恩朗苏拜单抗注射液

1 / 22核准日期：XXXX 年 XX 月 XX 日

恩朗苏拜单抗注射液说明书

本品为附条件批准上市，请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

通用名称：恩朗苏拜单抗注射液商品名称：恩舒幸®英文名称：Enlonstobart Injection汉语拼音：Enlangsubai Dankang Zhusheye

活性成份：恩朗苏拜单抗（重组抗 PD-1 全人源单克隆抗体）。辅料：组氨酸、稀盐酸、甲硫氨酸、氯化钠（供注射用）、甘露醇、聚山梨酯 80（II）。

本品应为无色澄明液体，可略带乳光。

适用于既往接受含铂化疗治疗失败的 PD-L1 表达阳性 （CPS≥1） 的复发或转移性宫颈癌患者。基于替代终点获得附条件批准上市， 暂未获得临床终点数据， 有效性和安全性尚待上市后进一步确证。本适应症的完全批准将取决于正在开展的确证性随机对照临床试验能否证实恩朗苏拜单抗治疗临床获益。

100mg（10ml）/瓶。

本品须在有肿瘤治疗经验的医师或药师指导下用药。在复发或转移性宫颈癌中使用本品应选择 PD-L1 表达阳性的患者，PD-L1 表达由国家药品监督管理局批准的检测方法进行评估。推荐剂量本品推荐剂量为 240 mg ，静脉滴注，每 2 周给药一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

2 / 22有可能观察到非典型反应 （例如最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的病灶，随后肿瘤缩小） 。 如果患者临床症状稳定或持续减轻， 即使影像学有疾病进展的初步证据， 基于总体临床获益的判断， 可考虑继续应用本品治疗， 直至证实疾病进展。根据个体患者的耐受情况， 可能需要暂停给药或永久停药。 不建议增加或减少剂量。有关暂停给药和永久停药的具体调整方案请见表 1。有关免疫相关性不良反应管理的详细指南，请参见

。表 1 推荐的恩朗苏拜单抗治疗调整方案免疫相关不良反应 严重程度 治疗调整方案肺炎2 级暂停给药， 直至不良反应恢复至 0-1 级3 级或 4 级或复发性 2 级 永久停药腹泻及结肠炎2 级或 3 级暂停给药， 直至不良反应恢复至 0-1 级4 级 永久停药肝炎2 级， 天门冬氨酸氨基转移酶 （AST）、丙氨酸氨基转氨酶 （ALT）在3-5 倍正常值上限 （ULN） 或总胆红素 （TBIL）在 1.5-3 倍 ULN暂停给药， 直至不良反应恢复至 0-1 级

3 级或 4 级，AST、ALT>5 倍 ULN，或总胆红素>3 倍 ULN永久停药肾炎2 级或 3 级血肌酐升高暂停给药， 直至不良反应恢复至 0-1 级4 级血肌酐升高 永久停药内分泌疾病症状性 2 级或 3 级甲状腺功能减退2 级或 3 级甲状腺功能亢进2 级或 3 级垂体炎2 级肾上腺功能不全3 级高血糖症或糖尿病暂停给药， 直至不良反应恢复至 0-1 级4 级甲状腺功能减退4 级甲状腺功能亢进4 级垂体炎3 级或 4 级肾上腺功能不全4 级高血糖症或糖尿病永久停药皮肤不良反应3 级暂停给药， 直至不良反应恢复至 0-1 级4 级，史蒂文斯—约翰逊综合征(SJS)或中毒性表皮坏死松解症(TEN)永久停药

3 / 22免疫相关不良反应 严重程度 治疗调整方案血小板减少症3 级暂停给药， 直至不良反应恢复至 0-1 级4 级 永久停药其他免疫相关不良反应3 级或 4 级血淀粉酶升高或脂肪酶升高2 级或 3 级胰腺炎2 级心肌炎*2 级或 3 级首次发生的其他免疫相关性不良反应暂停给药， 直至不良反应恢复至 0-1 级4 级胰腺炎或任何级别的复发性胰腺炎3 级或 4 级心肌炎3 级或 4 级脑炎4 级首次发生的其他免疫相关性不良反应永久停药复发或持续的不良反应复发性 3 级或 4 级（内分泌疾病除外）末次用药后 12 周内 2 级或 3 级不良反应未改善到 0-1 级（内分泌疾病除外）末次用药后 12 周内皮质类固醇未能降至≤10mg/天强的松或等效剂量永久停药输液反应2 级降低滴速或暂停给药，当症状缓解后可考虑恢复用药并密切观察3 级或 4 级 永久停药注：不良反应严重程度依据美国国立癌症研究所的不良事件通用术语评估标准第 5.0 版（NCI-CTCAE v5.0）。*心肌炎经治疗改善到 0-1 级后重新开始免疫检查点抑制剂治疗的安全性尚不明确。特殊人群肝功能不全目前本品尚无针对重度肝功能不全患者的研究数据， 中度肝功能不全患者的数据有限， 不能就该人群得出相应结论。 中度或重度肝功能损害患者不推荐使用。根据群体药代动力学结果，轻度肝功能损害患者无需进行剂量调整（参见

）。肾功能不全目前本品尚无针对重度肾功能不全患者的研究数据， 重度肾功能不全患者不

4 / 22推荐使用。根据群体药代动力学结果，轻度或中度肾功能不全患者无需进行剂量调整（参见

）。儿童人群尚无本品在 18 岁以下患者的临床试验资料。老年人群老年患者 （65 岁及以上）建议在医生的指导下慎用，如需使用， 无需进行剂量调整。给药方法本品应由专业卫生人员进行静脉输注给药， 采用无菌技术进行稀释。每次静脉滴注 60 分钟。本品不得釆用静脉推注或快速静脉注射给药。

溶液制备和输液 请勿摇晃药瓶。 药瓶从冰箱取出后，稀释前可在室温下（25° C或以下）最长放置 24 小时。 给药前应目测注射用药是否存在颗粒物和变色的情况。本品是一种无色澄明液体，可略带乳光，无异物。如观察到溶液混浊、可见的颗粒或变色，应丢弃药瓶。 抽取 24ml 体积的本品注射液 （240mg） ， 转移到250ml 含有 9mg/ml（0.9%）氯化钠溶液的静脉输液袋中。将稀释液轻轻翻转混匀，不要摇晃。 从微生物学的角度， 本品一经稀释必须在下述规定时间范围内使用完毕，中途不得冷冻 （＜0º C） 。 稀释配置后的样品在室温下保存不超过4 小时（4小时包括给药时间），在 2~8℃保存不超过 24 小时。冷藏后，药瓶和/或静脉输液袋必须在使用前恢复至室温。 输注时所采用的输液管必须配有一个无菌、无热源、低蛋白结合的输液管过滤器（孔径 0.2 至 1.2μm）。 请勿使用同一输液管与其他药物同时给药。 本品仅供一次性使用。必须丢弃药瓶中剩余的任何未使用药物。

本说明书不良反应 部分描述了在临床研究中观察到的可能与恩朗苏拜 单抗相关的不良反应的近似发生率。 由于临床研究是在不同条件下进行的， 不同临床研究中观察到的不良反应的发生率不能直接比较， 也可能不能反映临床实践中的实际发生率。安全性特征总结本品的安全性信息来自 2 项恩朗苏拜单抗单药治疗的临床研究， 涉及329 例

5 / 22患者，SG001201801 研究数据截至 2022 年 11 月 30 日，SYSA1802-CSP-004 研究数据截至 2023 年 5 月 27 日。肿瘤类型包括：宫颈癌（N=204），非小细胞肺癌（N=58），恶性间皮瘤（N=24），头颈鳞癌（N=5），鼻咽癌（N=5），结直肠癌 （N=4） ， 食管癌 （N=4） ， 胃癌 （N=4） ， 淋巴瘤 （N=4） ， 卵巢癌 （N=3），肝癌 （N=2） ， 胆管癌 （N=2） ， 胰腺癌、 皮肤鳞癌、 尿路上皮癌、 肺恶性肿瘤、子宫内膜癌、肾细胞癌和胸膜鳞癌各 1 例，其他肿瘤类型（N=3）。上述研究中均接受恩朗苏拜单抗单药治疗每 2 周给药一次 240mg（289 例）、或 1mg/kg（3例）、或 3mg/kg（19 例）、或 10mg/kg（18 例）。恩朗苏拜单抗中位给药时间为 3.25 个月 （范围：0.5-39.3 月） ，31.0%的患者接受恩朗苏拜单抗治疗≥6 个月，17.9%的患者接受恩朗苏拜单抗治疗≥12 个月。接受恩朗苏拜单抗治疗的 329 例患者中所有级别的不良反应发生率为 80.2%，发生率≥10%的不良反应包括： 贫血、 天门冬氨酸氨基转移酶升高、 皮疹、 丙氨酸氨基转移酶升高、 白细胞计数降低、 中性粒细胞计数降低、甲状腺功能减退症和蛋白尿。3 级及以上不良反应发生率为 25.2%，发生率≥1%的包括：贫血、中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低、淋巴细胞计数降低、 血小板计数降低、 低钾血症、高甘油三酯血症、γ-谷氨酰转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、肝功能异常和感染性肺炎。临床研究中的不良反应宫颈癌SYSA1802-CSP-004 研究是一项在 既往接受 至少一线含铂方案化疗失败的PD-L1 表达阳性的复发或转移性宫颈癌患者中开展的多中心、 单臂、 开放性II 期临床研究，评估恩朗苏拜单抗单药的安全性和有效性。107 例患者入组并接受恩朗苏拜单抗 240mg，每2 周一次静脉给药。 恩朗苏拜单抗的中位暴露时间为2.89个月 （范围：0.5-20.1 个月） ，32.7%的患者接受恩朗苏拜单抗治疗≥6 个月，18.7%%的患者接受恩朗苏拜单抗治疗≥12 个月。本研究中， 所有级别的不良反应发生率为85.0%， 发生率≥10%的不良反应为贫血、白细胞计数降低、天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、中性粒细胞计数降低、甲状腺功能减退症和甲状腺功能亢进症。3 级及以上不良反应发生率为 28.0%，发生率≥1%的包括：贫血、白细胞计数降低、中性粒细胞计数降低、γ-谷氨酰转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、淋巴细胞计数降低、天门冬氨酸氨基转移酶升高、 高甘油三酯血症和低钾血症。 与药物相关的严重不良事件 （SAE） 发生率为14.0%， 发生超过1 例患者的与药物相关的 SAE 为丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高。4 例（3.7%）的患者因不良反应永久停止恩朗苏拜单抗治疗，分别为 1 例肺

6 / 22动脉血栓形成（3 级）、1 例自身免疫性贫血（3 级）、1 例免疫介导的出血性糜烂性胃炎（3 级）和 1 例免疫介导的小肠结肠炎（3 级）。17 例（15.9%）患者因不良反应暂停恩朗苏拜单抗治疗， 发生率≥2%的导致暂停给药的不良反应包括丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高。该研究中接受恩朗苏拜单抗单药治疗的患者中不良反应 （发生率≥5%） 汇总见表 2，实验室检查异常（发生率≥5%）见表 3。表 2 SYSA1802 -CSP-004 研究中发生率≥5%的不良反应*系统器官分类/首选术语†恩朗苏拜单抗（N=107）所有级别‡ 3-4 级‡血液及淋巴系统疾病贫血 a 22.4% 6.5%内分泌系统疾病甲状腺功能减退症 15.0% 0甲状腺功能亢进症 11.2% 0心脏器官疾病心律失常 b 9.3% 0代谢及营养类疾病高甘油三酯血症 6.5% 1.9%低蛋白血症 c 5.6% 0低钾血症 d 6.5% 1.9%高血糖症 6.5% 0皮肤及皮下组织类疾病皮疹 e 7.5% 0.9%肾脏及泌尿系统疾病蛋白尿 6.5% 0血尿症 f 5.6% 0全身性疾病及给药部位各种反应发热 5.6% 0乏力 5.6% 0各种肌肉骨骼及结缔组织疾病骨骼肌肉疼痛 g 5.6% 0.9%感染及侵染类疾病尿路感染 5.6% 0.9%*本说明书中的不良反应定义为：对于 1 级和 2 级的不良事件，研究者判断为与研究药物肯定有

7 / 22关、 很可能有关、 可能有关或无法判断的不良事件， 除外研究者判断为肯定无关和可能无关的不良事件， 对于3 级及以上不良事件， 研究者判断为与研究药物肯定有关、 可能有关、 可能无关或无法判断的不良事件， 仅除外研究者判断为肯定无关的不良事件， 对于申办方提供不良反应判定结果的记录，则采用申办方对不良反应的判定结果。表 2 所示的不良反应发生率可能不完全归因于恩朗苏拜单抗单药，也可能受基础疾病、伴随疾病、潜在疾病或合并使用的其他药物影响。† 首选术语依据 ICH 国际医学用语词典（MedDRA）25.0 中文版。‡ 不良反应严重程度依据 NCI-CTCAE v5.0。对于同一 PT 发生多次的不良事件，只汇总一次。先按照SOC 总发生率降序排列，再按照 PT 总发生率降序排列。以下术语代表描述某种病症的一组相关事件，而不是单一事件。a. 贫血包括贫血，红细胞计数下降和血红蛋白降低。b. 心律失常包括心动过速， 室上性期外收缩， 窦性心律失常， 心律失常， 窦性心动过缓和窦性心动过速。c. 低蛋白血症包括总蛋白降低，低蛋白血症，血白蛋白降低和低白蛋白血症。d. 低钾血症包括低钾血症和血钾降低。e. 皮疹包括荨麻疹，药疹，过敏性皮炎，丘疹，湿疹，皮疹。f. 血尿症包括尿潜血阳性和血尿症。g. 骨骼肌肉疼痛包括肌痛，肢体疼痛，关节痛，背痛和骨痛。

表 3 SYSA1802 -CSP-004 研究中发生率≥5%的实验室检查异常实验室检查项恩朗苏拜单抗（N=107）所有级别‡ ≥3 级‡

血生化天门冬氨酸氨基转移酶升高 18.7% 1.9%丙氨酸氨基转移酶升高 15.9% 2.8%γ-谷氨酰转移酶升高 7.5% 2.8%C 反应蛋白升高 5.6% 0血乳酸脱氢酶升高 5.6% 0

。免疫相关性肺炎在接受本品治疗的患者中，8 例（2.4%）发生免疫相关性肺炎，其中 2 级为5 例（1.5%），3 级为 3 例（0.9%）。至免疫相关性肺炎发生的中位时间为 3.5 个月（范围：0.5-8.6 月），中位持续时间为 5.19 个月（范围：0.7-9.4 月）。4 例（1.2%）患者暂停本品治疗，3 例（0.9%）患者永久停止本品治疗。8 例中 5 例（62.5%）患者接受高剂量皮质类固醇治疗 （至少40mg/天强的松或等效剂量） ， 中位起始剂量为90 mg/天 （范围：67-125 mg/ 天），中位给药持续时间为 21 天（范围：13-52 天）。8 例中 5 例（62.5%）患者缓解，中位至缓解时间为 1.35 个月（范围：0.7-9.4 月）。免疫相关性肝炎在接受本品治疗的患者中，10 例（3.0%）发生免疫相关性肝炎，其中 3 级为 7 例（2.1%），4 级为 3 例（0.9%）。至免疫相关性肝炎发生的中位时间为 1.61 个月（范围：0.2-3.6 月），中位持续时间为 0.90 个月（范围：0.2-5.0 月）。6 例（1.8%）患者暂停本品治疗，3例（0.9%）患者永久停止本品治疗。10 例中 3 例（30.0%）患者接受高剂量皮质类固醇治疗（至少 40mg/天强的松或等效剂量），中位起始剂量为 50 mg/天（范围：50-100 mg/天），中位给药持续时间为 9 天（范围：6-63 天）。10 例中 8 例（80.0%）患者缓解，中位至缓解时间为 0.90 个月（范围：0.2-5.0 月）。免疫相关性腹泻及结肠炎在接受本品治疗的患者中，2 例（0.6%）发生免疫相关性腹泻及结肠炎，其中 1 例发生 2 级腹泻，1 例发生 3 级免疫介导的小肠结肠炎。至免疫相关性腹泻及结肠炎发生的时间分别为 1.1 个月和 7.0 个月，持续时间分别为 1.1 个月和 1.6 个月。1 例（0.3%） 患者暂停本品治疗，1 例（0.3%）患者永久停止本品治疗。2 例（100%）患者均接受高剂量皮质类固醇治疗（至少40mg/天强的松或等效剂量） ， 起始剂量分别为75 mg/天和 100 mg/天， 给药持续时间分别为 13 天和 34 天。2 例（100%）患者均缓解，至缓解时间分别为 1.1 个月和 1.6 个月。免疫相关性内分泌疾病甲状腺功能减退在接受本品治疗的患者中，52 例（15.8%） 发生免疫相关性甲状腺功能减退，

9 / 22其中 1 级为 28 例（8.5%），2 级为 23 例（7.0%），3 级为 1 例（0.3%）。至免疫相关性甲状腺功能减退发生的中位时间为 2.3 个月（范围：0.4-16.6月），中位持续时间为 4.11 个月（范围：0-22.8 月）。2 例（0.6%）患者暂停本品治疗。52 例中 29 例（55.8%）患者接受甲状腺激素替代治疗。52 例中 17 例（32.7%）患者缓解，中位至缓解时间为 2.83 个月（范围：0.6-7.4 月）。甲状腺功能亢进在接受本品治疗的患者中，40 例（12.2%） 发生免疫相关性甲状腺功能亢进，其中 1 级为 34 例（10.3%），2 级为 6 例（1.8%）。至免疫相关性甲状腺功能亢进发生的中位时间为 1.38 个月（范围：0.4-7.2月），中位持续时间为 1.66 个月（范围：0.4-13.9 月）。40 例（12.2%）患者均未暂停本品治疗。40 例中 5 例（12.5%） 患者接受抗甲状腺药物治疗。40 例中 31例（77.5%）患者缓解，中位至缓解时间为 1.4 个月（范围：0.4-8.1 月）。甲状腺炎在接受本品治疗的患者中，3 例（0.9%）发生免疫相关性甲状腺炎，其中 1级为 1 例（0.3%），2 级为 2 例（0.6%）。至免疫相关性甲状腺炎发生的中位时间为 0.56 个月（范围：0.4-1.3 月），中位持续时间为 7.39 个月（范围：5.2-14.6 月）。3 例（0.9%）患者均未暂停本品治疗，均未接受皮质类固醇治疗，3 例中 1 例（33.3%）患者接受 β 受体阻断药治疗。3 例中 1 例（33.3%）患者缓解，至缓解时间为 7.4 个月。其他甲状腺疾病在接受本品治疗的患者中，8 例（2.4%）发生其他甲状腺疾病，包括：6 例发生甲状腺疾病，其中 1 级为 5 例（1.5%），2 级为 1 例（0.3%）；1 例发生 1级甲状腺肿块；1 例发生 2 级甲状腺功能检查异常。至其他甲状腺疾病发生的中位时间为 1.86 个月（范围：0.4-12.5 月），中位持续时间为 7.24 个月（范围：0.5-21.8 月）。8 例（2.4%）患者均未暂停本品治疗。8 例中 3 例（37.5%）患者接受甲状腺激素替代治疗。8 例中 1 例（12.5%）患者缓解，至缓解时间为 0.5 个月。高血糖症及 I 型糖尿病在接受本品治疗的患者中，21 例（6.4%）发生 1 级免疫相关性高血糖症。至免疫相关性高血糖症发生的中位时间为 1.87 个月（范围：0.3-16.9 月），中位持续时间为 0.53 个月 （范围：0.4-10.1 月） 。18 例（5.5%） 患者均未暂停本品治疗，未接受胰岛素替代治疗。21 例中 18 例（85.7%）患者缓解，中位至缓解时间为 0.51 个月（范围：0.4-4.6 月）。免疫相关性肾炎在接受本品治疗的患者中，共发生 1 例（0.3%）免疫相关性肾炎，为 1 例

10 / 22（0.3%）3 级蛋白尿。至免疫相关性肾炎发生时间为 4.6 个月， 持续时间为0.72 个月。 患者暂停本品治疗，未接受皮质类固醇治疗。转归为缓解，至缓解时间为 0.72 个月。免疫相关性胰腺炎在接受本品治疗的患者中，4 例（1.2%）发生免疫相关性胰腺炎，包括 2 例（0.6%）3 级脂肪酶升高，1 例（0.3%）3 级淀粉酶升高，1 例（0.3%）3 级急性胰腺炎。至免疫相关性胰腺炎发生的中位时间为 3.75 个月（范围：2.3-5.6 月），中位持续时间为 1.77 个月 （范围：0.4-4.2 月） 。1 例（0.3%） 患者永久停止本品治疗。 患者均未接受皮质类固醇治疗，4 例（100%） 均缓解， 中位至缓解时间为1.77个月（范围：0.4-4.2 月）。免疫相关性皮肤不良反应在接受本品治疗的患者中，18 例（5.5%） 发生免疫相关皮肤不良反应， 其中1 级为 11 例（3.3%），2 级为 2 例（0.6%），3 级为 4 例（1.2%），4 级为 1 例（0.3%）。至免疫相关皮肤不良反应发生的中位时间为 1.17 个月（范围：0-18.4 月），中位持续时间为 2.17 个月 （范围：0-14.6 月） 。4 例（1.2%） 患者暂停本品治疗，1 例（0.3%）患者永久停止本品治疗。18 例中 1 例（5.9%） 患者接受高剂量皮质类固醇治疗（至少 40mg/天强的松或等效剂量），起始剂量为 100 mg/ 天，给药持续时间为 15 天。18 例中 15 例（83.3%） 患者缓解， 中位至缓解时间为1.68 个月（范围：0-14.6 月）。其他免疫相关性不良反应接受本品单药治疗的患者中，报道的其他免疫不良反应包括：免疫相关性肌肉骨骼及结缔组织疾病： 共发生6 例（1.8%） 免疫相关性肌肉骨骼及结缔组织疾病，其中 1 级为 2 例（0.6%），2 级为 4 例（1.2%）。至发生的中位时间为 4.39 个月 （范围：0.7-12.7 月） ， 中位持续时间为4.6 个月 （范围：0.5-9.1 月）。4 例（1.2%）患者暂停本品治疗。6 例中 3 例（50%）患者接受高剂量皮质类固醇治疗（至少 40mg/天强的松或等效剂量），中位起始剂量为 60mg/天（范围：40-100 mg/ 天），中位给药持续时间为 14 天（范围：7-15 天）。6 例中 4 例（66.7%） 患者缓解， 中位至缓解时间为0.95 个月 （范围：0.5-9.1 月） 。免疫相关性血小板减少症： 共发生3 例（0.9%） 免疫相关性血小板计数降低（3 级为 2 例，4 级为 1 例） 。 至发生的中位时间为 3.29 个月（范围：0.9-5.9 月），中位持续时间为 0.99 个月（范围：0.3-7.7 月）。1 例（0.3%）患者暂停本品治疗，1 例（0.3%） 患者永久停止本品治疗。3 例中 1 例（33.3%） 患者接受高剂量皮质类固醇治疗（至少 40mg/天强的松或等效剂量），起始剂量为 100 mg/ 天，

对本说明书

项下的活性成份和辅料过敏反应的患者禁用。

免疫相关不良反应接受本品治疗的患者可发生免疫相关不良反应， 包括严重病例。 免疫相关不良反应可发生在本品治疗期间及停药以后， 可能累及任何器官。 患者在接受恩朗苏拜单抗治疗期间及治疗结束后一段时间内， 应在医生建议及指导下定期或不定期通过对相关检验指标或脏器功能进行检测， 从而及时尽早发现不同时间点出现的免疫相关不良反应。对于疑似免疫相关不良反应， 应就医并进行充分的评估以排除其他病因。 大多数免疫相关不良反应是可逆的， 并且可以通过中断本品治疗、 皮质类固醇治疗和/或支持治疗来处理。整体而言，对于大部分 2 级以及某些特定的 3 级和 4 级免疫相关性不良反应需暂停给药。 对于4 级及某些特定的 3 级免疫相关性不良反应需永久停药（参见

）。对于 3 级和 4 级及某些特定的 2 级免疫相关不良反应，根据临床指征，给予 1-2mg/kg/天强的松或等效剂量，直至改善到≤l 级。 皮质类固醇需至少一个月的时间逐渐减量直至停药， 快速减量可能引起不良反应恶化或复发。 如果不良反应在皮质类固醇治疗后继续恶化或无改善， 则应增加非皮质类固醇类别的免疫抑制剂治疗。本品使用过程中出现任何复发性 3 级免疫相关不良反应，或末次用药后 12周内未能从 2 级或 3 级改善到 0-1 级的免疫相关不良反应（内分泌疾病除外），

13 / 22或末次用药后 12 周内皮质类固醇未能降至≤10 mg/ 天强的松或等效剂量的免疫相关不良反应，则应永久停药。免疫相关性肺炎接受本品治疗的患者中有免疫相关性肺炎的报告（参见

）。应监测患者是否有肺炎临床症状和体征，如咳嗽、发热、胸痛、呼吸困难、缺氧表现等，以及影像学异常改变（例如：局部毛玻璃样混浊、斑块样浸润）。既往存在肺部疾病（例如，慢性阻塞性肺病、非特异性间质性肺炎、肺纤维化等）的患者，必要时行肺功能检查。 疑似免疫相关性肺炎病例应采用影像学随诊、 肺功能、动脉血氧饱和度等检查进行评估和确认，并排除感染（例如，痰/血/尿培养及药敏等检查） 、 疾病相关等其他病因。 发生2 级免疫相关性肺炎应暂停用药， 发生3 级及以上或复发性 2 级免疫相关性肺炎应永久停药（参见

）。免疫相关性腹泻及结肠炎接受本品治疗的患者中有免疫相关性腹泻及结肠炎的报告（参见

）。应监测患者是否有免疫相关性结肠炎相关症状和体征，如腹痛、腹泻、粘液便或血样便，并排除感染和疾病相关性病因。2 级或 3 级免疫相关性腹泻或结肠炎，应暂停本品治疗，4 级或复发性 3 级免疫相关性腹泻或结肠炎应永久停药 （参见

） 。 应考虑肠穿孔的潜在风险， 必要时行影像学和/或内镜检査以确认。免疫相关性肝炎接受本品治疗的患者中有免疫相关性肝炎的报告（参见

）。应定期 （每个月） 监测患者肝功能的变化及肝炎相应的症状和体征， 并排除感染及与基础疾病相关的病因。 如发生免疫相关性肝炎， 应增加肝功能检测频率。 对于2 级免疫相关性肝炎，应暂停本品治疗；3 级或 4 级免疫相关性肝炎，应永久停止本品治疗（参见

）。免疫相关性肾炎接受本品治疗的患者中有免疫相关性肾炎的报告（参见

）。应定期 （每个月） 监测肾功能的变化及肾炎相应的症状和体征。 如发生免疫相关性肾炎， 应增加肾功能检测频率。 多数出现血肌酐升高的患者无临床症状。 应排除肾功能损伤的其他病因。2 级或 3 级血肌酐升高应暂停本品治疗。4 级血肌酐升高应永久停止本品治疗（参见

）。免疫相关性内分泌疾病甲状腺疾病在接受本品治疗的患者中有甲状腺功能紊乱的报告，包括甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退及甲状腺炎（参见

）。应密切监测患者甲状腺功能的变化及相应的临床症状和体征。对于症状性 2-3 级甲状腺功能减退（例如：无

14 / 22法解释的乏力、 体重增加、 毛发脱落、 畏寒、 便秘、抑郁等） ， 应暂停本品治疗，并根据需要开始甲状腺激素替代治疗。对于症状性 2-3 级甲状腺亢进（例如：无法解释的心悸、出汗、进食、体重减少等 ），应暂停本品治疗，并根据需要给予抗甲状腺药物。如果怀疑有甲状腺急性炎症，可考虑暂停本品并给予激素治疗。当甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进的症状改善及甲状腺功能检査恢复， 可根据临床需要重新开始本品治疗。 对于4 级甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退， 须永久停止本品治疗。 应继续监测甲状腺功能， 确保恰当的激素替代治疗 （参见

）。垂体炎应密切监测垂体炎患者的症状和体征 （包括垂体功能减退和继发性肾上腺功能不全） ， 并排除其他病因。 监测和评估垂体相关的激素水平， 必要时行功能试验，考虑垂体 MRI 检查和自身免疫性抗体检查。对于症状性 2-3 级垂体炎，应暂停给药并根据临床需要给予激素替代治疗。 如果怀疑急性垂体炎， 可给予皮质类固醇治疗。 对于危及生命的4 级垂体炎， 必须永久停用本品。 应继续监测垂体功能、 肾上腺功能和皮质激素水平，根据临床指 征给予皮质类固醇和其他激素替代治疗（参见

）。肾上腺功能不全应密切监测患者肾上腺皮质功能不全的症状和体征，并排除其他病因。监测和评估肾上腺功能相关的激素水平， 必要时行功能试验。对于症状性 2 级肾上腺功能不全， 应暂停本品治疗， 并根据临床需要给予生理性皮质类固醇替代治疗至症状缓解。 对于3-4 级肾上腺功能不全必须永久停用本品。 应继续监测肾上腺功能和激素水平，根据临床指 征给予皮质类固醇和其他激素替代治疗（参见

）。高血糖症及糖尿病在接受本品治疗的患者中有高血糖症的报告（参见

）。应密切监测患者的血糖水平及相关的临床症状和体征。 根据临床需要给予胰岛素替代治疗。 对于血糖控制不好的1 型糖尿病， 应暂停本品， 胰岛素替代治疗直至症状缓解。 对于危及生命的4 级糖尿病， 须永久停用本品。 应继续监测血糖水平， 确保适当的胰岛素替代治疗（参见

）。免疫相关性皮肤不良反应接受本品治疗的患者中有免疫相关性皮肤不良反应报告 （参见

） 。应监测患者的强烈或广泛性的皮肤不良反应， 及时记录病变的类型特征和程 度变化， 并排除其他病因。对 1 级或 2 级皮疹， 可在医生指导下继续本品治疗， 并对症治疗或进行局部皮质类固醇治疗。 发生3 级皮疹时应暂停本品治疗， 并对症治疗或进行局部皮质类固醇治疗。发生 4 级皮疹、确诊 SJS 或 TEN 时应永久停

15 / 22止本品治疗（参见

）。免疫相关性胰腺炎接受本品治疗的患者中有免疫相关性淀粉酶或脂肪酶升高的报告 （参见

）。应对脂肪酶和淀粉酶（治疗开始时、治疗期间定期以及基于临床评估具有指征时） 及胰腺炎相关的临床体征和症状进行定期监测。 发生3 级或 4 级血淀粉酶升高或脂肪酶升高、2 级或 3 级胰腺炎时，应暂停本品治疗。发生 4 级胰腺炎或任何级别复发的胰腺炎时， 应永久停止本品治疗 （参见

） 。免疫相关性血小板减少症接受本品治疗的患者中有免疫相关性血小板减少的报告 （参见

） 。应密切监测患者血小板水平及有无出血倾向的症状和体征（如牙龈出血、瘀斑、血尿等） ， 并排除其他造成血小板减少的病因。 发生3 级血小板减少时应暂停本品治疗，给予对症支持治疗，直至恢复至0-1 级，根据临床判断是否给予皮质类固醇治疗及是否可重新开始本品治疗。 发生4 级血小板减少时， 永久停药并积极对症处理，必要时给予皮质类固醇治疗（参见

）。免疫相关性心肌炎应对心肌炎的临床体征和症状进行监测， 对于疑似免疫相关性心肌炎， 应进行充分的评估以确认病因并排除其他病因，并进行心肌酶谱等相关检査。发生2级心肌炎时，应暂停本品治疗，并给予皮质类固醇治疗，心肌炎恢复至0-1 级后能否重新开始本品治疗的安全性尚不明确。 发生3 级或 4 级心肌炎的患者应永久停药，并给予皮质类固醇治疗，应密切监测心肌酶谱、心功能等（参见

）。其他免疫相关性不良反应在不同剂量和肿瘤类型的本品临床研究中，还在小于 1%的患者中报告了包括关节炎、免疫介导性肌炎、结缔组织病、骨骼肌肉疼痛、自身免疫性贫血、口腔黏膜炎等其他免疫相关不良反应（参见

）。其他抗 PD-1/PD-L1抗体也报告了未曾在本品治疗中观察到的其他免疫相关不良反应 （参见

）。对于其他疑似免疫相关性不良反应， 应进行充分的评估以确认病因并排除其他病因。根据不良反应的严重程度，首次发生 2 级或 3 级免疫相关性不良反应，应暂停本品治疗。对于任何复发性 3 级免疫相关性不良反应（内分泌疾病除外）和任何 4 级免疫相关性不良反应， 必须永久停止本品治疗。 根据临床指征， 给予皮质类固醇治疗（参见

）。如果同时发生葡萄膜炎及其他免疫相关不良反应， 应检测是否发生了伏格特－小柳－原田综合征，需全身使用皮质类固醇治疗以防止永久失明。异基因干细胞移植的并发症

16 / 22在同类抗 PD-1 抗体产品中，在治疗开始前或终止后进行异体造血干细胞移植（HSCT），均有致命和严重并发症报道。移植相关并发症包括超急性移植物抗宿主病 （GVHD） 、 急性GVHD、 慢性GVHD、 降低强度预处理后发生的肝静脉闭塞性疾病 （VOD） 和需要皮质类固醇治疗的发热综合征。 需要密切监测患者的移植相关并发症， 并及时进行干预。 需要评估同种异体HSCT 之前或之后使用抗 PD-1 抗体治疗的益处与风险。输液相关反应在接受本品治疗的患者中有输液反应的报告（参见

）。输液期间后需密切观察临床症状和体征， 包括寒战、 发热、 胸闷、 瘙痒、 皮疹、 低血压、低氧血症、 荨麻疹、 血管性水肿、 喘息或心动过速等， 也可能发生罕见的危及生命的反应。对于发生 1 级输液反应的患者，在密切监测下可继续接受恩朗苏拜单抗治疗。 发生2 级输液反应者， 可降低滴速或暂停给药， 可考虑用解热镇痛类抗炎药和抗组胺药， 当症状缓解后可考虑恢复用药并密切观察。 发生3 级及以上输液反应时须立即停止输液并永久停止本品治疗， 给予适当的药物治疗 （参见

）。对驾驶和操作机器能力的影响本品可能出现乏力等不良反应（参见

），因此建议患者在驾驶或操作机器期间慎用本品，直至确定本品不会对其产生不良影响。配伍禁忌本品尚未与其他医药产品进行配伍性研究， 因此本品不得与其他医药产品混合，也不应与其他医药产品经相通的静脉通道合并输注。

妊娠期尚无妊娠女性使用本品的数据。已知人免疫球蛋白 G（IgG）可通过胎盘屏障，作为一种 IgG4，本品可能会从母体扩散至发育中的胎儿。除非临床获益大于风险，不建议在妊娠期间使用本品治疗。哺乳期目前尚不清楚本品是否会经人乳分泌， 以及本品对母乳喂养的婴幼儿及母乳产量的影响。 由于人IgG 会分泌到母乳中， 本品对母乳喂养的婴幼儿可能存在潜在的风险， 故建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间及末次用药后至少 6 个月内停止哺乳。避孕育龄女性在接受本品治疗期间，以及末次用药后 6 个月内采取有效避孕措施。

17 / 22生殖力尚未进行恩朗苏拜单抗对两性生育力的研究， 故本品对男性和女性生育力的影响不详。

尚未确立恩朗苏拜单抗在 18 岁以下儿童和青少年中的安全性与疗效。

本品目前临床 研究 中≥65 岁老年患者占所有 患者数的 17.6%，老年患者（≥65 岁） 与非老年患者 （＜65 岁） 所有级别的药物不良反应发生率分别为 84.5%和 78.2%、3 级及以上的药物不良反应发生率分别为 22.4%和 23.6%、 导致暂停本品治疗的不良反应发生率分别为 10.3%和 15.1%、导致永久停止本品治疗的不良反应为 6.9%和 3.7%，老年患者（≥65 岁）与非老年患者（＜65 岁）使用本品的安全性或有效性未显现出总体差异。

本品是一种全人源单克隆抗体， 尚未进行与其它药物的药代动力学相互作用研究。 因为单克隆抗体不经细胞色素P450（CYP） 酶或其他药物代谢酶代谢， 所以合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响本品的药代动力学。考虑其干扰本品药效学活性的可能性， 应避免在开始本品治疗前使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂。当为了治疗使用本品治疗过程中出现的免疫相关性不良反应， 可依据本说明书使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂 （参见

）。

本品在临床研究中应用的最高剂量为 10mg/kg，每 2 周一次， 尚未报告过药物过量的病例。 若出现药物过量， 必须密切监测患者不良反应的症状和体征， 并进行适当的对症治疗。

作用机制参见

相关内容药效学晚期肿瘤患者接受恩朗苏拜单抗 1 mg/kg 至 10 mg/kg 剂量单次用药后，体内 CD3+、CD4+和 CD8+ T 细胞能迅速活化，平均 PD-1 受体占有率均可达 80%以上并维持约 3 周， 且未见明显剂量依赖性。每 2 周一次多次用药后恩朗苏拜单抗的 PD-1 受体占有率也基本稳定维持在该水平。药代动力学一项 I 期研究（SG001201801）评估了使用不同剂量 （1 mg/kg、3 mg/kg、10mg/kg、240 mg ）共计 84 例中国晚期肿瘤患者中恩朗苏拜单抗的药代动力学特

18 / 22征。结果显示单次给予本品后，在 1 mg/kg 至 10 mg/kg 剂量范围内恩朗苏拜单抗的体内暴露量 （峰浓度Cmax 和药时曲线下面积 AUC） 随给药剂量成比例增加。每 2 周一次连续给药 6 次，恩朗苏拜单抗血药浓度基本达稳态，且体内无明显药物蓄积，根据 Cmax 和 AUC 计算的蓄积比的几何均值分别为 0.92 ~ 1.24 和 1.42 ~1.60。吸收晚期肿瘤患者（N=44）单次静脉滴注本品 240 mg 后，恩朗苏拜单抗的中位达峰时间（Tmax）为 1.40 小时（范围：1.00-25.07 小时）。分布晚期肿瘤患者（N=44）单次静脉滴注本品 240 mg 后，恩朗苏拜单抗的分布容积几何均值（几何变异系数）为 5.27 L（24.1%）。消除晚期肿瘤患者（N=44）单次静脉滴注本品 240 mg 后，恩朗苏拜单抗的清除率几何均值（几何变异系数）为 0.69 L/day（33.2%） ，半衰期几何均值（几何变异系数）为 5.76 天（25.3%）。在恩朗苏拜单抗 1 项 I 期（SG001201801）和1 项 II 期临床研究 （SYSA1802-CSP-004）的 328 例晚期肿瘤患者中，评估了恩朗苏拜单抗的群体药代动力学特征。 结果显示， 恩朗苏拜单抗的清除率 （CL） 群体典型值为0.548 L/day， 中央室分布容积（V1）群体典型值为 3.75 L。特殊人群药代动力学群体药代动力学分析中评估了各种协变量对恩朗苏拜单抗药代动力学的影响。 协变量考察结果显示， 白蛋白、 总蛋白和性别对恩朗苏拜单抗的清除率有显著影响。 其他因素包括年龄 （范围23-84 岁） 、 体重 （范围29-98 kg） 、 肝损 （轻度）、肾损（轻中度）、免疫原性、PD-L1 表达、肿瘤类型、美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分等对恩朗苏拜单抗药代动力学特征均没有明显影响。儿童与青少年本品尚无儿童和青少年人群的临床研究数据。肾损害本品尚无重度肾功能损害患者的临床研究数据。基于群体药代动力学分析，轻度或中度肾功能损害未对本品药代动力学产生明显影响。肝损害本品尚无重度肝功能损害患者的临床研究数据， 中度肝功能损害患者的数据有限，不能就该人群得出相应结论。基于群体药代动力学分析，轻度肝功能损害未对本品药代动力学产生明显影

19 / 22响。遗传药理学未进行相应试验，且同类药也未见相应报道。

复发转移性宫颈癌SYSA1802-CSP-004 研究是一项在中国开展的多中心、 单臂、 开放性II 期临床研究，以评估恩朗苏拜单抗单药在至少一线含铂方案化疗失败的 PD-L1 表达阳性的复发或转移性宫颈癌患者中的有效性和安全性。 入组既往接受过至少一线含铂方案化疗失败的复发或转移性宫颈癌患者，需至少有一个 CT 或 MRI 确认的可测量病灶，均接受恩朗苏拜单抗单药治疗。 试验排除了存在活动性自身免疫疾病、 人类免疫缺陷病毒 （HIV） 阳性、乙肝病毒 DNA 检测值＞500 IU/ml 或 2500copies/ml、丙肝病毒 RNA 定量＞正常值上限、既往曾接受过免疫检查点抑制剂治疗，以及 ECOG 体能状态评分≥2 的患者。PD-L1 表达状态使用 DAKO PD-L122C3 抗体通过免疫组化法在中心实验室进行检测。患者接受恩朗苏拜单抗注射液 240mg 静脉滴注，每 2 周一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。肿瘤影像学评估依据 实体瘤疗效评价标准（RECISTv1.1），治疗期第 1 年每 6 周进行一次肿瘤评估，此后每 12 周进行一次肿瘤评估。本研究共入组 107 例接受恩朗苏拜单抗单药 240mg 每 2 周一次治疗的复发或转移性宫颈癌患者， 100 例患者纳入全分析集 （FAS）人群。 患者中位年龄为53.0 岁 （范围：26-72 岁） ， 中位宫颈癌病程为20.90 个月 （范围：4.0-138.3 月） ，患者的 ECOG 体力状态评分 0 和 1 分分别占比 34.0%和 66.0%。94.0%的患者为宫颈鳞状细胞癌，5.0%为腺癌，1.0%为腺鳞癌。所有患者入组时既往均接受过至少一线含铂方案化疗，26.0%的患者接受过既往二线系统性治疗，11.0%的患者接受过既往三线及以上的系统性治疗。既往接受过放疗的患者占 92.0%，既往接受过贝伐珠单抗治疗的患者占 33.0%，基线均为 PD-L1 阳性（综合阳性评分 CPS≥1），基线存在远处转移的占 88.0%。本研究的主要疗效终点是基于独立影像评估委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR，RECIST v1.1 标准），首次评估为 CR 或 PR 的患者需在至少 4 周后确认疗效。次要疗效终点包括研究者评估的 ORR、IRC 评估的缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、至缓解时间（TTR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。截至 2023 年 5 月 27 日，FAS 人群中位随访时间为 13.95 个月， 入组完成后进行了至少 12 个月的随访，关键有效性结果总结见表 4。表 4 SYSA1802 -CSP-004 研究关键有效性结果

20 / 22终点 恩朗苏拜单抗240mg，每2周一次N=100IRC根据RECIST v1.1评估的最佳总缓解客观缓解率（ORR），n（%） 28 (28.0)（95%置信区间） (19.48, 37.87)疾病控制率（DCR），n（%） 54 (54.0)（95%置信区间） (43.74, 64.02)完全缓解（CR），n（%） 2 (2.0)部分缓解（PR），n（%） 26 (26.0)疾病稳定（SD），n（%） 26 (26.0)缓解持续时间（DOR）中位DOR（月，95%置信区间） 16.62 (10.81, -)6个月的DOR率（%，95%置信区间） 76.7 (55.22, 88.80)12个月的DOR率（%，95%置信区间） 66.6 (43.32, 82.06)18个月的DOR率（%，95%置信区间） 44.4 (9.83, 75.24)无进展生存期（PFS）事件数，n（%） 62 (62.0)中位PFS（月，95%置信区间） 2.99 (2.23, 6.90)6个月的PFS率（%，95%置信区间） 41.1 (30.50, 51.43)12个月的PFS率（%，95%置信区间） 28.9 (19.18, 39.41)总生存期（月）事件数，n（%） 39 (39.0)中位OS（月，95%置信区间） NR (13.96, -)6个月的OS率（%，95%置信区间） 76.2 (66.32, 83.47)12个月的OS率（%，95%置信区间） 67.1 (56.53, 75.62)注：NR=未达到基于替代终点获得附条件批准上市， 暂未获得临床终点数据， 有效性和安全性尚待上市后进一步确证。本适应症的完全批准将取决于正在开展的确证性随机对照临床试验能否证实恩朗苏拜单抗治疗临床获益。

药理作用T 细胞中表达的 PD-1 受体与其配体 PD-L1 和 PD-L2 结合，可以抑制 T 细胞增殖和细胞因子生成。部分肿瘤细胞的 PD-1 配体上调，通过这个通路信号传导可抑制激活的 T 细胞对肿瘤的免疫监视。恩朗苏拜单抗是一种人源化免疫球蛋白 G4（IgG4）单克隆抗体，可与 PD-1 受体结合，阻断其与 PD-L1 和 PD-L2之间的相互作用，阻断 PD-1 通路介导的免疫抑制反应，包括抗肿瘤免疫反应。毒理研究遗传毒性恩朗苏拜单抗尚未开展遗传毒性研究。

21 / 22生殖毒性恩朗苏拜单抗尚未开展生殖毒性研究。食蟹猴重复静脉注射给予恩朗苏拜单抗 5 周或 26 周的长期毒性试验中，对雄性和雌性生殖器官未见明显的影响。通过保持母体对胎仔的免疫耐受来维持妊娠是 PD-1/PD-L1 通路的主要功能之一。 阻断妊娠啮齿类动物模型的PD-L1 信号通路可破坏母体对胎仔的耐受性，导致胎仔丢失增加。 妊娠期间给予恩朗苏拜单抗有潜在的风险， 包括流产或死胎的比例增加。 基于恩朗苏拜单抗的作用机制， 胎仔暴露于恩朗苏拜单抗可增加发生免疫介导紊乱或改变正常免疫应答的风险。致癌性恩朗苏拜单抗尚未开展致癌性研究。其他毒性文献资料显示，在动物模型中，抑制 PD-1 信号通路可增加一些感染的严重程度和增强炎症反应。与野生型小鼠相比，感染结核分枝杆菌的 PD-1 基因敲除小鼠存活率明显降低，这与 PD-1 基因敲除小鼠体内细菌增殖和炎症反应增加有关。PD-1 基因敲除小鼠感染脑膜炎病毒后存活率同样降低。

于 2℃~8℃避光保存和运输。避免冷冻。

中性硼硅玻璃管制注射剂瓶、注射制剂用氯化丁基橡胶塞。包装规格：1 瓶/盒。

18 个月。

YBS00432024。

待批准后补充。

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