恩替司他片

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恩替司他片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：恩替司他片商品名称：景助达®英文名称：Entinostat Tablets汉语拼音：Entisita Pian

本品活性成份为恩替司他。化学名称：吡啶-3-基甲基 N-[[4-[(2-氨基苯基)氨基甲酰基]苯基]甲基]氨基甲酸酯

分子式：C21H20N4O3分子量：376.41辅 料：甘露醇、 羧甲淀粉钠、 羟丙纤维素、 碳酸氢钾、 硬脂酸镁、薄膜包衣预混剂 （胃溶型）（含羟丙甲纤维素、滑石粉、二氧化钛、红氧化铁/黄氧化铁、聚乙二醇） 。

本品为粉色至淡红色薄膜衣片（1mg）或黄色薄膜衣片（5mg） ，除去包衣后显类白色。

本品联合芳香化酶抑制剂用于治疗激素受体（HR）阳性、人类表皮生长因子受体-2（HER-2）阴性，经内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌患者。

（1）1mg；（2）5mg第 2 页/共 14 页

本品应在有肿瘤药物治疗经验的医生指导下使用。推荐剂量和给药方法恩替司他片与芳香化酶抑制剂依西美坦联合使用。恩替司他片的推荐剂量为 5 mg，口服给药，每周一次。建议空腹服用，应在餐前至少 1 小时或餐后至少 2 小时服药。依西美坦的推荐剂量为 25 mg，口服给药，每日一次（具体参考依西美坦说明书）。若病情未进展或未出现不能耐受的不良反应，建议持续服药。剂量调整在使用本品前，应进行血常规、血生化检查，相关指标满足以下条件方可开始用药：中性粒细胞绝对值≥1×109/L，血小板 ≥50×109/L。用药期间需定期监测血常规。对于某些可能需要暂停给药和/或降低剂量的不良反应的管理建议参见表 1。表 1 恩替司他的剂量调整建议不良反应 级别* 剂量调整血液及淋巴系统疾病- 中性粒细胞计数降低- 血小板计数降低- 白细胞计数降低3 级或4 级暂停本品治疗，最多可达两周 待毒性缓解至≤2 级，以 3 mg, 每周一次的剂量重新开始用药 如连续暂停两周治疗后，毒性仍不能缓解至≤2 级，则终止本品治疗胃肠系统疾病- 恶心- 腹泻- 呕吐代谢及营养类疾病- 高血糖- 低血糖- 低磷血症- 低钙血症- 低钠血症- 高钙血症- 高钠血症其他不良反应 3 级或4 级暂停本品治疗，最多可达两周 待毒性缓解至≤1 级，以 3 mg, 每周一次的剂量重新开始用药 如连续暂停两周治疗后，毒性仍不能缓解至≤1 级，则终止本品治疗复发性 3 级或 4 级不良反应 - 减量至 3 mg 后发生与前次相同的 3~4 级不良反应需终止本品治疗*本表不良反应分级参考 NCI CTC AE 第 4.03 版第 3 页/共 14 页

特殊人群肝功能不全轻度肝功能不全患者不建议进行剂量调整。中重度肝功能不全患者不推荐使用本品。详见

项下的特殊人群。肾功能不全轻度肾功能不全（肾小球滤过率[eGFR] ≥60 且≤89 mL/min/1.73 m2）的患者，不建议进行剂量调整。中重度肾功能不全的患者必须在医师指导下慎重使用本品，并严密监测肾功能。详见

项下的特殊人群。

临床试验经验由于每项临床试验的实施条件不尽相同，在一项临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一项临床试验中观察到的不良反应发生率进行比较，也可能不能完全反映临床实践中观察到的实际不良反应发生率。安全性特征总结恩替司他的总体安全性特征评估来自在中国和日本开展的 4 项 HR 阳性、HER-2 阴性，经内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌研究中接受 恩替司他与芳香化酶抑制剂联合 治疗的344 例亚洲 患者 人群 的合并数据 , 其中 235 例来自在中国开展的乳腺癌 III 期随机双盲研究（EOC103A3101）。恩替司他每周服药一次、每次 5mg, 依西美坦每日服药一次、每次 25mg。恩替司他的中位暴露治疗时间为 18.6 周 （范围：1 周，200 周）。患者的中位总暴露量为 80.0 mg（范围：5 mg，745 mg）。临床试验中观察到的最常见（≥10%）的不良反应为中性粒细胞计数降低、血小板计数降低、白细胞计数降低、低磷血症、贫血、恶心、疲乏、天门冬氨酸氨基转移酶升高和低蛋白血症、血葡萄糖升高、丙氨酸氨基转移酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高、低钙血症、血碱性磷酸酶升高、腹泻、食欲减退和低钾血症。在中国乳腺癌患者中开展的 III 期随机双盲研究中，恩替司他的中位治疗时间为 20 周（范围：1 周，106 周），恩替司他与芳香化酶抑制剂联合治疗方案下发生率≥5%的不良反应参见表 2。

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表 2 中国乳腺癌 III 期临床试验中恩替司他与芳香化酶抑制剂联合治疗的发生率≥5%的不良反应恩替司他+依西美坦(N=235)安慰剂+依西美坦(N=119)系统器官分类不良反应所有级别n (%)≥ 3 级n (%)所有级别n (%)≥ 3 级n (%)各类检查中性粒细胞计数降低 1 172 (73.2) 103 (43.8) 5 (4.2) 1 (0.8)血小板计数降低 157 (66.8) 20 (8.5) 15 (12.6) 1 (0.8)白细胞计数降低 150 (63.8) 15 (6.4) 6 (5.0) 0血葡萄糖升高 2 57 (24.3) 3 (1.3) 13 (10.9) 2 (1.7)天门冬氨酸氨基转移酶升高 52 (22.1) 6 (2.6) 26 (21.8) 3 (2.5)血碱性磷酸酶升高 44 (18.7) 2 (0.9) 9 (7.6) 2 (1.7)丙氨酸氨基转移酶升高 41 (17.4) 4 (1.7) 24 (20.2) 2 (1.7)γ-谷氨酰转移酶升高 38 (16.2) 11 (4.7) 12 (10.1) 5 (4.2)尿白蛋白阳性 3 18 (7.7) 1 (0.4) 8 (6.7) 0血胆红素升高 4 17 (7.2) 3 (1.3) 11 (9.2) 1 (0.8)血肌酐升高 15 (6.4) 0 6 (5.0) 0QT 间期延长 14 (6.0) 0 5 (4.2) 0体重降低 13 (5.5) 0 1 (0.8) 0尿白细胞阳性 12 (5.1) 0 4 (3.4) 0血液及淋巴系统疾病贫血 5 52 (22.1) 8 (3.4) 9 (7.6) 2 (1.7)全身性疾病及给药部位各种反应疲乏 6 50 (21.3) 1 (0.4) 16 (13.4) 0代谢及营养类疾病低钙血症 7 43 (18.3) 1 (0.4) 3 (2.5) 0低蛋白血症 8 40 (17.0) 0 5 (4.2) 0低钾血症 9 34 (14.5) 8 (3.4) 5 (4.2) 1 (0.8)低磷血症 10 32 (13.6) 7 (3.0) 3 (2.5) 0食欲减退 23 (9.8) 1 (0.4) 4 (3.4) 0高甘油三酯血症 19 (8.1) 6 (2.6) 3 (2.5) 0胃肠系统疾病恶心 32 (13.6) 0 3 (2.5) 0腹痛 11 15 (6.4) 0 4 (3.4) 0腹泻 15 (6.4) 0 2 (1.7) 0呕吐 15 (6.4) 0 5 (4.2) 1 (0.8)感染及侵染类疾病尿路感染 23 (9.8) 0 11 (9.2) 0心脏器官疾病窦性心动过速 13 (5.5) 0 4 (3.4) 0呼吸系统、胸及纵隔疾病咳嗽 12 (5.1) 0 6 (5.0) 01. 中性粒细胞计数降低包括: 中性粒细胞减少症，中性粒细胞计数降低，粒细胞计数降低；第 5 页/共 14 页

2. 血葡萄糖升高包括: 血葡萄糖升高，高血糖症；3. 尿白蛋白阳性包括: 尿蛋白检出，尿白蛋白阳性，蛋白尿；4. 血胆红素升高包括: 血胆红素升高，高胆红素血症，结合胆红素升高，血非结合胆红素升高；5. 贫血包括: 血红蛋白降低，缺铁性贫血，贫血，红细胞计数下降；6. 疲乏包括: 疲乏，乏力；7. 低钙血症包括: 低钙血症，血钙降低；8. 低蛋白血症包括: 低蛋白血症，总白蛋白降低，低白蛋白血症，血白蛋白降低，总蛋白降低；9. 低钾血症包括: 低钾血症，血钾降低；10. 低磷血症包括: 低磷血症，血磷降低，低磷酸血症；11. 腹痛包括: 腹痛，上腹痛，下腹痛。

导致停药的不良反应在接受恩替司他与芳香化酶抑制剂联合治疗的亚洲乳腺癌患者人群 （N=344） 中，13.1%的患者因不良反应停药，主要停药原因（发生率≥1%）包括中性粒细胞计数降低（6.4%）、γ-谷氨酰转移酶升高（1.7%）和贫血（1.2%）。

已知对恩替司他或本品任何成份过敏、妊娠期女性患者，禁止服用本品。

血液学不良反应在接受恩替司他与芳香化酶抑制剂联合治疗的亚洲乳腺癌患者人群（N=344）中，血液学不良反应是临床研究中最常见的不良反应。其中 ≥3 级血液学不良反应主要包括：中性粒细胞计数降低（42.2%）、血小板计数降低（10.5%）、白细胞计数降低（6.4%）和贫血（3.5%）。在治疗期间，建议每周进行一次血常规检查。如发生血细胞减少，应根据临床需求给予对症治疗；必要时暂停用药，直至相关血液学不良反应缓解至符合用药条件后再恢复用药（详见

） 。肝功能异常在接受恩替司他与芳香化酶抑制剂联合治疗的亚洲乳腺癌患者人群（N=344）中，部分患者出现了肝功能异常的情况，其中 ≥3 级的肝功能异常情况主要包括：γ-谷氨酰转移酶升高（5.8%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（2.6%） 、丙氨酸氨基转移酶升高（1.5%）和血碱性磷酸酶升高（1.2%）。在治疗期间，建议每 4 周进行一次肝功能相关指标检查。当出现 ≥3 级肝功能指标异常时，应暂停用药，及时进行对症治疗，增加肝功能指标检查频率，直至不良反应缓解至符合用药条件后再恢复用药（详见

）。肾功能异常在接受恩替司他与芳香化酶抑制剂联合治疗的亚洲乳腺癌患者人群（N=344）中，部分患者出第 6 页/共 14 页

现了肾功能异常相关的不良反应，其中 1 例（0.3%）尿白蛋白阳性为 3 级，其余为 1-2 级，主要包括：血肌酐升高（7.6%） 、尿白蛋白阳性（5.8%） 、尿白细胞阳性（3.5%） 、高尿酸血症（2.9%） 、血尿症（2.3%） 、尿潜血阳性（2.0%） 、血尿素升高（1.2%）。在治疗期间，建议至少每 4 周进行一次肾功能检查。如出现≥3 级肾功能指标异常时，应暂停用药，根据临床需求给予对症治疗，增加相关肾功能指标检查频率，直至不良反应缓解至符合用药条件后再恢复用药（详见

）。感染在接受恩替司他与芳香化酶抑制剂联合治疗的亚洲乳腺癌患者人群（N=344） 中，12.2%的患者出现了感染相关的不良反应，多为 1-2 级，主要包括：尿路感染（7.3%）、鼻咽炎（2.6%）和上呼吸道感染（1.5%）。目前尚不能明确感染与本品治疗之间的关系。对于开始本品治疗前有严重感染的患者，需在感染得到有效控制后才能开始服用本品。在治疗期间，如出现了发热或呼吸道、泌尿道、皮肤等各系统感染的症状和体征，应尽快给予相应治疗。当出现 ≥3 级的感染事件时，应暂停用药直至感染得到有效控制后再恢复用药（详见

） 。QTc 间期延长接受恩替司他与芳香化酶抑制剂联合治疗的亚洲乳腺癌患者人群（N=344）中，4.7%患者出现了心电图 QT 间期延长，均为 1-2 级，且未导致剂量调整。恩替司他单药的心脏安全性研究结果表明，恩替司他单次给药 15 mg 似乎会导致心率轻度增加，但并没有引起心脏传导改变，QT 效应不具有临床意义。鉴于与本品作用机制相似的药物已有导致严重 QTc 间期延长的报道， 建议治疗期间每 4 周进行一次心电图和电解质检查。对于发生 QT 间期延长的患者，建议加强心电图监测，并避免与可能导致 QT/QTc 间期延长的药物合并使用。当出现 QTc>500 ms时， 应暂停用药，建议增加心电图检查频率，直至缓解至符合用药条件后再恢复用药（详见

） 。电解质紊乱在接受恩替司他与芳香化酶抑制剂联合治疗的亚洲乳腺癌患者人群（N=344）中，部分患者出现了电解质紊乱相关的不良反应，主要包括：低磷血症（28.5%），其中 9.0%为 ≥3 级，其余均为 1-2 级；低钙血症（16.6%），1 例（0.3%）为 3 级，其余均为 1-2 级；低钾血症（11.6%） ，其中3.2%为 ≥3 级，其余均为 1 级。在治疗期间， 建议在用药过程中应关注电解质水平， 定期监测。 出现≥3 级异常时应暂停用药，增加电解质检测频率，根据临床需求给予对症治疗，直至不良反应缓解至符合用药条件后再恢复用第 7 页/共 14 页

药（详见

）。

孕妇目前尚无恩替司他用于妊娠期女性的相关资料。临床前动物试验结果显示，恩替司他具有生殖毒性（详见

）。妊娠期间禁止服用本品。如果患者在妊娠期间服用了本品，或者在用药期间怀孕，应告知患者本品对胎儿的潜在风险。建议育龄妇女在接受恩替司他治疗期间和治疗结束后至少 3 个月内应采用必要的避孕措施。哺乳期妇女尚不清楚本品是否经人乳汁分泌。建议哺乳期妇女接受本品治疗期间和治疗结束后至少 1 个月内停止哺乳。

尚未确定恩替司他在儿童和 18 岁以下青少年患者中的安全性和有效性。不推荐 18 岁以下患者使用。

群体药代动力学（PopPK）结果未发现年龄对恩替司他的 PK 有影响。在纳入了中国、美国、日本三项随机、 对照研究（EOC103A3101、SNDX-275-0301、KHK 2375-002）的荟萃分析中，老年（≥65 岁）和年龄较轻（<65 岁）患者之间的有效性无明显差异。在中国和日本开展的临床研究中共纳入了 79 例老年患者，报道的常见不良反应类型与年龄较轻患者相似，导致终止治疗的不良反应的发生率略高于年龄较轻患者（16.5% vs 12.1%）。医生可根据老年患者的综合情况，指导患者用药或进行剂量调整。

恩替司他对其他药物的作用CYP450 酶和 UGT 酶的底物体外研究结果提示，恩替司他对 CYP450 酶（1A2、2A6、2C9、2C19、2D6、2E1、2C8、3A4）不具有抑制作用， 可能诱导CYP1A2、CYP2C8 酶，与 CYP1A2、CYP2C8 酶底物联用时可能会导致底物的暴露量降低。对 UGT 酶（1A1、1A4、1A6、1A9、2B7） 没有抑制作用，对 UGT1A1 和 UGT1A4酶没有诱导作用。为进一步确认恩替司他在体内对 CYP3A4 酶的潜在影响， 选择咪达唑仑作为 CYP3A4 敏感底物探针开展了一项药物相互作用临床研究，结果表明，恩替司他不是 CYP3A4 的抑制剂。转运体的底物体外研究结果提示，恩替司他对 P-gp、BCRP、OAT1、OA T3、OCT2、MATE1 和 MATE2-K 转第 8 页/共 14 页

运体不具有抑制作用，本品联用此类转运体的底物发生药物相互作用的可能性较低。其他药物对恩替司他的作用奥美拉唑等升高胃 pH 值的药物（如 H2 拮抗剂和抗酸剂）临床研究结果表明，奥美拉唑对恩替司他的 PK 特征无影响，与其他胃 pH 值升高剂（如 H2 拮抗剂和抗酸剂）相比，质子泵抑制剂奥美拉唑对胃酸分泌的抑制程度更大，持续时间更长。预计恩替司他与质子泵抑制剂或其他一些胃 pH 值升高剂联合给药时，不会影响恩替司他的暴露量。依西美坦临床研究结果表明，恩替司他和依西美坦之间不存在药代动力学的相互作用。UGT 酶的抑制剂或诱导剂UGT1A4 酶参与了恩替司他的萄糖醛酸化， 与UGT1A4 酶的抑制剂或诱导剂联用时应关注药物相互作用的风险。转运体的抑制剂根据体外研究结果提示，恩替司他不是转运体 OA TP1B1*1a、OA TP1B3、OAT1、OAT3、OCT2、MA TE1及 MATE2-K 的底物，与 OA TP、OAT、OCT 及 MA TE酶抑制剂联用时发生药物相互作用的可能性较低。体外研究结果表明，恩替司他是 P-gp、BCRP 转运蛋白的底物，与 P-gp、BCRP 抑制剂联用时可能会增加恩替司他的暴露量。

在恩替司他的临床研究中，晚期实体瘤受试者单次给药剂量最高达 15 mg，在晚期乳腺癌女性受试者持续给药的研究中最高达 10 mg/周，大多数不良反应为 1~2 级，最常见的不良反应为恶心、疲乏和呕吐， 可通过支持性治疗得到缓解。 在中国开展的临床III 期研究中， 累计报道5 例意外药物过量，单次或 5 天内累计服用本品 10 mg，1 例受试者发生 3 级的中性粒细胞计数下降和 2 级的白细胞计数下降，升白干预后缓解，其余 4 例受试者未见明显异常。尚没有针对过量服用恩替司他的特异治疗方法。如疑似药物过量，应对患者进行密切观察并提供适当的支持治疗。

作用机制参见

相关内容。药效学恩替司他给药后可升高外周血单个核细胞（PBMCs）的蛋白赖氨酸乙酰化，观测到了预期的药理学效应。第 9 页/共 14 页

恩替司他单次给药 15 mg 似乎会导致心率轻度增加， 但并没有引起心脏传导改变 （即PR 和 QRS间期），QT 效应（∆∆QTcF）小于 10 ms，不具有临床意义。药代动力学吸收在 3~10 mg 剂量范围内，恩替司他的 PK 暴露量随着给药剂量的增加而增加，其中 AUC 与剂量呈近似线性趋势，Cmax 增加比例高于剂量增加比例。乳腺癌患者口服 5 mg 恩替司他后，血浆中恩替司他吸收迅速，Tmax 中位值约为 0.5 小时。多次口服 5 mg 恩替司他后，其 PK 特征与单次给药相似。在第 22 天给药（第 4 次给药）后血浆中的恩替司他已基本达到稳态。 达稳态后， 血浆中恩替司他的平均蓄积比 （基于AUC0-tau 的 AR）为1.46，提示多次给药后无明显蓄积。建议空腹服用恩替司他，应在餐前至少 1 小时或餐后至少 2 小时服药。当恩替司他与高脂餐同服时导致 Tmax 延迟，Cmax 和 AUC 降低。与空腹给药相比，高脂餐后给药后，恩替司他的 Cmax 下降了 80.5%，AUC0-last 下降了 17.4%，AUC0-inf 下降了 13.4%，高脂餐后的 Tmax 中位值约为 11 小时。当中脂餐餐前 1 小时服用恩替司他时，Cmax 略微下降（下降约 12%），Tmax、AUC0-last 和 AUC0-inf 均无影响。当中脂餐餐后 2 小时（随后禁食 1 小时或 4 小时）服用恩替司他时，Cmax 明显下降（分别降低约 48%、46%），AUC0-last 和 AUC0-inf 均无影响，Tmax 延迟约 0.25~0.48 小时。另外，恩替司他的PopPK 结果表明，餐后 2 小时口服恩替司他后，Cmax,ss 较空腹给药降低，AUCss 和 Cmin,ss 基本无差异。分布恩替司他与体外人血清蛋白结合率为 89%~92%，人体分布广泛。中国乳腺癌患者单次口服 5 mg 恩替司他后，血浆中恩替司他的表观分布容积 Vz/F 均值范围为425~462 L；多次口服后，表观分布容积 Vz/F 均值为 489 L。健康人物质平衡研究结果表明，血浆中约 21%~22%、2%~3%的放射性暴露分别来自恩替司他及其代谢产物 ZK304084。恩替司他与红细胞上结合位点的亲和力高于血浆。给药后 384 小时，全血中循环的总放射性有 89%存在于红细胞中，11%存在于血浆中。代谢体外研究结果表明，恩替司他与人肝细胞孵育后未检测到 I 相代谢产物，在人肝细胞中形成了Ⅱ相代谢产物 M2（葡萄糖醛酸代谢产物），这一代谢过程由 UGT1A4 酶介导。在人肝微粒体中发现少量经 CYP450 酶代谢的双羟基化等代谢产物。排泄本品吸收后被广泛代谢。健康人单次口服 5 mg（~500 nCi）[14C]恩替司他后，恩替司他及其代第 10 页/共 14 页

产谢物主要通过肾脏消除，84%的放射性给药剂量在给药后 840 小时内排泄，大部分放射性剂量经尿液排泄，少部分经粪便排泄。患者口服恩替司他后，血浆中的恩替司他消除较慢。中国乳腺癌患者单次口服 5 mg 恩替司他后，消除半衰期（t1/2）的均值范围为 62.4~74.7 小时， 清除率 （CL/F）的均值范围为 5.08~5.27 L/h。多次服药后，平均 t1/2 为 61.9 小时，平均 CL/F 为 4.00 L/h。种族差异未见恩替司他的种族差异。中国、 日本、 美国乳腺癌患者口服5 mg 恩替司他后， 血浆中恩替司他的 PK 暴露量未见明显差异，达峰时间（Tmax）均较快（约为 0.5 小时） ，消除较慢。且 PopPK 结果表明，种族不是恩替司他 PK 暴露量的影响因素。特殊人群肝功能不全患者未单独开展肝功能不全的临床研究。临床研究只纳入了肝功能正常和轻度肝功能不全的患者，排除了中度和重度肝功能不全（总胆红素>1.5 x 正常上限（ULN））的患者。PopPK 结果表明， 未发现肝功能对恩替司他的暴露量有影响。预计暴露量在轻度肝功能不全患者与肝功能正常患者之间相似，轻度肝功能不全患者不需要调整恩替司他的剂量。对于中度和重度肝功能不全患者，目前尚无临床试验数据。详见

。肾功能不全患者肾功能不全临床研究结果表明，血浆中恩替司他的总体暴露量（AUC0-t 和 AUC0-inf）随肾功能不全程度增加而增加，Cmax 未观察到明显变化趋势。 与肾功能正常的受试者相比， 轻度RI 受试者血浆恩替司他的 AUC0-t 和 AUC0-inf 分别增加 17%和 25%，血浆恩替司他的 Cmax 无变化。与肾功能正常的受试者相比，中度 RI 受试者血浆恩替司他的 AUC0-t 和 AUC0-inf 分别增加 79%和 91%，血浆恩替司他的 Cmax 降低 30%。与肾功能正常的受试者相比，重度 RI 受试者血浆恩替司他的 AUC0-t 和AUC0-inf 分别增加 178%和 186%，血浆恩替司他的 Cmax 降低 21%。遗传药理学目前尚未开展相关研究。

局部晚期或转移性乳腺癌EOC103A3101 随机双盲期研究是一项多中心、III 期恩替司他联合依西美坦与安慰剂联合依西美坦对照的临床研究。入选人群为年龄 18~75 岁的激素受体阳性、HER-2 阴性、经既往内分泌（辅助或解救） 治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌患者。 体力状况评分 （ECOG 评分）0 分或 1第 11 页/共 14 页

分，预期生存时间 ≥12 周，具有可测量病灶或单纯骨转移病灶。以 2:1 随机至恩替司他联合依西美坦组或安慰剂联合依西美坦组。依西美坦 25 mg 每日一次联合安慰剂/恩替司他 5 mg 每周一次，至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。绝经前/围绝经期女性患者需在随机入组前至少 4 周起及研究治疗期间使用促黄体生成素释放素（LHRH）激动剂戈舍瑞林。依据实体瘤 RECIST 1.1 版标准进行疗效评价。主要终点指标为独立影像评估委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS），次要疗效终点包括研究者评估的 PFS、总生存期（OS） 、客观缓解率（ORR）和临床获益率（CBR）。研究共随机入组 354 例患者，中位年龄为 52 岁（范围 28~75 岁），ECOG 0 分和 1 分的比例分别为 53.7%和 46.3%。大约 57.6%的患者曾接受解救内分泌治疗，43.2%的患者曾接受解救化疗。大多数患者（92.7%）在基线存在转移性疾病，内脏转移患者及仅骨转移患者比例分别为 68.9%和 15.5%。组间的基线特征基本均衡。恩替司他联合依西美坦组的 PFS 较安慰剂联合依西美坦组显著延长，IRC 评估的中位 PFS 分别为 6.32 个月和 3.72 个月， 疾病进展或死亡的风险降低24%（风险比[HR]为 0.76 [95% CI: 0.58, 0.98]），具有统计学显著性（p=0.046）。研究者评估与 IRC 评估的 PFS 结果基本一致。主要有效性结果见表3 和图 1。在 OS 总事件数为 196（55.4%）例（恩替司他组 127 [54.0%]例, 安慰剂组 69 [58.0%]例）时进行了 OS 的更新分析，恩替司他组和安慰剂组的中位 OS 分别为 38.39 个月和 29.18 个月，死亡风险降低 16.3%（HR 为 0.837 [95% CI: 0.624, 1.124], p=0.237）。表 3 疗效结果（IRC 评估，全分析集）恩替司他+依西美坦(N=235)安慰剂+依西美坦(N=119)无进展生存期事件数，n (%) 149 (63.4) 88 (73.9)中位值 (95%CI) (月) 6.32 (5.30, 9.11 ) 3.72 (1.91, 5.49 )风险比 (95%CI)和 p 值 0.76 (0.58, 0.98)，p=0.046客观缓解率[%](95%CI) 13.6 (9.50, 18.68) 9.2 (4.71, 15.94)完全缓解，n (%) 1 (0.4) 0部分缓解，n (%) 31 (13.2) 11 (9.2)临床获益率[%](95% CI) 36.6 (30.43, 43.11) 32.8 (24.45, 41.98)数据截至日期：2021 年 5 月 4 日CI：置信区间

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图 1 IRC 评估的无进展生存期 Kaplan-Meier 曲线(全分析集)

药理作用恩替司他为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，可选择性抑制I 类和 IV 类 HDACs，特别是 I类 HDAC 1、2、3 亚型，进而促进组蛋白的超乙酰化并导致所调控基因的转录活化，最终抑制细胞增殖、促进终末分化和/或诱导凋亡。恩替司他在体外对多种人肿瘤细胞的增殖有明显的抑制作用（见表 4） 。恩替司他与 5-FU 或顺铂联用，对肿瘤细胞增殖有一定的协同抑制作用。表 4 恩替司他对多种人肿瘤细胞系的抗增殖作用细胞系 IC50(µM)恩替司他 5-FUA2780 0.0415 13.8COLO320DM 0.0623 12.8SW403 0.107 24.5Calu-3 0.195 134HL-60 0.212 7.09K562 0.585 140MCF-7 0.718 9.49St-4 0.820 1.63SW480 0.872 17.8HT-29 1.29 153KB-3-1 1.47 51.8Ca-pan-1 1.70 14.24-1St 1.92 195HCT-15 4.71 26.3SK-OV-3 16.8 > 300

毒理研究

恩替司他 Ames 试验、小鼠淋巴瘤细胞胸苷激酶基因正向细胞突变试验和小鼠体内微核试验结果均为阴性。

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大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中， 雄鼠从交配前63 天至交配后 27 天， 雌鼠从交配前14天至妊娠后 7 天连续经口给予恩替司他 0.1、0.5、2.5 mg/kg，0.5 mg/kg 剂量组雄性可见体重或体重增量降低，2.5 mg/kg 剂量组（以 AUC 计，雄性大鼠和雌性大鼠暴露量分别约为人推荐剂量的 2.79和 6.84 倍）可见体重及体重增长降低，胸腺、脾脏、睾丸、附睾重量降低，发情周期延长，生育指数降低，黄体数量减少以及着床前和着床后丢失率增加。大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，于大鼠妊娠第 6-17 天每天经口给予恩替司他 0.32、0.8 和 2.0mg/kg（以 AUC 计，分别约为人推荐剂量的 0.6、3.1 和 8.0 倍） ，可见胚胎-胎仔毒性，表现为胎仔体重下降、 死胎仔增多以及外部异常 （主要见于尾巴和脚趾） 、 内部异常 （主要是心血管畸形） 和骨骼异常及骨化延迟。兔胚胎-胎仔发育毒性剂量范围探索试验中， 于兔妊娠第6-18 天每天经口给予恩替司他 0.1、0.3、1、3 mg/kg，3 mg/kg 剂量（以体表面积计，约为人推荐剂量的 14 倍）下可见胚胎-胎仔毒性，表现为胎仔体重下降、 胚胎-胎仔死亡平均数增加、 早期死亡平均数增加及早期死亡率升高， 可见眼睑打开、前肢爪子过度屈曲、少趾和尾巴卷曲等各种外观异常。

目前尚未开展致癌性试验。

避光、密封、不超过 30℃保存。请将本品放在儿童不能接触的地方。

聚氯乙烯固体药用硬片及药用铝箔包装。4 片/板，3 板/盒（1mg）；4 片/板，1 板/盒（5mg）。

24 个月

YBH06122024

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