福韦酯 的药物[A TRIPLA®(依非韦伦/恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯的固定剂量复方)、EMTRIV A（恩曲他滨）STRIBILD®(埃替拉韦/Cobicistat/恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯的固定剂量复方 )、TRUV ADA®(恩曲他滨 /富马酸替诺福韦酯的固定剂量复方 )、VIREAD（富马酸替诺福韦酯 ）]、含有拉米夫定的药物 [Epivir®(拉米夫定 )、Epivir-HBV®、Epzicom®（阿巴卡韦/拉米夫定的固定剂量复方）、Combivir®（拉米夫定/齐多夫定的固定剂量复方、Trizivir®（阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定固定剂量复方）]或 HEPSERA（阿德福韦酯）同时给药。本品不应与利匹韦林（恩临®）同时给药，除非需用利匹韦林调整剂量（例如与利福布汀同时给药时）（参见

、

）。脂肪重新分布在接受抗反转录病毒治疗的患者中曾经观察到脂肪重新分布 /聚积包括向心性肥胖、颈背部脂肪增多（水牛背） 、周围型消瘦、面部消瘦、乳房增大和“类库欣面容”。这些事件的发生机制及远期结果目前尚不明确。事件与药物是否存在因果关系尚未确定。免疫重建炎性综合征在接受抗反转录病毒药物 （包括本品的组份） 联合治疗的患者中曾经报告过免疫重建炎性综合征。 在抗反转录病毒药物联合治疗初期， 有免疫应答的患者可能对隐匿性或残存机会性感染产生炎症反应 （例如鸟型分枝杆菌复合感染, 巨细胞病毒感染，耶氏肺囊虫肺炎和肺结核） ，可能需要进一步评价和治疗。在免疫重建的情况下也曾经报告过自身免疫病（如 Graves 病、多发性肌炎和 Guillain-Barré综合征），但是服药至发生事件的时间不定，可以在开始治疗后数月发生。

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请置于儿童不易拿到处。

妊娠妊娠分类B恩曲他滨：小鼠和兔在暴露量（AUC）约为推荐日剂量下人体暴露量的60倍和120倍暴露量下，在恩曲他滨胚胎毒性研究中没有发现胎仔变异和畸形发生率升高。利匹韦林：在妊娠妇女中尚无充分的严格随机对照研究和药代动力学研究。在动物试验显示， 没有证据证明存在相关的胚胎或者胎仔毒性， 或者对生殖功能有影响。 妊娠和哺乳期间接受利匹韦林治疗的大鼠和兔试验数据中， 没有证据证明存在明显的发育毒性。在大鼠和兔中的胚胎–胎仔未观察到不良反应的剂量水平(NOAELs)的暴露量，分别较成人推荐剂量的暴露量（25 mg 每天1次）高15和70倍。富马酸替诺福韦酯： 在按体表面积计相当于人体剂量14和19倍的剂量下进行了大鼠和兔的生殖毒性研究， 结果显示没有因替诺福韦导致生育力受损或对胚胎有伤害的证据。但是尚未在妊娠女性中进行适当的对照研究。 由于动物生殖研究并不总能够预测人体反应， 故妊娠期间只有潜在受益大于对胎儿的潜在危险时才能使用本品。

哺乳母亲恩曲他滨：从感染HIV-1的五个母亲中获得的乳汁样本显示恩曲他滨可以分泌到乳汁中。 正在服用恩曲他滨的哺乳母亲的婴儿有发生恩曲他滨的病毒耐药的风险。恩曲他滨治疗的母亲哺乳的婴儿其他恩曲他滨相关风险未知。利匹韦林：哺乳大鼠及其子代的研究显示利匹韦林存在于大鼠乳汁中。尚不清楚利匹韦林是否可分泌到人乳汁中。富马酸替诺福韦酯：从感染HIV-1的五个母亲产后第1周的乳汁样本中发现替诺福韦可以分泌到人乳汁中。这种暴露对哺乳婴儿的影响未知。考虑到有HIV传播的可能，以及哺乳婴儿有产生严重不良反应的可能，故应建议正在接受本品治疗的母亲不要哺乳。

本品不建议用于18岁以下患者， 因为并非本品的所有组份对不同年龄段的儿童均有安全、有效的可用推荐剂量（参见

） 。

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恩曲他滨、 利匹韦林或富马酸替诺福韦酯的临床研究没有入组足够数量的65岁及以上受试者， 故无法确定这些受试者的反应是否与年轻受试者不同。 总体上，老年患者肝脏、 肾脏或心脏功能降低的发生率更高， 并发疾病或其他药物治疗的比例也更高，故剂量选择应谨慎（参见

） 。

本品是治疗 HIV-1 感染的完整方案， 因此， 本品不得与治疗HIV-1 感染的其他抗反转录病毒药物合用。 关于与其他抗反转录病毒药物的潜在药物相互作用信息尚未提供。请根据需要参见利匹韦林、富马酸替诺福韦酯和恩曲他滨说明书。没有用固定剂量复方片进行药物相互作用试验。 本品的组份恩曲他滨、 利匹韦林或富马酸替诺福韦酯进行了药物相互作用研究。 本部分描述了与本品的使用有临床意义的药物相互作用（参见

、

、

）。CYP3A 酶的药物诱导或抑制利匹韦林主要经细胞色素 P450（CYP）3A 酶代谢， 因此诱导或抑制CYP3A的药物可能影响利匹韦林的清除率（参见

、

）。利匹韦林与诱导 CYP3A 的药物同时给药可以造成利匹韦林的血药浓度降低，病毒学反应减弱，可能产生对利匹韦林或对 NNRTIs 类药物的耐药性。利匹韦林与抑制CYP3A 的药物同时给药可以造成利匹韦林的血药浓度升高。利匹韦林按剂量 25 mg 每天 1 次使用时，一般不会对经 CYP 酶代谢的药物的暴露量产生临床相关性影响。提高胃内 pH 值的药物利匹韦林与提高胃内 pH 值的药物同时给药可以造成利匹韦林的血药浓度降低， 病毒学反应减弱， 可能产生对利匹韦林或对NNRTIs 类药物的耐药性（见表4）。影响肾功能的药物因为恩曲他滨和替诺福韦主要 通过肾小球滤过和肾小管主动分泌两种机制相结合的机制经肾脏消除， 本品与降低肾功能或竞争肾小管主动分泌的药物同时给药可以提高恩曲他滨、替诺福韦和 /或其他经肾清除药物的血药浓度。部分通过肾小管主动分泌机制消除的药物包括， 但不限于阿昔洛韦、 阿德福韦酯、 西多福韦、更昔洛韦、伐昔洛韦、缬更昔洛韦、氨基糖苷类抗生素（例如庆大霉素）和高剂量或多种 NSAID（参见

）。QT 延长药物目前利匹韦林与导致心电图 QTc 间期延长的药物是否具有相互作用资料有限。在一项健康受试者的研究中，超治疗剂量使用利匹韦林(75 mg 每天 1 次和300 mg 每天 1 次)时曾出现受试者心电图 QTc 间期延长。 本品与已知的可能导致15

尖端扭转型室性心动过速的药物同时使用时需谨慎。已确定和其他可能有意义的药物相互作用本品的重要药物相互作用信息见表 4 总结。 其中描述的药物相互作用基于恩曲他滨、 利匹韦林或富马酸替诺福韦酯作为单个药物进行的研究， 也可能会发生于本品， 是潜在的药物相互作用。 本复方未进行药物相互作用试验 （参见

，表 9-10）。表格给出了可能有意义的相互作用但不包括所有情况。表4：已确定和其他可能有意义*的药物相互作用：基于药物相互作用研究或预期的相互作用可能建议调整剂量或方案

药物名称 对浓度的影响† 临床意见

抗酸剂 （如氢氧化铝、 氢氧化镁或碳酸钙）↔利匹韦林（在服用利匹韦林前至少 2 小时或服用利匹韦林后至少 4 小时才能服用抗酸药）↓利匹韦林（同时服用）本品应慎利匹韦林与抗酸药同时使用时应警惕合并用药可能会导致利匹韦林的血浆浓度显著降低 （升高胃液PH）。只能在本品给药前至少2小时或服用后至少4小时， 才可服用抗酸药。

利福布丁↓利匹韦林‡ 本品与利福布丁同时给药可显著降低利匹韦林的血药浓度（诱导CYP3A酶） 。如果本品与利福布丁同时给药， 建议每日在服用本品时额外服用一片25mg利匹韦林，与餐同服。

氟康唑伊曲康唑酮康唑泊沙康唑伏立康唑↑利匹韦林‡,§↓酮康唑‡,§本品与吡咯类抗真菌药同时使用可能会导致利匹韦林的血浆浓度升高（抑制CYP3A酶） 。本品与吡咯类抗真菌药合用时无需调整剂量。吡咯类抗真菌药与本品合用时， 应对真菌感染进行临床监控。

西咪替丁法莫替丁尼扎替丁雷尼替丁↔利匹韦林‡,§（在服用利匹韦林前 12 小时或服用利匹韦林后 4 小时服用法莫替丁）↓利匹韦林‡,§（在服用利匹韦林前2小时服用法莫替丁）本品应与H2受体拮抗剂同时使用时应警惕合并用药可能会导致利匹韦林的血药浓度显著降低 （升高胃液PH）。只能在本品给药前至少12小时或服用后至少4小时，才可服用H2受体拮抗剂。大 环 内 酯 类 抗 生

克拉霉素、红霉素泰利霉素↑利匹韦林‡↔克拉霉素↔红霉素↔泰利霉素本品与克拉霉素、红霉素 或泰利霉素同时使用可能会导致利匹韦林的血浆浓度升高（抑制CYP3A） 。若可能的话，应考虑其他药物如阿奇霉素。麻醉镇痛药美沙酮↓R（-）美沙酮‡↓S（+）美沙酮‡↔利匹韦林‡↔美沙酮‡（与替诺福韦同时使用）美沙酮与本品初始同时使用无需调整剂量。但建议临床监控美沙酮的维持治疗， 以利于某些患者可能的药物剂量调整。*该表不包括所有情况。16

†升高 = ↑；降低 = ↓；无影响 = ↔‡在临床研究中评价了相互作用。所有其他药物相互作用可预测。§相互作用研究是在高于利匹韦林推荐剂量的剂量下晶型的。用药建议适用于利匹韦林的推荐剂量25 mg每日1次。与本品未观察到或预期无相互作用的药物未观察到恩曲他滨与以下药物产生有临床意义的药物相互作用： 泛昔洛韦或富马酸替诺福韦酯； 同样，在健康受试者的试验中也未观察到富马酸替诺福韦酯与以下药物产生有临床意义的药物相互作用：恩替卡韦、美沙酮、口服避孕药、利巴韦林或他克莫司。 未观察到利匹韦林与以下药物产生有临床意义的药物相互作用：对乙酰氨基酚、阿托伐他汀、氯唑沙宗、乙烯雌酚、炔诺酮、西地那非、特拉匹韦或富马酸替诺福韦酯。利匹韦林对地高辛或二甲双胍的药代动力学不会产生有临床意义的影响。 预期利匹韦林与利巴韦林同时给药不会产生有临床意义的药物相互作用。

如果发生过量则必须监测患者的毒性证据。 本品过量的治疗包括一般支持性措施如监测生命体征和ECG（QT间期） ，以及观察患者的临床状态。恩曲他滨：在高于恩曲他滨的治疗剂量下给药的临床经验有限。在一项临床药理学研究中，11名受试者接受了恩曲他滨1200 mg单次给药。没有报告重度不良反应。更高剂量的效应未知。在恩曲他滨给药1.5小时开始透析治疗，经过3小时透析期可去除大约30%的恩曲他滨剂量（血流速度为400 mL/min，透析液流速为600 mL/min）。尚不清楚恩曲他滨是否可以通过腹膜透析去除。利匹韦林： 利匹韦林过量没有特异性解毒剂。 利匹韦林过量的人体经验有限。由于利匹韦林与血浆蛋白结合率高，故透析不可能大量清除利匹韦林。可以使用活性炭以帮助清除未吸收的活性药物。富马酸替诺福韦酯： 在高于富马酸替诺福韦酯300 mg治疗剂量下给药的临床经验有限。在一项研究中，8名受试者连续28天口服600 mg富马酸替诺福韦酯，没有报告重度不良反应。更高剂量的作用未知。替诺福韦可有效通过血液透析去除，提取系数约为54%。富马酸替诺福韦酯300 mg单次给药后，经过4小时血液透析可去除大约10%的替诺福韦给药剂量。

本品的有效性是基于在接受初始治疗的HIV-1感染受试者 （N=1368） 中进行的2项随机、双盲、对照研究C209（ECHO）和C215（THRIVE）的TRUVADA子集的48周和96周数据分析得出的。 这两项研究除背景方案 （BR） 外设计相同。受试者按1:1的比例被随机化在BR的基础上接受利匹韦林25 mg（N=686）每日1次或依非韦伦600 mg（N=682）每日1次治疗。在研究C209中（N=690），BR为17

恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯。在研究C215中（N=678），BR包括2种NRTIs：恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯（60%, N=406）或拉米夫定/齐多夫定（30%, N=204 ）或阿巴卡韦加拉米夫定（10%, N=68）。在研究C209和C215中接受恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯（N=1096）治疗的受试者，平均年龄为37岁（范围18 – 78岁），78%为男性，62%为白人，24%为黑人，11%为亚洲人。 平均基线CD4+细胞计数为265 个/mm3（范围1 – 888），31%的受试者CD4+细胞计数< 200个/mm3。中位基线血浆HIV-1 RNA水平为5.0 log10拷贝/mL（范围2 – 7）。受试者按基线HIV-1 RNA分层。50%受试者的基线病毒载量<100,000拷贝/mL，39%受试者的基线病毒载量在100,000拷贝/mL至500,000拷贝/mL之间，11%受试者的基线病毒载量> 500,000 拷贝/mL。在研究 C209 和 C215 中接受恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯治疗的受试者亚组（表 5） ， 至96 周的治疗结果总体与所有参加研究的受试者的治疗结果一致 （见利匹韦林片说明书）。利匹韦林组第 96 周的病毒学失败率高于依非韦伦组。病毒学失败和因不良事件导致中止治疗最常见于治疗的前 48 周。表5： 研究C209和C215的随机化治疗的第96周病毒学结果 （接受利匹韦林或依非韦伦与恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯联合治疗的受试者的合并数据） *利匹韦林+FTC/TDF依非韦伦+FTC/TDFN=550 N=546HIV-1 RNA <50拷贝/mL† 77% 77%HIV-1 RNA≥50拷贝/mL‡ 14% 8%96周窗口期内无病毒学数据原因

因不良事件或死亡中止试验§ 4% 9%因其他原因中止试验e，末次HIV-1 RNA <50拷贝/mL（或缺失）4% 6%窗口期内缺失数据但仍在研究中 <1% <1%按基线HIV-1 RNA（拷贝/mL） 分类HIV-1 RNA<50拷贝/mL

≤100,000 83% 80%>100,000 71% 74%按基线HIV-1 RNA（拷贝/mL）分类HIV-1RNA≥50拷贝/mL ‡

≤100,000 7% 5%>100,000 22% 12%按基线CD4+细胞计数（个/mm3）分类HIV-1RNA <50拷贝/mL

<200 68% 72%≥200 82% 79%按基线CD4+细胞计数（个/mm3）分类HIV-1RNA≥50拷贝/mL ‡

<200 27% 12%≥200 8% 7%18

*基于第96周窗口期内的病毒载量末次观察数据进行分析（第90 – 103周） 。†预测第96周的反应率差异（95%CI）为0.5% (-4.5% - 5.5%)。‡包括第96周窗口期内≥50 拷贝/mL的受试者，因缺乏或无疗效而提前中止试验的受试者，因不良事件 、死亡或缺乏或无疗效 以外的其他原因 中止治疗且中止时病毒学载量 ≥50拷贝/mL的受试者，转换为方案不允许的背景治疗方案的受试者。§包括因不良事件或死亡中止试验的受试者，如果中止试验导致缺失第96周窗口期内的治疗中病毒学数据。¶包括因除不良事件、死亡或缺乏或无疗效以外的其他原因中止试验的受试者，如撤销知情同意书、失访等。基于研究C209和C215的合并数据库，利匹韦林加恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯治疗受试者第96周平均CD4+细胞计数较基线升高至226个/mm3，依非韦伦加恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯治疗受试者升高至223个/mm3。病毒学抑制的HIV-1感染受试者临床试验106是一项随机开放性试验， 评价了病毒学抑制的成年HIV-1感染者从一种利托那韦增效性蛋白酶抑制剂与两种 NRTI联合治疗转换为本品治疗的有效性和安全性。 受试者需符合以下标准： 正在接受其第一种或第二种抗反转录病毒方案治疗且无病毒学失败史； 当前或过去不得对本品三种活性成份组份中的任意一种产生耐药性；筛选前病毒学抑制（HIV-1 RNA<50拷贝/mL）的持续时间至少为6个月。 受试者按2:1的比例随机分组， 在基线时转换为本品治疗 （本品组，N=317） ，或维持24周的基线抗反转录病毒方案治疗（SBR组，N=159）后再接受24周的本品治疗（N=152） 。受试者平均年龄为42岁（范围19–73岁） ，其中88%为男性，白人、黑人和西班牙裔 /拉美裔分别占77%、17%和17%。基线CD4+细胞计数均值为584细胞/mm3（范围42–1484）。随机化时按基线治疗方案中是否使用富马酸替诺福韦酯和/或洛匹那韦/利托那韦进行分层。治疗结果见表6。表6：试验GS-US-264-0106中各随机治疗组的病毒学结果本品

第48周a维持基线治疗方案（SBR）第24周bN=317 N=159HIV-1 RNA<50拷贝/mLc 89% (283/317) 90% (143/159)HIV-1 RNA≥50拷贝/mLd 3% (8/317) 5% (8/159)24周窗口期内无病毒学数据因不良事件或死亡停用试验药物e 2% (7/317) 0%因其他原因停用试验药物， 末次HIV-1 RNA<50拷贝/mLf 5% (16/317) 3% (5/159)窗口期数据缺失但仍在接受试验药物治疗 1% (3/317) 2% (3/159)a. 第48周窗口期为第295-378天（包含） 。b. SBR组受试者（维持24周的基线方案治疗后转换为COMPLERA治疗）的第24周窗口期定19

义为从第127天开始至COMPLERA给药首日。c. 预计第48周时转换为COMPLERA的治疗组与第24周时维持基线方案的治疗组（由于试验设计原因， 未获得SBR组第48周的结果） 之间的反应率差异 （95% CI）为-0.7%（-6.4%-5.1%）。d. 包括窗口期内HIV-1 RNA ≥50拷贝/mL的受试者；因缺乏或无疗效而提前中止试验的受试者；因不良事件或死亡以外的其他原因 中止试验的受试者且中止试验时病毒载量≥50拷贝/mL的受试者。e. 包括在第1天至整个窗口期内的任一时间点因不良事件或死亡而中止试验的受试者，前提是中止试验导致规定窗口期内的治疗病毒学数据缺失。f. 因不良事件、死亡或缺乏或无疗效以外的其他原因中止试验的受试者，如撤销知情同意书、失访等。

药理作用作用机制本品是一种含有恩曲他滨、 盐酸利匹韦林和富马酸替诺福韦酯的固定剂量复方片剂。微生物学作用机制恩曲他滨：恩曲他滨是一种合成的胞嘧啶核苷类似物，被细胞内的酶磷酸化形成 5'-三磷酸盐。5'-三磷酸恩曲他滨通过与天然底物 5'-三磷酸脱氧胞苷竞争以及掺入到新合成病毒 DNA 中造成链终止而发挥抑制 HIV-1 反转录的活性。二磷酸替诺福韦是哺乳动物 DNA 聚合酶 α、β、ε 和线粒体 DNA 聚合酶 γ 弱抑制剂。利匹韦林： 利匹韦林是一种二芳基嘧啶衍生物， 是HIV-1 反转录的非竞争性抑制剂。 利匹韦林对人细胞DNA 聚合酶 α、β 和线粒体 DNA 聚合酶 γ 没有抑制作用。富马酸替诺福韦酯： 富马酸替诺福韦酯是单磷酸腺苷的开环核苷磷酸二酯类似物。 富马酸替诺福韦酯首先需要进行二酯水解转化为替诺福韦， 然后被细胞内的酶磷酸化形成二磷酸替诺福韦。二磷酸替诺福韦通过与天然底物 5'-三磷酸脱氧腺苷竞争、然后掺入到 DNA 中造成 DNA 链终止而发挥抑制 HIV-1 反转录的活性。5'-三磷酸恩曲他滨是哺乳动物 DNA 聚合酶 α、β 和线粒体 DNA 聚合酶 γ弱抑制剂。抗病毒活性20

恩曲他滨、利匹韦林和富马酸替诺福韦酯：在细胞培养中恩曲他滨、利匹韦林和替诺福韦三药联用没有拮抗性。恩曲他滨： 在淋巴母细胞系即MAGI-CCR5 细胞系和外周血单核细胞中分析了恩曲他滨抗实验室和临床 HIV-1 分离株的抗病毒活性。 恩曲他滨的50%有效浓度（EC50）在0.0013~0.64 μM 范围内。 在细胞培养体系中， 恩曲他滨对HIV-1 A、B、C、D、E、F 和 G 亚型有抗病毒活性（EC50 值在 0.007~0.075 μM 范围内），对 HIV – 2 有病毒株特异活性 （EC50 值在 0.007~1.5 μM 范围内） 。 在恩曲他滨与核苷类反转录酶抑制剂 （阿巴卡韦、 拉米夫定、 司他夫定、 替诺福韦、 齐多夫定） 、非核苷类反转录酶抑制剂 （地拉韦啶、 依非韦伦、 奈韦拉平和利匹韦林） 以及蛋白酶抑制剂（安普那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦）的药物联用研究中，没有观察到拮抗作用。利匹韦林： 在急性感染T细胞系中， 利匹韦林对野生型HIV-1的实验室病毒株有抗病毒活性， 抗HIV-1IIIB的中位EC50值为0.73 nM。 已证实利匹韦林在细胞培养体系中抗HIV – 2的活性有限， 中位EC50值为5220 nM（范围在2510~10830 nM）。已证实利匹韦林对多种HIV-1 M组（A、B、C、D、F、G、H亚型）原代分离株有抗病毒活性，EC50值在0.07~1.01 nM 范围内，抗O组原代分离株的活性较弱，EC50值在2.88~8.45 nM范围内。 利匹韦林与NNRTIs依非韦伦、 依曲伟林或奈韦拉平；N(t)RTIs阿巴卡韦、去羟肌苷、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、替诺福韦或齐多夫定；PIs安普那韦、阿扎那韦、地瑞那韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦或替拉那韦；融合抑制剂恩夫韦肽；CCR5共同受体拮抗剂Maraviroc（马拉维若）或整合酶链转移抑制剂拉替拉韦联用的抗病毒活性没有拮抗作用。富马酸替诺福韦酯：在淋巴母细胞系、 原代单核/巨噬细胞和外周血淋巴细胞中分析了替诺福韦抗实验室和临床 HIV-1 分离株的抗病毒活性。 替诺福韦的 EC50值在 0.04–8.5 μM 范围内。 在细胞培养体系中， 替诺福韦对HIV-1 A、B、C、D、E、F、G 和 O 亚型有抗病毒活性（EC50 至在 0.5~2.2 μM 范围内），对 HIV – 2有病毒株特异活性（EC50 至在 1.6 μM~5.5 μM 范围内）。在替诺福韦与 NRTIs（阿巴卡韦、 去羟肌苷、 恩曲他滨、 拉米夫定、 司他夫定、 齐多夫定） 、NNRTIs（地拉韦啶、依非韦伦、奈韦拉平和利匹韦林）以及蛋白酶抑制剂（安普那韦、21

茚地那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦）的药物联用研究中，没有观察到拮抗作用。耐药性在细胞培养中恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯： 曾经在细胞培养体系中选择出了对恩曲他滨和替诺福韦敏感性降低的HIV-1分离株。HIV-1 RT 的M184V/I取代与对恩曲他滨敏感性降低有关。替诺福韦选择的HIV-1分离株表达HIV-1 RT 的K65R取代，对替诺福韦的敏感性降低2~ 4倍。此外，经替诺福韦选择出的HIV-1 RT 的K70E取代，导致对阿巴卡韦、恩曲他滨、拉米夫定和替诺福韦的低水平敏感度降低。利匹韦林：在细胞培养体系中 从不同来源和亚型的野生型 HIV-1中选择出了利匹韦林耐药株以及耐NNRTI HIV-1。 使对利匹韦林敏感性降低的常见氨基酸取代为：L100I、K101E、V106I 和A、V108I、E138K和G、Q、R、V179F和I、Y181C和I、V189I、G190E、H221Y、F227C和M230I 和L。初治HIV-1感染受试者在3期临床试验C209和C215中接受依非韦伦与恩曲他滨 /富马酸替诺福韦酯联用的受试者的96周合并耐药性分析中，利匹韦林加恩曲他滨 /富马酸替诺福韦酯组受试者产生耐药性的病毒多于依 非韦伦加恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯组，与基线病毒载量有关。在合并耐药性分析中，利匹韦林加恩曲他滨 /富马酸替诺福韦酯组符合耐药性分析条件的受试者 （耐药性分析受试者）有61% (47/77)出现了对利匹韦林的耐药基因型和/或表型，相比之下依非韦伦加恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯组的耐药性分析受试者中有42% (18/43) 出现了对依非韦伦的耐药基因型和/或表型。而且，利匹韦林组的耐药性分析受试者中有57% (44/77) 、依非韦伦组有26% (11/43)产生了对恩曲他滨或替诺福韦的耐药基因型和/或表型。在受试者 病 毒 的 利 匹 韦 林 耐 药 性 分 析 中 出 现 的NNRTI 取 代 包 括V90I 、K101E/P/T、E138K/A/Q/G、V179I/L、Y181C/I、V189I、H221Y、F227C/L和M230L，利匹韦林的表型倍数变化在2.6 – 621范围内。在利匹韦林治疗期间最常见E138K取代经常伴有M184I取代。在利匹韦林耐药性分析受试者中，恩曲他滨和拉米夫定耐药相关取代 M184I或V和NRTI耐药相关取代（ K65R/N、A62V、D67N/G、K70E、Y115F、K219E/R） 比在依非韦伦耐药性分析受试者中更常见 （见表7）。22

在基线病毒载量≤100,000拷贝/mL的受试者的病毒耐药性分析中， NNRTI和NRTI耐药取代较基线病毒载量>100,000拷贝/mL的受试者少见：NNRTI耐药取代分别为23%(10/44) vs. 77% (34/44) ，NRTI耐药取代分别为20% (9/44) vs. 80%(35/44) 。 在单个恩曲他滨/拉米夫定和替诺福韦耐药性取代中也观察到了这种差异：M184I/V分别为22% (9/41) vs. 78% (32/41)，K65R/N分别为0% (0/8) vs. 100%(8/8)。 另外， 在基线CD4+细胞计数≥200细胞/mm3的受试者的病毒耐药性分析中，NNRTI和/或NRTI耐药取代较基线CD4+细胞计数< 200细胞/mm3的受试者少见：NNRTI耐药取代分别为32% (14/44) vs. 68% (30/44) ，NRTI耐药取代分别为27%(12/44) vs. 73% (32/44)。23

本品： 健康受试者 （N=34） 在餐后状态下 （食物中的总卡路里约为400 kcal，其中约有13 克脂肪）单次给药后，本品与恩曲他滨胶囊（200 mg）加利匹韦林28

片（25 mg）加富马酸替诺福韦酯片（300 mg）相比，利匹韦林、恩曲他滨和替诺福韦的暴露量生物等效。健康受试者在禁食状态下接受本品单次给药后，与恩曲他滨胶囊（ 200 mg）加利匹韦林片（25 mg）加富马酸替诺福韦酯片（300 mg）相比，利匹韦林的暴露量升高大约25%，而恩曲他滨和替诺福韦的暴露量相近（N = 15）。恩曲他滨：口服给药后，恩曲他滨吸收的达峰时间约在给药后1 – 2小时。20名HIV-1感染受试者在接受恩曲他滨多次口服给药后，恩曲他滨的平均稳态峰浓度Cmax为1.8 ± 0.7 μg/mL，24小时给药间隔的AUC为10.0 ± 3.1 μg·hr/mL。给药后24小时平均稳态谷浓度为 0.09 μg/mL 。恩曲他滨胶囊的平均绝对生物利用度为93%。 在体外在0.02至200 μg/mL的浓度范围内， 恩曲他滨与人血浆蛋白的结合率低于4%。放射性标记的恩曲他滨给药后，约86%经尿液回收， 14%存在于粪便中，13%以代谢产物的形式存在于尿液中。恩曲他滨的代谢产物包括3’亚砜非对映异构体（大约占剂量的9%）和葡萄糖醛酸结合物（大约占剂量的4%）。恩曲他滨主要通过肾小球滤过和肾小管主动分泌两种机制相结合的机制消除， 在肌酐清除率>80 mL/min的成人中肾脏清除率为213 ± 89 mL/min（均值± SD）。恩曲他滨血浆半衰期约为10小时。利匹韦林：在健康成人受试者和抗反转录病毒药物初治的HIV-1感染受试者中评价了利匹韦林的药代动力学特性。HIV-1感染受试者的利匹韦林暴露量总体低于健康受试者。口服给药后，利匹韦林在4 – 5小时内达到Cmax。利匹韦林的绝对生物利用度未知。表8：利匹韦林25 mg每日1次口服在抗反转录病毒药物初治的HIV-1感染受试者中的群体药代动力学估计值（3期试验96周前的合并数据）参数 利匹韦林25 mg每日1次N=679AUC24h (ng· h/mL)均值±标准差 2235 ± 851中位值（范围） 2096 (198 – 7307)C0h (ng/mL)均值±标准差 79 ± 35中位值（范围） 73 (2 – 288)在体外，利匹韦林与血浆蛋白，主要为白蛋白的结合率约为99.7%。体外试验发现利匹韦林主要经细胞色素CYP3A系统氧化代谢。利匹韦林的终末消除半衰期约为50小时。14C利匹韦林单次口服给药后，分别可以从粪便和尿液中回收平均85%和6.1%的放射活性。在粪便中，原形利匹韦林占给药剂量的25%。在尿液中只检测中痕量原形利匹韦林（低于剂量的1%）。富马酸替诺福韦酯：HIV-1感染受试者在禁食状态下接受300 mg 富马酸替诺福韦酯）单次口服给药后，在1小时内达到Cmax。Cmax和AUC值分别为0.30 ± 0.0929

μg/mL和2.29 ± 0.69 μg·hr/mL 。禁食后给药替诺福韦口服生物利用度约为25%。在体外在0.01至25 μg/mL 的浓度范围内，替诺福韦与人血浆蛋白的结合率低于0.7%。 替诺福韦静脉给药后， 在72小时内可以原形药物的形式从尿液中回收大约70 – 80%的给药剂量。 替诺福韦主要通过肾小球滤过和肾小管主动分泌两种机制相结合进行消除，在肌酐清除率>80 mL/min 的成人中肾脏清除率为 243.5± 33.3mL/min（均值± SD）。单次口服给药后，终末消除半衰期约为17小时。食物对口服吸收的作用在考察食物对本品影响的试验中评价了两种饮食。试验中将热量为 390kcal（含12g脂肪）的饮食定义为清淡饮食，将热量为 540kcal（含21g脂肪）的饮食定义为标准饮食。 与空腹条件下相比， 健康成人受试者摄入以上两种饮食后服用本品后利匹韦林和替诺福韦的暴露量均有所升高。 摄入清淡饮食后， 利匹韦林的Cmax和AUC分别升高34%和9%，摄入标准饮食后分别升高26%和16%。摄入清淡饮食后，替诺福韦的Cmax和AUC分别升高12%和28%，摄入标准饮食后分别升高32%和38%。恩曲他滨的暴露量不受食物影响。尚未评价摄入高脂饮食后服用本品对利匹韦林、 恩曲他滨和替诺福韦暴露量的影响。本品应与餐同服。特殊人群种族恩曲他滨：在恩曲他滨给药后没有发现种族导致的药代动力学差异。利匹韦林：在HIV-1感染受试者中，利匹韦林的群体药代动力学分析说明种族对利匹韦林的暴露量没有有临床意义的影响。富马酸替诺福韦酯：除高加索人外，没有足够数量的其他种族或人种，因此无法确定富马酸替诺福韦酯给药后这些人群之间的药代动力学差异。性别没有观察到男性和女性的恩曲他滨、 利匹韦林和富马酸替诺福韦酯之间存在有临床意义的药代动力学差异。儿童患者在3个月至17岁儿童受试者中对恩曲他滨进行了研究。在青少年受试者中对富马酸替诺福韦酯进行了研究（12至<18岁）。尚未确定利匹韦林在儿童受试者中的药代动力学。老年患者尚未在老年人（65岁及以上）中充分评价恩曲他滨、利匹韦林和替诺福韦的药代动力学（参见

）。肾功能损伤患者恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯：在肾功能损伤受试者中，恩曲他滨和富马酸30

替诺福韦酯的药代动力学发生改变。在肌酐清除率低于50 mL/min或患有需要透析的终末期肾病的受试者中， 恩曲他滨和替诺福韦的Cmax和AUC升高（参见

、

）。利匹韦林：群体药代动力学分析说明 HIV-1感染伴轻度肾功能损伤的受试者与肾功能正常的HIV-1感染受试者的利匹韦林暴露量相似。关于利匹韦林治疗中度或重度肾功能损伤患者或终末期肾病患者的药代动力学信息有限或没有信息，由于肾功能不全导致药物的吸收、 分布和代谢改变， 因此利匹韦林浓度可能升高（参见

）。肝功能损伤患者恩曲他滨：没有在肝功能损伤受试者中研究过恩曲他滨的药代动力学；但是恩曲他滨主要不经过肝酶代谢，因此肝功能损伤的影响应该有限。利匹韦林：利匹韦林主要经肝脏代谢和消除。在一项研究中， 8名轻度肝功能损伤受试者（ Child-Pugh A 级）与8名匹配对照、 8名中度肝功能损伤受试者（Child-Pugh B级） 与8名匹配对照进行了比较， 利匹韦林的多次给药暴露量比轻度肝功能损伤受试者高47%， 比中度肝功能损伤患者高5%（参见

）。富马酸替诺福韦酯： 在有中重度肝功能损伤的非HIV-1 感染受试者中研究了300 mg 富马酸替诺福韦酯给药后的药代动力学。 与无肝功能损伤的受试者相比，有肝功能损伤的受试者的替诺福韦药代动力学没有明显改变。合并感染乙型和/或丙型肝炎病毒尚未在合并感染乙型和 /或丙型肝炎病毒的患者中充分评价恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯的药代动力学。群体药代动力学分析说明合并 感染乙型和/或丙型肝炎病毒对利匹韦林的暴露量的影响没有临床意义。药物相互作用评估本品是治疗HIV-1感染的完整方案，因此，本品不得与治疗HIV-1感染的其他抗反转录病毒药物合用。 关于与其他治疗HIV的抗反转录病毒药物的潜在药物相互作用信息未提供。 请根据需要参见利匹韦林、 富马酸替诺福韦酯和恩曲他滨说明书。本品的组份恩曲他滨、 利匹韦林或富马酸替诺福韦酯进行了药物相互作用研究。没有用固定剂量复方片进行药物相互作用试验。恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯： 体外试验和临床药代动力学药物相互作用研究已经显示 CYP 介导的恩曲他滨和替诺福韦与其他药物产生相互作用的可能性低。恩曲他滨和替诺福韦主要通过肾小球滤过和肾小管主动分泌两种机制相结合的机制经肾脏排泄。 没有观察到因竞争肾脏排泄导致的药物相互作用； 但是恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯 与经肾小管主动分泌方式消除的药物同时给药可以提高恩曲他滨和/或其他合并用药的浓度（参见

） 。31

降低肾功能的药物可以提高恩曲他滨和/或替诺福韦的浓度。进行了恩曲他滨与以下药物的药物相互作用：富马酸替诺福韦酯与泛昔洛韦。替诺福韦使恩曲他滨的 Cmin 升高 20%（90% 置信区间[CI]: [ ↑12-↑29]） ，对恩曲他滨的 Cmax 和 AUC 没有影响。恩曲他滨对替诺福韦的 Cmax、AUC 和 Cmin 没有影响。恩曲他滨和泛昔洛韦同时给药对任一药物的 Cmax 或 AUC 没有影响。进行了富马酸替诺福韦酯 与以下药物的药物相互作用 ：恩替卡韦、美沙酮、口服避孕药（乙烯雌酚/炔雌醇） 、利巴韦林和他克莫司。他克莫司使替诺福韦的Cmax 升高 13%（90% 置信区间[CI]: [ ↑1-↑27]） ，对替诺福韦的Cmin 和 AUC 没有影响。替诺福韦对他克莫司的 Cmax、AUC 和 Cmin 没有影响。恩替卡韦对替诺福韦的 Cmax、AUC 和 Cmin 没有影响。 替诺福韦使恩替卡韦的AUC 升高 13%（90%置信区间[CI]: [↑11-↑15]） ，对恩替卡韦的Cmax 和 Cmin 没有影响。替诺福韦对美沙酮或乙烯雌酚/炔雌醇的Cmax、AUC和Cmin， 或利巴韦林的Cmax和AUC没有影响。利匹韦林： 利匹韦林主要经细胞色素CYP3A 代谢， 因此诱导或抑制CYP3A的药物可能影响利匹韦林的清除。本品与诱导 CYP3A 的药物同时给药可以造成利匹韦林的血药浓度降低、病毒学反应减弱、产生耐药性。本品与抑制 CYP3A的药物同时给药可以造成利匹韦林的血药浓度升高。本品与提高胃内 pH 值的药物同时给药可以降低利匹韦林的血药浓度降低、 病毒学反应减弱、 产生对利匹韦林或对 NNRTIs 类药物的耐药性。利匹韦林在25 mg 每日1次的剂量下不太可能对经 CYP酶代谢的药物的暴露量产生有临床意义的影响。其他药物同时给药对利匹韦林AUC、Cmax和Cmin值的影响见表9总结。 利匹韦林同时给药对其他药物AUC、Cmax和Cmin值的影响见表10总结。关于临床建议的信息参见

。表 9：药物相互作用：在合并用药的存在下利匹韦林药代动力学参数的改变合并用药 合并用药的剂量（mg） 利匹韦林剂量 Na利匹韦林药代动力学参数的平均%改变量 b（90% CI）Cmax AUC Cmin对乙酰氨基酚 500 mg 单次给药 150 mg 每日 1次† 16 ↑9 (↑ 1 - ↑18)↑16 (↑ 10 - ↑22)↑26 (↑ 16 - ↑38)阿托伐他汀 40 mg 每日 1 次 150 mg 每日 1次† 16 ↓9(↓21 -↑6) ↓10(↓19 - ↓ 1) ↓10(↓16 - ↓ 4)氯唑沙宗利匹韦林给药后2 小时 500mg 单次给药150 mg 每日 1次† 16 ↑17 (↑ 8 -↑ 27)↑25 (↑ 16 - ↑35) ↑18 (↑ 9 - ↑ 28)乙烯雌酚/炔诺酮0.035 mg 每日 1次/1 mg 每日 1 次 25 mg 每日 1 次 16 ↔‡ ↔‡ ↔‡法莫替丁利匹韦林给药前12 小时 40 mg 单次给药150 mg 单次给药† 24 ↓1 (↓ 16 -↑16) ↓9 (↓ 22 -↑ 7) NA32

利匹韦林给药前2 小时 40 mg 单次给药150 mg 单次给药† 23 ↓85 (↓ 88 -↓ 81)↓76 (↓ 80 -↓72) NA利匹韦林给药后4 小时 40 mg 单次给药150 mg 单次给药† 24 ↑21 (↑ 6 -↑39) ↑13 (↑ 1 -↑ 27) NA酮康唑 400mg 每日 1 次 150 mg 每日 1次† 15 ↑30 (↑ 13 -↑ 48)↑49 (↑ 31 - ↑70)↑76 (↑ 57 - ↑97)美沙酮 60 – 100 mg 每日1 次个体化给药 25 mg 每日 1 次 12 ↔‡ ↔‡ ↔‡奥美拉唑 20 mg 每日 1 次 150 mg 每日 1次† 16 ↓40 (↓ 52-↓ 27) ↓40 (↓ 49- ↓29) ↓33 (↓ 42- ↓22)利福布丁 300 mg 每日 1 次 150 mg 每日 1次† 18 ↓31(↓38-↓24) ↓42 (↓48-↓35) ↓48(↓54 -↓41)300mg 每日 1 次 50mg 每日 1 次 18 ↑43(↑30-↑56)e↑16(↑6-↑26)e↓7(↓15-↑1)e利福平 600 mg 每日 1 次 150 mg 每日 1次† 16 ↓69 (↓ 73-↓ 64) ↓80(↓82- ↓ 77) ↓89 (↓ 90- ↓87)西地那非 50mg 单次给药 75mg 每日 1 次c 16 ↓8 (↓ 15- ↓1) ↑ 2 (↑ 8- ↑ 5) ↓ 4 (↓ 2- ↑ 9)特拉匹韦 750mg 每 8 小时1 次 25mg 每日 1 次 16 ↑49(↑20-↑84) ↑78(↑44-↑120) ↑93(↑55-↑141)富马酸替诺福韦酯 300mg 每日 1 次 150mg 每日 1次 c 16 ↓4(↓19-↑13)↑1(↓13-↑18)↓1(↓17-↑16)NA = 不适用a N=Cmax、AUC 或 Cmin 中的最大受试者数。*升高 = ↑；降低 = ↓；无影响 = ↔†相互作用研究的剂量高于利匹韦林的推荐剂量（25 mg每日1次）以评估同时给药的最大影响。‡基于历史对照的比较。e对照组仅服用利匹韦林（25mg每日1次） 。33

表 10：药物相互作用：存在利匹韦林时合并用药的药代动力学参数改变合并用药 合并用药的剂量（mg） 利匹韦林剂量 Na合并用药的药代动力学参数的平均%改变量b（90% CI）Cmax AUC Cmin对乙酰氨基酚500 mg 单次给药150 mg 每日 1次† 16 ↓3 (↓14- ↑ 10) ↓9(↓14-↓3) NA阿托伐他汀40 mg 每日 1次150 mg 每日 1次†16 ↑35 (↑ 8- ↑ 68) ↑4 (↓ 3- ↑ 12) ↓15 (↓ 31- ↑ 3)2-羟-阿托伐他汀 16 ↑58 (↑ 33- ↑87)↑39 (↑ 29- ↑50)↑32 (↑ 10- ↑58)4-羟-阿托伐他汀 16 ↑28 (↑ 15- ↑43)↑23 (↑ 13- ↑33) NA氯唑沙宗利匹韦林给药后 2 小时500mg 单次给药150 mg 每日 1次† 16 ↓2 (↓15- ↑ 13) ↑3 (↑ 5- ↑ 13) NA地高辛 0.5mg 单次给药25mg 每日 1次 22 ↑6(↓3-↑17)↓2(↓7-↑4)d NA乙烯雌酚 0.035 mg 每日1 次 25 mg 每日 1次17 ↑17 (↑ 6- ↑ 30) ↑14 (↑ 10- ↑19) ↑9 (↑ 3- ↑ 16)炔诺酮 1 mg 每日 1 次 17 ↓6 (↓17- ↑ 6) ↓11 (↓16- ↓ 6) ↓1 (↓10- ↑ 8)酮康唑 400mg 每日 1次150 mg 每日 1次† 14 ↓15 (↓20- ↓10) ↓24 (↓30- ↓18) ↓66 (↓75- ↓54)R(-)美沙酮 60 – 100 mg 每日 1 次个体化给药25 mg 每日 1次13 ↓14 (↓22-↓5) ↓16 (↓26- ↓ 5) ↓22 (↓33- ↓ 9)S(+)美沙酮 13 ↓13(↓22- ↑ 3) ↓16 (↓26-↓ 4) ↓21 (↓33- ↓ 8)二甲双胍 850mg 单次给药25mg 每日 1次 20 ↑2(↓5-↑10)↓3(↓10-↑6)e NA奥美拉唑 20 mg 每日 1次150 mg 每日 1次† 15 ↓14 (↓32- ↑ 9) ↓14 (↓24- ↓3) NA利福平 600 mg 每日 1次150 mg 每日 1次†16 ↑2 (↓7- ↑ 12) ↓1 (↓ 8- ↑ 7) NA25-去乙酰利福平 16 ↔ (↓ 13- ↑ 15) ↓9 (↓ 23- ↑ 7) NA西地那非 50mg 单次给药75 mg 每日 1次†16 ↓7 (↓ 20- ↑ 8) ↓3 (↓13- ↑ 8) NAN-去乙酰西地那非 16 ↓10 (↓ 20- ↑ 2) ↓8 (↓ 15-↑ 1) NA特拉匹韦 750mg 每 8 小时 1 次25mg 每日 1次 13 ↓3(↓21-↑21)↓5(↓24-↑18)↓11(↓33-↑18)富马酸替诺福韦酯300mg 每日 1次150mg 每日 1次 c 16 ↑19(↑6-↑34)↑23(↑106-↑31)↑24(↑10-↑38)NA = 不适用a N=Cmax、AUC 或 Cmin 中的最大受试者数。*升高 = ↑；降低 = ↓；无影响 = ↔†相互作用研究的剂量高于利匹韦林的推荐剂量（25 mg每日1次）以评估同时给药的最大影响。d AUC (0-last)34

e 评价AUC(0-∞)时N（有可用数据的最大受试者数）=15。

密闭，30℃以下保存。

高密度聚乙烯（HDPE）瓶。30 片/瓶。

36 个月

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