戈利昔替尼胶囊

核准日期：XXXX 年 XX 月 XX 日

戈利昔替尼胶囊说明书本品为附条件批准上市。请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用。

警示语严重感染和病毒再激活 接受戈利昔替尼胶囊治疗的患者存在严重感染的风险，包括感染性肺炎（1 例转归为死亡）、病毒感染及再激活（疱疹病毒和乙型肝炎病毒）和耶氏肺孢子虫肺炎 （PJP） 。 用药期间需密切监测感染症状和体征的变化。根据情况可暂停用药并及时就诊。（详见

）

通用名称：戈利昔替尼胶囊商品名称：高瑞哲®英文名称：Golidocitinib Capsules汉语拼音：Gelixitini Jiaonang

本品活性成份为戈利昔替尼。化学名称：(R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺半乙酸乙酯合物

分子式：C25H31N9O2·12 C4H8O2

分子量：533.63辅料：微晶纤维素、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁、明胶空心胶囊（胶囊壳含有钛白粉和明胶，印字油墨含有虫胶、氢氧化钾、黑色氧化铁）。

本品为白色不透明胶囊，囊体用黑色油墨印有“150”字样，内容物为白色至类白色粉末。

本品单药适用于既往至少接受过一线系统性治疗的复发或难治的外周 T 细胞淋巴瘤（r/r PTCL）成人患者。基于一项单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间结果附条件批准上述适应症，本适应症的常规批准将取决于后期确证性随机对照临床试验的结果。

0.15 g（按 C25H31N9O2 计）

本品应由具有丰富肿瘤治疗经验的医师处方使用。推荐剂量本品的推荐剂量为 150 mg/次，每日口服一次，直至疾病进展或出现无法耐受的不良反应。本品每天应尽量在固定时间服用， 空腹或餐后服用均可， 用水送服整粒胶囊，不得打开、咀嚼或溶解胶囊内容物。漏服剂量如果漏服或未在计划时间服用本品，应在计划服药时间的 12 小时内补服本品；如超过 12 小时则不应补服。预防措施在接受戈利昔替尼胶囊治疗期间， 应预防耶氏肺孢子虫肺炎 （PJP） ， 详见

。对于有疱疹病毒再激活高危因素的患者， 在接受戈利昔替尼胶囊治疗期间建议根据诊疗常规采取预防和监测措施，详见

。剂量调整根据患者个体的安全性和耐受性，可能需要暂停用药或永久停药。出现不良反应后的剂量调整原则请见表 1。表 1 出现不良反应后的剂量调整原则不良反应 a 剂量调整血液学不良反应3 级血小板计数降低伴明显出血 永久停用本品4 级血小板计数降低暂停使用本品， 最多可达3 周如不良反应在期限内改善至2 级或以下或基线水平， 可原剂量恢复服用本品；如未改善至 2 级或以下或基线水平，则永久停用本品。发热性中性粒细胞减少症，和其他4 级血液学不良反应暂停使用本品， 最多可达2 周非血液学不良反应乙型肝炎病毒（HBV）再激活 永久停用本品疱疹病毒再激活的眼部并发症 永久停用本品药物性肺损伤 永久停用本品3 级或以上非血液学不良反应（除外带状疱疹） 永久停用本品3 级带状疱疹暂停使用本品，最多可达 3 周如不良反应在期限内改善至2 级或以下或基线水平， 可原剂量恢复服用本品；如未改善至 2 级或以下或基线水平，则永久停用本品。a 根据美国国家癌症研究所常见不良事件评价标准（NCI-CTCAE）对严重程度进行分级。

与 CYP3A 抑制剂或诱导剂联合给药时的剂量调整CYP3A 抑制剂与强效 CYP3A 抑制剂联合给药会增加本品的暴露量 （见

） 。治疗期间应避免合并使用对 CYP3A 酶有强效抑制作用的药物。停止服用强效CYP3A 抑制剂后，可恢复服用本品。基于生理药代动力学模型预测结果，合并使用中效 CYP3A 抑制剂使本品的稳态暴露量增加约 50%， 因此治疗期间应谨慎合并使用中效 CYP3A 抑制剂。如果获益大于风险且必须使用中效 CYP3A 抑制剂， 应密切监测患者的不良反应。 必要时依从出现不良反应后的剂量调整原则进行管理。CYP3A 诱导剂与中效或强效 CYP3A 诱导剂联合给药会降低本品的暴露量（见

），可能降低其抗肿瘤疗效。治疗期间，应避免合并使用强效 CYP3A 酶诱导剂。停止服用强效 CYP3A 诱导剂后，可恢复服用本品。本品对于其它药物的影响戈利昔替尼对肾脏转运体 MATE1 和 MATE2-K 有一定抑制作用。 临床治疗剂量下可能增加上述转运体底物的暴露。治疗期间慎用窄治疗窗的 MATE1 和MATE2-K 底物类药物。如果患者合并使用此类药物，需要根据药品说明书密切监测相关的不良反应。特殊人群用药本品的适应症人群为成人患者， 无需根据患者的年龄、 体重、 性别和种族等对剂量进行调整（见

药代动力学） 。肝功能不全对于轻度肝功能不全的患者 （总胆红素 ≤ 正常值上限 [ULN] 伴天门冬氨酸氨基转移酶 [AST] > ULN，或者总胆红素 > 1 - 1.5 × ULN 伴任何 AST） ，无需调整剂量（见

药代动力学） 。中度（总胆红素 > 1.5 - 3.0 × ULN 伴任何 AST）和重度（总胆红素 > 3.0 × ULN 伴任何 AST）肝功能不全患者服用本品的安全性和有效性尚不明确。肾功能不全对于伴发轻至中度肾功能不全（肌酐清除率 ≥ 30 mL/min ，根据 Cockcroft-Gault 公式进行估算） 的患者， 无需调整剂量 （见

药代动力学） 。 重度肾功能不全（肌酐清除率 < 30 mL/min ，根据 Cockcroft-Gault 公式进行估算）或透析患者服用本品的安全性和有效性尚不明确。老年人如老年患者经评估后使用本品获益大于风险， 无需剂量调整 （见

和

）。儿童尚无本品用于18 岁以下患者的临床研究资料。

以下不良反应的管理请见说明书

。• 感染• 血细胞减少症• 肝功能异常• 纤维蛋白原异常及出血• 血栓及心血管事件临床试验经验本说明书描述了在五项肿瘤患者临床试验中观察到的评估可能与戈利昔替尼相关的不良反应。由于每项临床研究是在各自的试验设计下开展的，在一项临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一项临床试验中观察到的不良反应发生率直接进行比较，也可能无法反映该产品在临床实践中的实际发生率。安全性特征总结在这五项临床研究中， 共274 例肿瘤患者接受了戈利昔替尼治疗， 其中接受150mg 治疗的 r/r PTCL 患者共 179 例。274 例接受戈利昔替尼治疗的患者中， 中位给药时间 2.8 个月 （范围：0.07 - 40.74），52.2%患者暴露时长 < 3 个月、14.2%暴露时长在 3 - 6 个月、6.6%暴露时长在 6 - 9 个月、12.0%暴露时长 9 - 12 个月、13.5%暴露时长在 12 - 24 个月、1.5%暴露时长 ≥ 24 个月。常见不良反应表 2 总结了接受戈利昔替尼胶囊治疗患者常见的不良反应。 最常见的不良反应（≥ 20%）为中性粒细胞减少症、血小板减少症、白细胞减少症、贫血、淋巴细胞减少症、AST 升高、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高。274 例接受戈利昔替尼治疗的患者中，2 例患者发生致死性不良反应（感染性肺炎和肝衰竭各 1 例）。61 例（22.3%）患者发生严重不良反应，发生率 ≥ 2%的为感染性肺炎（5.8%） 、带状疱疹（2.6%） 、血小板减少症（2.6%）。7.3%的患者发生导致停止治疗的不良反应、 9.5%的患者发生导致剂量减低的不良反应、37.2%的患者发生导致暂停给药的不良反应。 最常见的导致终止治疗、 剂量减低、暂停给药的不良反应为感染性肺炎、 间质性肺病、 中性粒细胞减少症、 血小板减少症和带状疱疹。表 2 接受戈利昔替尼治疗的患者（N = 274 ）治疗中常见的不良反应（发生率≥ 10%）及 ≥ 3 级不良反应系统器官分类 所有CTCAE分级 CTCAE ≥ 3 级不良反应 发生率（%） 发生率（%）血液及淋巴系统疾病中性粒细胞减少症 a 56.6 29.6血小板减少症 b 54.0 11.7白细胞减少症 c 52.9 20.4贫血 29.9 5.8系统器官分类 所有CTCAE分级 CTCAE ≥ 3 级不良反应 发生率（%） 发生率（%）淋巴细胞减少症 d 28.1 13.5低纤维蛋白原血症 e 14.6 1.5肝胆系统疾病天门冬氨酸氨基转移酶升高 25.9 2.2丙氨酸氨基转移酶升高 20.8 1.5各类检查血肌酸磷酸激酶升高 f 14.6 1.1血肌酐升高 12.4 0.4代谢及营养类疾病高胆固醇血症 g 14.6 0.0高甘油三酯血症 h 14.2 1.8感染及侵染类疾病感染性肺炎 i* 11.7 5.5 本说明书所示的不良反应可能不完全归因于本品，也可能受疾病背景或其他联合用药的影响，所列出的发生率为治疗期间药物相关不良事件的发生率。根据 NCI-CTCAE 对严重程度进行分级。 * 包括转归为死亡的事件。 a 中性粒细胞减少症包括中性粒细胞减少症和中性粒细胞计数降低。 b 血小板减少症包括血小板减少症和血小板计数降低。 c 白细胞减少症包括白细胞减少症和白细胞计数降低。 d 淋巴细胞减少症包括淋巴细胞减少症和淋巴细胞计数降低。 e 低纤维蛋白原血症包括低纤维蛋白原血症和血纤维蛋白原降低。 f 血肌酸磷酸激酶升高包括血肌酸磷酸激酶升高和血肌酸磷酸激酶 MB 升高。 g 高胆固醇血症包括高胆固醇血症和血胆固醇升高。 h 高甘油三酯血症包括高甘油三酯血症和血甘油三酯升高。 i* 感染性肺炎包括感染性肺炎（1 例转归为死亡） 、耶氏肺孢子虫肺炎、细菌性肺炎。

发生率 < 10%的其他具有临床意义的不良反应包括带状疱疹 （7.7%） 、 尿路感染 （6.9%） 、 上呼吸道感染 （6.2%）、HBV 再激活 （4.0%） 、 巨细胞病毒 （CMV）感染再激活（2.6%）和单纯疱疹（2.2%） （详细信息见

特别关注不良反应）。中国患者的安全性特征与本品的整体人群安全性特征一致。特别关注不良反应感染在接受本品单药治疗的肿瘤患者中有严重感染 （包括细菌、 病毒或真菌） 和机会性感染的报告，包括致死的个例报告。274 例患者中发生所有感染、严重感染和 ≥ 3 级感染事件的比例分别为 30.7%、11.3%和 13.1%。严重感染中最常见的（≥ 2%） 为感染性肺炎。 有9.9%的患者发生 ≥ 3 级的严重感染。 分别有1.5%、1.5%和 7.3%的患者因严重感染事件终止本品治疗、降低治疗剂量和暂停给药。大多数发生严重感染的患者经治疗后恢复。耶氏肺孢子虫肺炎（PJP）在本品单药的临床试验中发生 2 例 PJP（0.7%）的不良反应，皆为严重不良反应，分别导致治疗终止和剂量降低。病毒再激活在本品的临床试验中有病毒再激活的报告， 包括疱疹病毒再激活 （例如水痘-带状疱疹病毒 [VZV]、单纯疱疹病毒 [HSV]和 CMV）及 HBV 再激活。在本品单药的临床试验中有 7.7%的患者发生带状疱疹（包括带状疱疹、带状疱疹后神经痛、 眼带状疱疹和耳部带状疱疹） ， 其中3 级和严重带状疱疹发生率分别为 3.3%和 2.6%，无3 级以上不良反应。 有2.2%的患者发生单纯疱疹 （包括单纯疱疹、 疱疹病毒感染和口腔疱疹） 的不良反应， 其中3 级发生率为 0.4%，没有发生单纯疱疹的严重不良反应。 有2.6%的患者发生 CMV 感染再激活 （包括CMV 感染、CMV 感染再激活和巨细胞病毒性脉络膜视网膜炎） 的不良反应， 其中 3 级和严重不良反应的发生率分别为 1.8%和 1.5%，无 3 级以上不良反应。在本品的临床试验中， 已除外活动性乙型肝炎患者。 有4.0%的患者发生 HBV再激活（包括乙型肝炎再激活、乙型肝炎和 HBV 检测阳性）的不良反应，无 ≥3 级不良反应或严重不良反应。血细胞减少症在接受本品单药治疗的肿瘤患者中， 常见血细胞减少症包括中性粒细胞减少症、血小板减少症和贫血，43.1%的患者发生 3 级或 4 级血细胞减少症。中性粒细胞减少症首次给药后发生中性粒细胞减少症的中位时间约为 2 周。 分别有2.2%和 6.2%的患者因中性粒细胞减少症降低本品的治疗剂量和暂停给药， 无患者因中性粒细胞减少症终止本品治疗。血小板减少症首次给药后发生血小板减少症的中位时间约为 3 周。分别有 0.7%、1.5%和5.5%的患者因血小板减少症终止本品治疗、降低治疗剂量和暂停给药。贫血首次给药后发生贫血的中位时间约为 2 个月，无患者因贫血终止本品治疗、降低治疗剂量或暂停给药。肝功能异常在接受本品单药治疗的肿瘤患者中，分别有 20.8%和 25.9%的患者出现了ALT 和 AST 升高的不良反应，其中 3 级不良反应发生率分别为 1.5%和 2.2%，无 4 级 ALT 或 AST 升高的不良反应。首次给药后发生 ALT 和 AST 升高的中位时间约为 2 和 1.5 个月。本品的动物毒理试验未观察到明显的肝脏毒性风险。在早期临床研究中报告了个例严重肝损伤的病例， 发生于终止本品给药以后， 且患者在事件发生前过量使用含对乙酰氨基酚/丙帕他莫的药物。 在后续临床试验中，已告知患者谨慎合并使用已知肝毒性药物并禁止合并使用对乙酰氨基酚 /丙帕他莫，之后未再发生严重肝损伤的病例。

妊娠期和哺乳期（见

） 。对本品活性成份或任何辅料过敏者禁用。

感染在接受本品单药治疗的肿瘤患者中有严重感染的报告， 包括致死的个例报告（见

） 。PTCL 患者因 T 细胞的免疫功能缺陷，易发感染类疾病，尤其是机会性感染。在开始本品治疗前， 患者应接受临床常规筛查， 患有活动性感染 （包括但不限于活动性/潜伏性结核、带状疱疹、CMV 感染和活动性乙肝等）的患者应避免使用本品。本品治疗期间， 可以短期使用低剂量类固醇激素治疗淋巴瘤的全身症状。 合并使用全身性免疫抑制药物的情况下， 发生严重感染或病毒再激活的风险可能会更高。 对合并感染高危因素的PTCL 患者 （比如高龄、免疫功能受损或使用系统性免疫抑制药物），应考虑对 HSV/VZV 等感染进行预防治疗。在本品治疗期间和治疗后，应密切监测患者的感染症状和体征的变化。如果患者出现严重感染，应暂停使用本品，并及时专科诊治（见

） 。耶氏肺孢子虫肺炎在免疫功能受损的患者中，PJP 可导致严重不良结局。所有 PTCL 患者在服用本品期间须采取预防药物 （如：甲氧苄啶/磺胺甲恶唑）进行 PJP 的预防， 具体需咨询专科医生。病毒再激活在免疫功能受损的患者中， 疱疹病毒感染可引起严重的并发症甚至死亡。 对于有疱疹病毒再激活高危因素的患者， 在本品治疗期间建议根据诊疗常规采取预防和监测措施。 疱疹病毒眼部感染可导致视力丧失等严重的并发症， 因此在出现飞蚊症、视物模糊或视力下降等症状时，需要密切注意疱疹病毒再激活（包括VZV、HSV 和 CMV）眼部并发症的可能，并及时专科诊治。如果出现疱疹病毒再激活的眼部并发症则须永久停用本品治疗（见

） 。在接受戈利昔替尼治疗的患者中，11 例受试者报告了乙型肝炎再激活 （包括乙型肝炎再激活、 乙型肝炎， 和乙型肝炎病毒检测阳性） ，2 例受试者报告了导致终止治疗的乙型肝炎再激活。 应在开始本品治疗前根据当地指南对患者进行HBV 的筛查； 处于活动性乙肝的患者不应使用本品进行治疗。 对于HBV 血清学检测阳性的患者，在开始接受本品治疗前应咨询专科医生的意见（HBcAb 阳性患者在本品治疗期间须接受预防性抗 HBV 治疗），并依据当地诊疗常规进行监测管理， 以防止乙肝复发。 如果出现HBV 再激活则须永久停用本品治疗 （见

） ，并及时专科诊治。活动性结核未观测到使用本品发生结核的报告。但因在同类 JAK 抑制剂治疗其他血液疾病的过程中有发生结核病的报告，应注意存在潜伏性或活动性结核病的可能。在开始本品治疗前，患者应接受临床常规筛查，患有活动性 /潜伏性结核的患者应避免使用本品。血细胞减少症在接受本品单药治疗的肿瘤患者中，常见血细胞减少症（见

） 。开始本品治疗之前必须进行全血细胞计数检查，相关指标满足以下条件方可开始用药： 中性粒细胞计数绝对值 （ANC） ≥ 1.5 × 10^9/L， 血小板计数 ≥ 100 × 10^9/L（若淋巴瘤累及骨髓，ANC 应 ≥ 0.5 × 10^9/L，血小板计数应 ≥ 50 × 10^9/L）。治疗期间建议密切监测全血细胞计数， 如发生血细胞减少， 应根据临床需求给予对症治疗； 必要时暂停用药， 待相关血液学不良反应缓解至用药条件后再恢复用药（见

） 。肝功能异常在接受本品单药治疗的肿瘤患者中有肝功能异常的报告（见

） 。在使用本品前，需对患者进行以下评估，相关指标满足以下条件方可开始用药：总胆红素 ≤ 1.5 × ULN ，ALT 及 AST ≤ 2.5 × ULN （若淋巴瘤累及肝脏，总胆红素应 ≤ 3 × ULN，ALT 及 AST 应 ≤ 5 × ULN）。肿瘤患者较普通人群有更多的伴随疾病和合并用药， 更易发生肝毒性。 为控制发生此类肝功能异常的风险， 在本品治疗期间应谨慎合并使用有已知肝毒性的药物。 如需合并使用， 用药期间应密切监测肝功能指标。 禁止合并使用对乙酰氨基酚或丙帕他莫以及含有该成份的药物。建议对肝功能检查项目进行常规监测， 如果怀疑出现药物性肝损伤， 则应暂停本品治疗，直至排除该诊断。纤维蛋白原异常及出血使用本品引发的出血风险较低。 在临床研究中， 观察到有患者出现血纤维蛋白原下降的报告，多数为 CTCAE 1-2 级。这些患者中，有 1 例报告了胃肠道出血。建议在服用本品治疗期间，根据临床指征进行常规监测并进行相应管理。血栓及心血管事件同机制药物导致血栓及心血管事件的风险增高。 在本品临床研究中， 观察到有患者出现血胆固醇或血甘油三脂升高，多数为 CTCAE 1-2 级，有 1 例报告了腔隙性脑梗死。 建议在服用本品治疗期间， 根据临床指征进行常规监测并进行相应管理。对驾驶和使用机器能力的影响尚未进行研究来评价本品对驾驶和操作机械能力的影响。

避孕具有生育能力的患者服用本品期间应避免生育， 在完成本品治疗后一定时间内仍应采取有效的避孕措施：女性至少 3 个月， 男性至少6 个月。 合并服用本品后，不能排除激素类避孕药暴露量下降的风险，应尽量使用物理避孕。孕妇禁用于妊娠女性 （见

） 。 开始本品治疗前， 应确认育龄期女性的妊娠状态。 尚无妊娠女性服用本品的数据， 对胎儿可能的安全性风险目前不详。 动物研究提示本品具有生殖毒性 （影响雌性生育力， 致母体流产、 出现死胎、 胚胎和胎仔生长发育迟缓和畸形） （见

） 。生育力尚无本品对人类生育力影响的相关数据。 在非临床研究中观察到本品对雌性动物生育力产生不良影响（见

） 。哺乳目前尚无涉及戈利昔替尼及其代谢产物是否会分泌入人乳的数据， 也无是否会对母乳喂养的婴儿或乳汁生成造成影响的数据。 无法排除对母乳喂养的婴儿或乳汁生产造成影响，因此服用本品治疗期间应停止哺乳（见

） 。

目前尚未确定本品在 18 岁以下患者中的安全性和有效性。

在本品的临床试验中，≥ 65 岁的患者占 31.8%（87/274），关键性注册研究中≥ 65 岁的患者占 30.6%（26/85）。相比 65 岁以下患者，≥ 65 岁的患者中未观察到本品的有效性存在显著差异，3 级及以上血小板减少症和感染性肺炎的发生率略高，未见有临床意义的差异。老年患者服用本品时应密切监测。

采用临床研究及生理药代动力学模型方法评估了戈利昔替尼的药物相互作用。CYP3A 抑制剂和诱导剂对本品的影响临床研究中，当本品（50 mg ，单次给药）与强效 CYP3A 抑制剂伊曲康唑（200 mg， 每日一次） 联合使用时， 其Cmax 和 AUC0-inf 分别升高 8.3%和 50.6%。当本品（150 mg，单次给药）与强效 CYP3A 诱导剂卡马西平（300 mg，每日两次）联合使用时，其 Cmax 和 AUC0-inf 分别降低 28.1%和 50.5%。基于生理药代动力学模型预测结果，当与中效 CYP3A 抑制剂（红霉素或氟康唑） 联合使用时， 本品 （150 mg， 每日一次） 稳态Cmax 分别增加 30%和 48%，稳态 AUC 分别增加 40%和 58%。 当与弱效CYP3A4 抑制剂 （西咪替丁） 联合使用时，本品（150 mg，每日一次）稳态 Cmax 和稳态 AUC 没有显著增加。基于生理药代动力学模型预测结果， 当与中效CYP3A4 诱导剂 （依法韦仑）联合使用时，本品（150 mg，每日一次）稳态Cmax 和稳态 AUC 分别降低 43%和51%。转运体抑制剂对本品的影响体外研究表明， 戈利昔替尼是药物转运体P-gp 的底物， 不是BCRP、OATP1B1和 OATP1B3 的底物。胃酸抑制剂对本品的影响基于体外研究数据，预计本品与胃酸抑制剂合并使用导致临床 DDI 的风险较低。本品对 CYP 底物的影响临床剂量下，戈利昔替尼是肠道 CYP3A4 酶的可逆抑制剂，但对其它主要CYP 酶亚型未显示临床相关的可逆或时间依赖性抑制作用。基于生理药代动力学模型预测结果， 本品 （150 mg， 每日一次） 与CYP3A4 敏感底物如辛伐他汀或咪达唑仑合并使用时，上述底物暴露量未见变化。戈利昔替尼是 CYP1A2 和 2B6 的弱诱导剂，但对 CYP3A4、2C8、2C9 和2C19 没有临床相关的诱导作用。本品对转运体底物的影响临床剂量下，戈利昔替尼可能抑制肠道转运体 BCRP、肾脏转运体 MATE1和 MATE2-K。对其它主要转运体 P-gp、OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3和 OCT2 没有临床相关抑制作用。 基于生理药代动力学模型预测结果， 本品 （150mg，单次给药）与 BCRP 底物如瑞舒伐他汀合并使用时，上述底物暴露量未见变化。

在临床研究期间，最高研究剂量为 250 mg，有个例患者曾过量服用本品导致日服用剂量最高达 300 mg，未报告与药物过量相关的不良事件。对本品药物过量的处理方面尚无具体经验。 本品无特定解毒剂， 如疑似药物过量，应考虑暂停用药，并对患者进行密切观察及提供适当的支持治疗。

作用机制戈利昔替尼是一种口服、可逆、高效且高选择性的JAK1 抑制剂。具体作用机制详见

相关内容。药效学在接受本品 150 mg，每日一次治疗的 r/r PTCL 患者中，稳态下全血中细胞因子诱导的 STAT3 磷酸化抑制率约为 58%，提示给药期内本品能持续抑制JAK/STAT 信号通路。心脏电生理在临床相关暴露下，未发现本品对心电图 QT 间期有临床意义的影响。药代动力学本品 150 mg 单次或每日一次口服给药后（稳态）的药代动力学参数如下，除非另有说明。本品在 150 - 250 mg 剂量范围内（相当于临床推荐剂量 [150 mg] 的 1 - 1.7倍），PTCL 患者的系统暴露量 （血药浓度-时间曲线下面积 [AUC] 和峰浓度[Cmax]）随剂量大致成比例增加。r/r PTCL 患者每日一次口服 150 mg 本品后，15天内达到稳态血浆浓度，AUC 和 Cmax 的蓄积比分别为 3.4 和 2.4。稳态时，峰-谷浓度比约为 2 倍。本品在 5 - 150 mg 剂量范围内（相当于临床推荐剂量 [150mg] 的 0.03 - 1 倍） ， 健康受试者的系统暴露 （AUC 和 Cmax） 随剂量大致成比例增加。吸收健康受试者和 r/r PTCL 患者单次口服 150 mg 本品后，血浆中戈利昔替尼的中位达峰时间（tmax）为 2 - 4 小时。食物影响健康受试者食用高脂肪高热量食物（800 - 1000 卡路里，脂肪占比为 50%）对 50 mg 本品的 AUC 或 Cmax 没有显著影响， 且对tmax 也没有显著影响。r/r PTCL患者在无进食限制状态下服用 150 mg 本品， 其暴露量 （AUC 或 Cmax） 与空腹状态下暴露量相近，暴露未明显受到进食状态的影响。分布戈利昔替尼与人血浆蛋白的结合率约为 63%， 全血-血浆浓度比为 1.276。在150 mg 剂量水平，健康受试者中的表观分布容积为 1213 - 1400 L。代谢和排泄单次口服本品后，健康受试者中其终末半衰期为 46.3 - 47.5 小时，表观清除率为 18.1 - 21.9 L/h。体外研究表明，戈利昔替尼通过 CYP3A4 和 3A5 代谢。在放射性标记的人体物质平衡研究中，原形药物占血浆中总放射性的 58%。健康受试者在单次口服 50 mg 放射性标记戈利昔替尼后，截至第 56 天收集样品结束时，37%的剂量通过粪便排出（未检出原形药），45%的剂量通过尿液排出（原形药占比约 29%）。特殊人群根据群体药代动力学分析，未发现年龄（20 - 83 岁）、性别、种族（白人、亚洲人、黑人或非裔美国人）和体重对本品的药代动力学具有临床意义的影响。肝功能不全本品通过肝脏清除， 肝功能不全可能增加药物暴露。 临床研究中入组了轻度肝功能不全患者， 基于群体药代动力学分析， 在轻度肝功能不全患者 （总胆红素≤ ULN 伴 AST > ULN，或者总胆红素 > 1 - 1.5 × ULN伴任何 AST）中的药代动力学特征与肝功能正常患者没有显著临床差异。肾功能不全本品通过肾脏排泄， 肾功能不全可能增加药物暴露。 临床研究中入组了轻至中度肾功能不全患者， 基于群体药代动力学分析， 在轻至中度肾功能不全患者 （肌酐清除率 ≥ 30 mL/min，根据 Cockcroft-Gault 公式进行估算）中的药代动力学特征与肾功能正常患者没有显著临床差异。遗传药理学未进行遗传药理学研究。

JACKPOT8 研究的 B 部分为在中国、美国、韩国及澳大利亚开展的一项 II期单臂国际多中心关键性临床研究。 入组的患者为既往至少接受过一次标准治疗的复发或难治的、 经病理证实的外周T 细胞淋巴瘤成年患者， 且至少有一个可测量病灶（淋巴结病灶长径大于 15 mm 或者结外病灶最长径大于 10 mm） 。研究排除了累及中枢神经系统或脑膜的淋巴瘤、既往使用过 JAK 或 STA T3抑制剂的患者，以及首次用药前 6 个月内接受自体干细胞移植、4 周内使用过抗肿瘤生物大分子、3 周内接受过放射治疗、1 周内使用 HDAC 抑制剂或普拉曲沙等治疗的患者。主要疗效指标为独立评估委员会（IRC）采用 2014 Lugano 标准评价的客观缓解率（ORR）。研究共入组了 104 例受试者。85 例患者纳入了有效性分析，其中中国患者占比 88.2%（75 例） 。85 例患者的中位年龄为 57.0 岁（范围：20 - 77） ，其中26例患者年龄 ≥ 65 岁，55 例男性；54.1%的患者基线 ECOG 评分为 1 - 2 分，88.2%的患者进入研究时 Ann Arbor 分期为Ⅲ-Ⅳ期，22.4%的患者基线有淋巴瘤骨髓累及，52.9%的患者基线合并乳酸脱氢酶（LDH）升高。肿瘤的病理亚型包括外周T 细胞淋巴瘤非特指型（57.6%） 、血管免疫母细胞型淋巴瘤（18.8%）和间变大细胞型淋巴瘤 （10.6%） 等。 患者既往治疗中位线数为2 线 （范围：1 - 3），68.2%的患者既往接受过 ≥ 2 线系统性治疗。所有患者既往接受过化疗，其中 3.5%的患者接受过米托蒽醌脂质体治疗；49.4%的患者接受过 HDAC 抑制剂 （西达本胺）治疗；10.6%的患者接受过 CD30 靶向治疗。纳入有效性分析的 85 例受试者的中位治疗时间为 1.8 个月（范围：0.07 -26.05），27 例受试者治疗时长 ≥ 6 个月，21 例受试者治疗时长 ≥ 12 个月。基于IRC 和研究者评估的有效性结果总结见表 3。ORR 亚组分析提示， 本品的抗肿瘤疗效基本不受年龄、性别、基线骨髓累及状态和 ECOG 评分等因素的影响。经IRC 评估的 38 例达到客观缓解的患者中， 至首次缓解的中位时间为1.4 个月 （范围：1.2 - 7.6）。表 3 JACKPOT8 的 B 部分 IRC 和研究者评估的疗效结果N = 85疗效终点 IRC 研究者客观缓解率，例数（%） 38（44.7） 34（40.0）95% 置信区间 a 33.9，55.9 29.5，51.2最佳疗效反应，例数（%）完全缓解 20（23.5） 10（11.8）部分缓解 18（21.2） 24（28.2）缓解持续时间（月）*中位数（95% 置信区间）b 20.7（17.6，NE） 15.6（4.1，NE）最小值，最大值 c 0.0 +，22.9 + 0.0 +，22.9 +无进展生存期（月）#中位数（95% 置信区间）b 5.5（3.4，19.1） 3.4（1.7，5.6）最小值，最大值 c 0.0 +，24.1 + 0.0 +，24.1 +12 个月生存率（%）（95% 置信区间）b & 60.2（48.6，69.9）* 自首次肿瘤缓解之日开始计算，IRC 和研究者评估的缓解持续时间（DoR）中位随访时间分别为 14.6 和 16.5 个月；# IRC 和研究者评估的无进展生存期（PFS）中位随访时间分别为14.0 和 18.0 个月；& 总生存期（OS）中位随访时间为 19.4 个月。a 95% 置信区间通过精确 Clopper Pearson 方法进行估计；b 使用 Kaplan-Meier 方法进行估计；c 事件或删失均纳入统计量计算。+ 代表对应的数据为删失。基于 IRC 评估，西达本胺经治和未治人群中的 ORR 分别为 54.8%（23/42）（95% 置信区间：38.7，70.2）和34.9%（15/43）（95% 置信区间：21.0，50.9）；在中位随访时间 13.7 和 15.9 个月时，西达本胺经治和未治人群的中位 PFS 分别为 7.6 和 3.4 个月。 在中位随访时间19.7 和 18.9 个月时， 西达本胺经治人群的中位 OS 尚未达到，西达本胺未治人群的中位 OS 为 14.0 个月。基于单臂临床试验的完全缓解率和缓解持续时间结果附条件批准上述适应症，本适应症的常规批准将取决于后期确证性随机对照临床试验的结果。

药理作用戈利昔替尼是一种 Janus 相关激酶（JAK 家族）JAK1 抑制剂，可通过阻断JAK/STA T通路抑制肿瘤细胞中 STA T3磷酸化及相应信号传导， 从而抑制肿瘤细胞增殖。 戈利昔替尼可抑制JAK1 酶活性， 对其它JAK 家族成员 JAK2、JAK3 和TYK2 的酶活性抑制作用较弱。 在JAK/STA T通路表达异常的体外 T 细胞淋巴瘤细胞系及小鼠 T 细胞淋巴瘤移植瘤模型中，戈利昔替尼可抑制 STA T3磷酸化信号，并抑制肿瘤细胞增殖及肿瘤生长。毒理研究遗传毒性戈利昔替尼 Ames 试验、CHL 细胞染色体畸变试验及大鼠体内微核试验结果均为阴性。生殖毒性一般毒性试验中， 大鼠重复给药4 周可见乳腺增生和卵巢黄体增加， 重复给药 13 周可见乳腺腺泡萎缩和卵巢黄体空泡形成。犬重复给药 4 周毒性试验中可见卵巢黄体囊肿。生育力与早期胚胎发育毒性试验中，大鼠经口给予戈利昔替尼 6、15 和 35mg/kg/天，≥ 15 mg/kg/天剂量下雌鼠体重、摄食量及卵巢重量降低，6、15 mg/kg/天剂量下死胎数和着床后丢失率增加， 着床数、 黄体数和活胎数减少，35 mg/kg/天剂量下无雌鼠受孕。 本试验对雄性大鼠生育力未见影响， 未见反应剂量 （NOEL）为 35 mg/kg/天（以 AUC 计，相当于临床推荐剂量 150 mg 的 4.9 倍） ，未确定对雌性大鼠生育力以及早期胚胎发育毒性的未见不良反应剂量（NOAEL）。妊娠大鼠于器官发生期经口给予戈利昔替尼 10、20 和 40 mg/kg/天，未见明显母体毒性。≥ 10 mg/kg/天剂量下胎仔体重和体长降低、着床后丢失率和胎仔骨骼变异 （隆突肋骨、 波状肋骨、 胸骨节骨化不全和胸骨节未骨化） 增加。40 mg/kg/天剂量下妊娠子宫重量降低、 活胎数减少、 死胎数增加， 可见胎仔外观变异 （皮肤变色）和骨骼变异（上枕骨骨化不全） 。本试验对母体毒性的NOAEL 为 40mg/kg/天（以 AUC 计，相当于临床推荐剂量 150 mg 的 5.5 倍） ，未确定对胚胎-胎仔发育的 NOAEL。妊娠兔于器官发生期经口给予戈利昔替尼 0.1、1 和 3 mg/kg/天。3 mg/kg/天剂量下可见母体毒性（流产、体重和摄食量降低）和着床丢失率升高；≥ 1 mg/kg/天剂量下可见胎仔内脏畸形 （胆囊缺失） 。 戈利昔替尼对兔母体毒性的NOAEL 为1 mg/kg/ 天（以 AUC 计，相当于临床推荐剂量 150 mg 的 0.1 倍） ，对胚胎-胎仔发育毒性的 NOAEL 为 0.1 mg/kg/ 天（以 AUC 计，相当于临床推荐剂量 150 mg的 0.01 倍） 。戈利昔替尼可通过胎盘屏障。尚未开展戈利昔替尼的围产期毒性试验。致癌性尚未开展戈利昔替尼的致癌性研究。

密封，不超过 30℃保存。请将本品放在儿童不能接触的地方。

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24 个月

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