戈利木单抗注射液

主要成份：戈利木单抗辅料：山梨醇、L-组氨酸、L-组氨酸盐酸盐一水合物、聚山梨酯 80、注射用水

50 mg/0.5 mL/支

类风湿关节炎本品联合甲氨蝶呤（MTX）适用于治疗对包括 MTX 在内的改善病情抗风湿药物（DMARDs）疗效不佳的中到重度活动性类风湿关节炎成年患者。本品联合 MTX 已被证实能够降低关节损害（通过 X 线检测）进展的发生率并改善身体机能。强直性脊柱炎本品适用于治疗活动性强直性脊柱炎成年患者。

类风湿关节炎本品 50 mg，每月 1 次给药。皮下注射。本品应与 MTX 联合使用。强直性脊柱炎本品 50 mg，每月 1 次给药。皮下注射。现有数据表明类风湿关节炎和强直性脊柱炎患者通常在治疗 12-14 周内（3-4 次给药后）获得临床应答。在该时间段内未出现治疗获益证据的患者应重新考虑是否继续该治疗。漏用剂量如果患者在计划的给药日忘记注射本品，那么此次漏用药物应当在患者想起的时候立即注射。应告知患者不要注射双倍剂量来弥补此次漏用药物。

- 如 2 周内发现漏用剂量，则补注射后继续原有注射计划。- 如 2 周后发现漏用剂量，则补注射后自注射之日起重新建立新注射计划。使用说明本品应在医疗服务提供者的指导和监督下使用。如医生许可，患者在接受正确的皮下注射技术培训后，可以自行注射给药，并按照说明中提供的方法使用本品。指导患者遵照以下说明给药：- 为确保正确使用本品，需在注射前 30 分钟将预充式注射器从包装盒内取出，并置于室温下。请勿以任何其他方式对本品进行加热。- 在给药前，应通过检查窗肉眼检查溶液中有无颗粒及变色的情况。本品为无色至淡黄色的澄清至略呈乳白色的液体。如果本品出现溶液变色或浑浊，以及异物颗粒，请勿使用。- 预充式注射器内剩余的任何药品均不得使用。- 预充式注射器的针头保护帽含有干燥的天然橡胶（一种乳胶衍生物），应告知对乳胶过敏的患者不要接触针头保护帽。- 给药时，如果需要多次注射，应在身体的不同部位进行注射。- 应轮换注射部位进行注射，不得在皮肤触痛、挫伤、发红或硬结的部位进行注射。- 任何未使用的药品或废弃材料应按照本地要求进行处置。

目前尚没有本品在中国儿童患者中进行的安全性和有效性研究的资料，故不推荐使用。

以下不良反应数据主要来自国外进行的临床研究和上市后监测数据。安全性特征总结类风湿关节炎、强直性脊柱炎及其他成年患者人群关键性研究的对照阶段中，最常见的药物不良反应为上呼吸道感染。12.6% 本品治疗组患者和 11.0% 对照组患者出现上呼吸道感染。本品报告的最严重的药物不良反应包括严重感染（包括脓毒症、感染性肺炎、结核病、侵袭性真菌感染和机会感染）、脱髓鞘类疾病、乙型肝炎再激活、充血性心力衰竭、自身免疫性疾病（类狼疮综合征）、血液学反应、严重全身性超敏反应（包括速发过敏反应）、血管炎、淋巴肿瘤和白血病（见

）。不良反应列表表 1 中列出了在临床研究中观察到的药物不良反应以及本品上市后全世界报告的药物不良反应。药物不良反应按系统器官分类和频率分类，标准如下：十分常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100，<1/10）；偶见（ ≥ 1/1000，<1/100）；罕见（ ≥ 1/10000，<1/1000）；十分罕见（<1/10000）；未知（无法从现有数据估算）。在每个频率组中，不良反应按严重程度从高到低的顺序排列。表 1. 药物不良反应列表*：在其他 TNF 阻滞剂中观察到。部分药物不良反应描述感染在关键性试验的对照研究阶段，23.0% 的本品治疗患者观察到感染，对照患者为 20.2%。在中位随访期约为 4 年的研究中，本品治疗患者每 100 患者年的感染发生率为 81.1 起事件（95%CI：79.5，82.8）。在关键性试验的对照研究阶段，上呼吸道感染是最常见的不良反应，本品治疗的患者中有 12.6% 报告该不良反应，对照患者为 11.0%。在中位随访期约为 4 年的研究中，本品治疗患者每 100 患者老年的上呼吸道感染发生率为 34.9 起事件（95%CI：33.8，36.0）。在类风湿关节炎、强直性脊柱炎和其他适应症试验的对照研究期问，1.2% 本品治疗患者和 1.2% 对照治疗患者观察到严重感染。在本品治疗患者中观察到的严重感染包括结核病、细菌性感染（包括脓毒症和感染性肺炎）、侵袭性真菌感染和其他机会感染。这些感染中有一部分是致命性的。在中位随访时间至多 3 年的关键性试验中，与接受本品 50 mg 治疗的患者相比，本品 100 mg 治疗的患者严重感染（包括机会感染和结核病）发生率更高。恶性肿瘤淋巴肿瘤在关键性试验中，本品治疗患者淋巴肿瘤的发生率高于普通人群中的预期发生率。在中位随访时间至多 3 年的上述试验中，本品 100 mg 治疗的患者中淋巴肿瘤的发生率较本品 50 mg 治疗的患者高，大多数淋巴肿瘤事件发生在入选患者既往暴露于抗 TNF 药物，且病程更长、病情更难治的 GO-AFTER 研究中（见

）。淋巴肿瘤以外的恶性肿瘤在关键性试验的对照研究阶段以及约 4 年的随访期间，本品治疗组和对照组间的非淋巴肿瘤恶性肿瘤发生率（非黑素瘤皮肤癌除外》相似。此外，非淋巴肿瘤恶性肿癌（非黑素瘤皮肤癌除外）的发生率也与普通人群中的发生率相似。脱髓鞘类疾病在中位随访时间至多 3 年的关键试验中，与接受本品 50 mg 治疗患者相比，本品 100 mg 治疗的患者脱髓鞘的发生率更高（见

）。肝酶升高在国外类风湿关节炎和另一适应症关键试验的对照研究期间，本品治疗组和对照组有相似比例的患者（22.1%-27.4% 的患者）发生轻度 ALT 升高事件（＞1 且 ＜ 3X 正常上限（ULN）；而在国外强直性脊柱炎和另一适应症关键研究中，本品治疗患者（26.9%）发生该事件的比例高于对照组患者（10.6%）。在中位随访期约为 5 年的类风湿关节炎试验和另一适应症试验中，本品治疗患者和对照患者中轻度 ALT 升高的发生率相似。在国外类风湿关节炎和强直性脊柱炎关键试验的对照研究阶段，与对照组（0.0%）相比本品治疗组中 ALT 升高 ≥ 5XULN 的事件发生率为 0.4%-0.9%。在中位随访期为 5 年的类风湿关节炎、强直性脊柱炎和另一适应症试验中，本品治疗患者和对照患者中 ALT 升高 ≥ 5XULN 的发生率相似。一般而言，这些 ALT 升高是无症状的，在继续使用本品、停用本品或调整合并用药后，该异常现象减轻或消退。在国外类风湿关节炎试验中 1 例既存肝功能异常患者使用了本品及其他可能影响肝功能的药物，出现了致命的伴有黄疸的非传染性肝炎。不排除本品在此过程中发挥了作用或使病情恶化。注意部位反应在关键试验的对照研究阶段，本品治疗患者和对照治疗患者分别有 5.4% 和 2.0% 出现注射部位反应。大多数注射部位反应表现为轻度和中度，最常见的表现是注射部位红斑，注射部位反应未必导致停药。戈利木单抗抗体的存在可能会增加注射部位反应的风险。在治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎和其他成年患者的 II/III 期试验对照期内，没有患者出现被认为与本品相关的速发过敏反应。自身免疫抗体在关键试验的对照期及至 1 年的随访中，本品治疗患者和对照患者中分别有 3.5% 和 2.3% 为新发抗核抗体（ANA）阳性（滴度 ≥ 1：160）。在 1 年随访时，基线抗 dsDNA 阴性的患者产生抗 dsDNA 抗体的比例为 1.1%。

对活性成分或任何辅料（列于

）存在超敏反应。活动性结核病或其他重度感染例如脓毒和机会感染（见

）。中度或重度心力衰竭（NYHA III/MV 级）（见

）。

感染在接受本品治疗前、治疗期间和治疗结束后，必须密切监测感染（包括结核病）。因为本品的清除可能需要长达 5 个月的时间，所以在此期间应继续监测患者。如果患者出现严重感染或脓毒症，则不得再次使用本品（见

）。本品不应用于有临床严重、活动性感染的患者。在考虑给有慢性感染或有复发性感染病史的患者使用本品时，应谨慎。应告知患者感染的潜在危险因素，并应避免暴露于感染的潜在危险因素中。使用 TNF 阻滞剂的患者更容易发生严重感染。在接受本品治疗的患者中曾经报告了细菌性感染（包括脓毒症和感染性肺炎）、分枝杆菌感染（包括结核病）、侵袭性真菌感染和机会感染，包括可导致死亡的感染。患者经常表现为播散性而非同灶性感染。合并免疫神制治疗的患者曾发生过部分上述严重感染，加之这些患者常常伴有基础疾病，使他们更易发生感染。应密切监测在接受本品治疗时出现新发感染的患者，并对患者进行全面的诊断评估。如果患者发生新的严重感染或脓毒症，应停用本品并开始采用适当的抗微生物治疗或抗真菌治疗，直至感染得到控制。对于居住或曾前往侵袭性真菌感染（例如：组织胞浆菌病、球孢子菌病或芽生菌病）流行地区的患者，在开始或继续本品治疗之前应谨慎考虑本品治疗的获益和风险。在接受本品治疗的有感染风险的患者中，如果其出现严重全身性疾病则应怀疑侵袭性真菌感染，在一些活动性感染患者中，抗原和抗体检测可能阴性。如可行，对该类患者进行诊断以及给予经验性抗真菌治疗时，应咨询侵袭性真菌感染专科医生，并且应该同时考虑重度真菌感染的风险和抗真菌治疗的风险。结核病在接受本品治疗的患者中已有结核病报告。在大多数报告中，结核病是肺外结核，表现为局灶性或播散性。在开始本品治疗前，应对所有患者进行话动性结核和非活动性（“潜伏性”）结核的评估。 本评估应包括译细病史：结核病个人史，既往可能的结核病接触史，既往和/或现在免疫抑制治疗情况。应对所有患者进行适当的筛查（即结核菌素皮肤试验或血液检查和胸部 X 线查）或可遵照当地建议。处方者应注意结核菌素皮肤试验结果假阴性的风险，特别是在重症或免疫受损的患者中。如果诊断有活动性结核病，不得开始本品治疗（见

）。如果怀疑潜伏性结核，应向结核病治疗专科医生咨询。在所有下述情况下，应慎重权衡本品治疗的获益与风险。如果诊断有非活动性（“潜伏性”）结核，在开始本品治疗前须开始抗结核病治疗，并遵照当地的建议。对于潜伏性结核检查结果呈阴性但有几种或有显著的结核病危险因素的患者，在开始本品治疗前应考虑进行抗结核病治疗。只有在咨询结核病治疗专科医生并考虑潜伏结核感染风险和抗结核病治疗风险后，方可做出对上述患者是否开始抗结核病治疗的决定，对有潜伏性结核或活动性结核病既往病史且不能确定已接受足够疗程治疗的患者，在开始本品治疗前也应考虑进行抗结核病治疗。接受本品治疗的患者在潜伏性结核治疗过程中及结束后，曾报告出现过活动性结核病。对接受本品治疗的患者（包括潜伏性结核检查结果阴性的患者、接受潜伏性结核治疗的患者，及既往接受过结核感染治疗的患者），应密切监测活动性结核病的症状和体征。应告知所有患者，在本品治疗期间成治疗结束后，如果出现提示结核病的体征/症状（如持续性咳嗽、消耗/体重下降、低热），应就医。乙型肝炎再激活在接受包括本品在内的 TNF 阻滞剂治疗的乙型肝炎病毒慢性携带者（即表面抗原阳性者）中，已有出现乙型肝炎复发，有些病例发生了致死性的结局。本品治疗前应对患者进行 HBV 感染检查。对于 HBV 感染检查阳性的患者，建议咨询乙肝治疗专科医生。对于需要接受本品治疗的 HBV 携带者，应在治疗开始前、治疗的过程中及治疗结束后的几个月内，适当评估和密切监测活动性 HBV 感染的症状和体征。对于 HBV 携带者合并预防 HBV 再激活抗病毒治疗和 TNF 阻滞剂治疗的数据尚不足。出现 HBV 再激活的患者应停用本品，并开始使用有效的抗病毒治疗和适当的支持疗法。恶性肿瘤和淋巴组织增殖性疾病尚不明确 TNF 阻滞剂治疗在恶性肿瘤发生中的潜在作用。根据当前的认知，不能排除接受 TNF 阻滞剂治疗的患者发生淋巴肿瘤、白血病或其他恶性肿瘤的可能的风险。在考虑对有恶性肿瘤病史的患者进行 TNF 阻滞疗法或考虑对发生恶性肿瘤的患者继续使用 TNF 阻滞剂治疗时，应谨慎。儿科恶性肿瘤本品在中国尚未批准用于儿童和青少年患者，但国外相关研究数据和上市后资料中提示儿重和青少年患者使用包括本品在内的 TNF 阻滞剂治疗时，已报告有淋巴肿瘤和其他恶性肿瘤发生（部分为致死性）。上市后，在使用 TNF 阻滞剂治疗（开始接受治疗时的年龄 ≤ 18 岁）的儿童、青少年和年轻成人（直至 22 岁）中，已有恶性肿瘤病例报告，其中有些是致死性的。大约有一半病例为淋巴肿瘤，其他的病例表现为多种不同的恶性肿瘤，包括通常与免疫抑制相关的罕见恶性肿瘤。不能排除接受 TNF 阻滞剂治疗的儿童和青少年发生恶性肿瘤的风险。淋巴肿瘤和白血病所有 TNF 阻滞剂（包括本品）的临床试验对照研究阶段，抗 TNF 治疗组观察到的淋巴肿瘤病例多于对照组。在类风湿关节炎和强直性脊柱炎等的 IIb 期和 III 期临床试验期间，本品治疗患者的淋巴肿瘤发生率高于普通人群的预期值。接受本品治疗的患者曾报告白血病。长期炎症活动的类风湿关节炎患者较一般人群发生淋巴肿瘤及白血病的危险性增加。在接受其他 TNF 阻滞剂治疗的患者中，曾报告过罕见的肝脾 T 细胞淋巴瘤（HSTCL）的上市后病例（见

）。该类罕见 T 细胞淋巴肿瘤侵袭性强，常导致死亡。大多病例发生于青少年和年轻成年男性，且几乎所有病例均为接受过硫唑嘌呤（AZA）或 6-巯基吟（6-MP）与 TNF 阻滞剂联合治疗的炎症性肠病患者。应慎重考量 AZA 或 6-MP 和本品联用的潜在风险。不能排除接受 TNF 阻滞剂治疗的患者发生肝脾 T 细胞淋巴瘤的风险。淋巴肿瘤以外的其他恶性肿瘤在类风湿关节炎、强直性脊柱炎及其他成年患者人群 IIb 期和 III 期临床试验对照研究阶段，本品治疗组非淋巴肿瘤恶性肿瘤（非黑素瘤皮肤癌除外）的发生率和对照组相似。结肠异型增生/结肠癌目前尚不清楚本品治疗是否会影响结肠异型增生或结肠癌的风险。对于结肠异型增生或结肠癌风险增加（例如，患有长期溃疡性结肠炎或原发性硬化性胆管炎的患者），或者有结肠异型增生或结肠癌病史的溃疡性结肠炎患者，在治疗前和在整个病程中应定期进行筛查。具体的评价包括按照当地建议进行结肠镜检查和活检，对新诊断结肠异型增生的接受本品治疗的患者，必须慎重权衡个体患者的风险和获益，考量是否继续治疗。皮肤癌接受 TNF 阻滞剂（包括本品）治疗的患者曾报告黑素瘤和 Merkel 细胞癌（见

）。建议定期进行皮肤检查（特别是对于有皮肤癌风险因素的患者）。充血性心力衰竭TNF 阻滞剂（包括本品）治疗时曾报告充血性心力衰竭恶化和新发的病例，某些病例具有致死性结局。在使用另一种 TNF 阻滞剂的一项临床试验中，曾观察到充血性心力衰竭恶化以及由充血性心力衰竭引起的死亡率增加。尚未在充血性心力衰竭患者中进行本品的研究。轻度心力衰竭（NYHA 分级 I/II 级）患者应慎用本品。应对患者进行密切监测，一旦出现新的心力衰竭症状或心力衰竭的症状恶化，则必须停用本品（见

）。脱髓鞘疾病TNF 阻滞剂（包括本品）的使用，与中枢神经系统脱髓鞘疾病（包括多发性硬化症）及外周脱髓鞘疾病（包括 Guillain-Barre 综合征）的临床症状和/或放射学证据新发或加重的病例有关。对于既存或新近发生脱髓鞘疾病的患者，应在开始本品治疗前慎重考虑抗 TNF 治疗的获益和风险。如果患者发生上述脱髓鞘疾病应考虑停用本品（见

）。手术曾经接受过手术（包括关节成形术）的患者接受本品治疗的安全性经验有限。如果计划进行手术，应考虑到本品的半衰期较长，对需要手术的本品使用者应密切监测感染，并采取适当的措施。免疫抑制由于 TNF 起介导炎症和调节细胞免疫应答的作用，因此 TNF 阻滞剂（包括本品）可能会影响宿主抵御感染和恶性肿瘤的能力。自身免疫使用 TNF 阻滞剂（包括本品）可导致抗核抗体（ANA）产生，罕见导致类狼疮综合征的发生（见

）。如果患者在接受本品治疗后出现提示类狼疮综合征的症状应停用本品。血液学反应在使用 TNF 阻滞剂的患者中，已有全血细胞减少、白细胞减少症、中性粒细胞减少症、粒细胞缺乏症、再生障碍贫血和血小板减少症的上市后报告。在本品临床试验中已有报告血细胞减少（包括全血细胞减少症）。对当前或既往有显著血细胞减少的患者使用本品应谨慎。应告知所有患者如果出现提示血液系统疾病的症状和体征（如持续性发热、青肿、出血和苍白），应立即就医，对有确定的显著血液系统异常的患者，应考虑停用本品。与阿那白滞素联用在阿那白滞素与另一种 TNF 阻滞剂依那西普联用的临床研究中，曾观察到严重感染和中性粒细减少症，并未显示额外的临床获益。根据阿那白滞素与依那西普联用发现的不良事件的性质，推测阿那白滞素与其他 TNF 阻滞剂联用也可能导致类似的毒性。不建议本品与阿那白滞素联用。与阿巴西普联用与单用 TNF 阻滞剂相比，在临床研究中，TNF 阻滞剂与阿巴西普联用观察到与其有关的感染（包括严重感染）风险的增加，而临床获益未增加。不建议本品与阿巴西普联用。与其他生物疗法联用有关本品与治疗本品相同适应症的其他生物疗法联用的信息并不充分。由于本品与这些生物制剂联用可能会增加感染风险，并且可能会发生其他潜在的药理学相互作用，因此不建议联用。生物制剂类 DMARDs 间的转换使用当从一种生物制剂转换为另一种生物制剂时，由于其生物活性重叠可能会进一步增加不良事件（包括感染）的风险，因此，当转换使用时应注意并应继续对患者进行监测。疫苗接种/治疗用感染性制剂接受本品治疗的患者可合并疫苗接种，但活疫苗除外（见

和

）。在接受抗 TNF 治疗的患者中，关于对活疫苗接种的反应以及活疫苗引发的继发感染传播的数据较为有限。使用活疫苗能导致临床感染，包括播散性感染。在一项国外其他适应症Ⅲ期研究中接受本品治疗的患者对肺炎球菌多糖疫苗可产生有效 B 细胞免疫应答。相似数量的接受本品和未接受本品治疗的患者抗体滴度有至少 2 倍的增加。与未接受 MTX 的患者相比，接受 MTX 的本品治疗组和对照治疗组中对肺炎球菌疫苗应答的患者的比例更低。使用治疗用感染性制剂导致临床感染，包括播散性感染。建议本品不与治疗用感染性制剂联用。过敏反应在接受本品治疗的患者中，已有严重全身超敏反应（包括速发过敏反应）的上市后报告。其中有一些严重全身超敏反应发生在首次使用本品后。如果发生速发过敏反应或其他严重过敏反应，应立即停用本品，并开始适当的治疗。乳胶过敏预充式注射器的针头保护帽是由含有乳胶的干燥天然橡胶制造的，对于乳胶过敏的人可能会引起过敏反应。肾及肝损害肝功能受损的患者应慎用本品。尚未在伴有肾或肝损害的患者中进行本品的特定研究。无法提供剂量建议。辅料本品包含山梨醇，遗传性果糖不耐受患者不应使用本品。对驾驶和操作机器能力的影响本品可能对驾驶和操作机器的能力有轻微的影响。使用本品后可能会出现头晕（见

）。

戈利木单抗是一种人源化 TNFα单克隆抗体，可与人可溶型和跨膜型 TNFα结合，抑制 TNFα与其受体结合，从而抑制 TNFα的生物学活性。在体外试验中，戈利木单抗可调节 TNFα介导的生物学效应，包括 TNFα诱导促进白细胞浸润的粘附因子（E-选择素、VCAM-1、ICAM-1）的表达和促炎细胞因子（IL-6、IL8、G-CSF 和 GM-CSF）的分泌。

吸收给予健康受试者和类风湿关节炎患者戈利木单抗单次皮下注射后，达到最大血药浓度的中位时间（Tmax）为 2-6 天。给予健康受试者 50 mg 戈利木单抗皮下注射后，产生的最大血药浓度 Cmax）平均值士标准差为 3.2 士 1.4μg/mL。对静脉注射或皮下注射给予本品后的平均 AUCinf值进行交又研究比较，结果显示，皮下注射本品的绝对生物利用度约为 53%。分布活动性类风湿关节炎患者在单次静脉注射给予 0.1 到 10.0 mg/kg 的剂量后，平均分布容积的范围为 58-126 mL/kg。该结果表明本品主要分布在循环系统中，在血管外的分布有限。清除活动性类风湿关节炎患者在本品单次静脉注射 0.1 到 10.0 mg/kg 后，平均全身清除率的估算值为 4.9 到 6.7 mL/kg/天。健康受试者和活动性类风湿关节炎、强直性脊柱炎或另一风湿病患者中的中位终末半衰期的估算值大约为 2 周。群体药代动力学分析显示，联用非甾体抗炎药、口服糖皮质激素或柳氮磺胺吡啶不影响本品的表观清除率。产生抗戈利木单抗抗体的患者中，本品稳态血清谷浓度通常较低。线性关系单次静脉注射 0.1-10.0 mg/kg 的剂量后，本品在类风湿关节炎患者中药代动力学特征近似线性。单次皮下注射 50-400 mg 的剂量后，本品在健康受试者中的药代动力学特征同样近似线性。体重对药代动力学的影响随着患者体重增加，本品的表观清除率趋势性升高。

以下为本品在国外进行的临床研究。类风湿关节炎三项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究证明了本品的有效性。研究共纳入 1500 余例年龄 ≥ 18 岁，根据美国风湿病学会（ACR）的标准在筛选时被确诊为中到重度活动性类风湿关节炎至少 3 个月，且至少伴有 4 个关节肿胀和 4 个关节压痛的患者。每隔 4 周经皮下注射一次本品或安慰剂。G0-FORWARD 研究中评价了 444 例患者，这些患者在接受了至少为 15 mg/周的固定剂量的 MTX 治疗后类风湿关节炎仍有活动，并且从未接受过抗 TNF 药物治疗。患者随机接受安慰剂 + MTX、本品 50 mg + MTX、本品 100 mg + MTX 或本品 100 mg + 安慰剂治疗。第 24 周后，接受安慰剂 + MTX 治疗的患者改为接受本品 50 mg + MTX 治疗。第 52 周时，患者进入开放性长期扩展研究。GO-AFTER 研究中评价了既往接受过 1 种或多种抗 TNF 药物（阿达木单抗、依那西普或英夫利西单抗）治疗的 445 例患者。患者终止既往抗 TNF 治疗的原因主要是缺乏有效性（58%）、不能耐受（13%）和/或安全性或有效性之外的原因（29%，主要是出于经济原因）。患者随机接受安慰剂、本品 50 mg 或本品 100 mg。允许患者在研究期间继续合并使用 MTX、柳氮磺胺吡啶（SSZ）和/成羟基喹（HCQ）等 DMARD 治疗。GO-BEFORE 研究中评价了既往未接受过 MTX 治疗及抗 TNF 药物治疗的 637 例活动性类风湿关节炎患者。患者随机接受安慰剂 + MTX、本品 50 mg + MTX、本品 100 mg + MTX 或本品 100 mg + 安慰剂治疗。第 52 周时，患者进入开放的长期扩展研究。在长期扩展研究中，接受安慰剂 + MTX 治疗的患者出现至少 1 处关节压痛或关节肿胀改为接受本品 50 mg + MTX 治疗。GO-FORWARD 研究中的主要（共同主要）终点是：在第 14 周达到 ACR20 应答的患者百分比，以及第 24 周时的健康评定问卷（HAQ）评分相对于基线水平的改善。GO-AFTER 研究中的主要终点是在第 14 周达到 ACR20 应答的患者百分比。G0-BEFORE 研究中的共同主要终点是在第 24 周达到 ACR50 应答的患者百分比以及第 52 周时的 van der Heijde-modified Sharp/（vdH-S）评分相对于基线水平的改变。除了主要终点外，还评价了本品治疗对关节炎症状和体征、影像学应答、身体机能及健康相关生活质量的影响。总体来说，研究 GO-FORWARD 和 GO-BEFORE 至第 104 周以及研究 G0-AFTER 至第 24 周，比较本品 50 mg 和 100 mg 合并使用 MTX 的疗效时，未见具有临床意义的差异。症状和体征表 2 中显示了 G0-FORWARD、GO-AFTER 和 GO-BEFORE 研究中本品 50 mg 组在第 14、24 和 52 周的主要 ACR 结果，描述如下。在开始本品给药后的首次评价（第 4 周）时即观察到疗效。在 GO-FORWARD 研究中，有 89 例患者随机进入本品 50 mg + MTX 组，其中有 48 例忠者在第 104 周继续维持该治疗。在这 48 例患者中，有 40 例患者在第 104 周达到 ACR20 应答，有 33 例患者在第 104 周达到 ACR50 应答，有 24 例患者在第 104 周达到 ACR70 应答。在继续参加研究并接受本品治疗的患者中，从第 104 周至第 256 周期间观察到 ACR20、ACR50 或 ACR70 应答的百分比相似。在 GO-AFTER 研究中，本品治疗组达到 ACR20 应答的患者百分比高于安慰剂组（不考虑停用既往 1 种或多种抗 TNF 治疗的原因）。表 2. G0-FORWARD、GO-AFTER 和 GO-BEFORE 对照部分的主要疗效结果an 代表随机分组患者；在不同时间点每个终点的实际可评价患者例数可能有所不同。*p ≤ 0.001NA：不适用在 GO-BEFORE 研究中，第 24 周时在中重度类风湿关节炎患者（本品 50 mg + MTX 联合组、本品 100 mg + MTX 联合组与 MTX 单用组达到 ACR5O 应答的患者）中进行的主要分析结果无统计学意义（p = 0.053）。第 52 周时，在总体人群中，本品 50 mg + MTX 组达到 ACR 应答的患者百分比总体上高于 MTX 单用组，但两组之间不存在显著差异（见表 2）。在有重度、活动性和进展性类风湿关节炎的的亚组人群中进行了额外的分析。与在总体人群中相比，在该特定人群中本品 50 mg + MTX 效果总体上优于 MTX 单用。在 GO-FORWARD 和 GO-AFTER 研究中，在每个预设的时间点、第 14 周和第 24 周观察到的疾病活动性量表（DAS）应答具有临床意义和统计学意义（P ≤ 0.001）。在研究开始时随机进入本品组且仍然继续本品治疗的患者可一直维持 DAS28 应答水平至第 104 周。在继续参加研究并接受本品治疗的患者中，从第 104 周至第 256 周期间观察到 DAS28 应答率相似。在 GO-BEFORE 研究中，评估了主要临床应答（定义为连续 6 个月以上维持 ACR70 应答）。第 52 周时，本品 50 mg + MTX 组有 15% 的患者达到主要临床应答，而安慰剂 + MTX 组则有 7% 的患者达到主要临床应答（P = 0.018）。在随机进入本品 50 mg + MTX 组的 159 例患者中，有 96 例患者在第 104 周时仍然继续该治疗。其中分别有 85、66 和 53 例患者在第 104 周获得 ACR20/50/70 应答。在继续参加研究并接受本品治疗的患者中，从第 104 周至第 256 周期间观察到 ACR20、ACR50 或 ACR70 应答率相似。影像学应答在 GO-BEFORE 研究中，vdH-S 评分相对于基线水平的改善被用于评价结构破坏的程度。该评分是通过影像学检查测量手/腕部和足部关节侵蚀数量及程度，和关节腔狭窄程度等结构破坏的一种综合分数。表 3 中列出了本品 50 mg 剂量组在第 52 周时的主要结果。在无新生关节侵蚀或 vdH-S 总评分相对于基线水平的改变 ≤ 0 的患者数量方面，本品治疗组显著高于对照组（P = 0.003）。在 104 周期间，一直可维持第 52 周观察到的影像学应答。在继续参加研究并接受本品治疗的患者中，从第 104 周至第 256 周期间影像学应答相似。表 3. 在 GO-BEFORE 研究的总体人群中，第 52 周时 vdH-S 总评分相对于基线水平的影像学平均（SD）改变an 表示随机分组的患者*p = 0.015**p = 0.044身体机能和健康相关生活质量在 GO-FORWARD 和 GO-AFTER 研究中，使用 HAQDI 残疾指数分别评价身体机能和残疾这两个终点。在这些研究中，第 24 周的 HAQDI 评分相对于基线的改善，本品与对照药物之间的差异具有临床意义和统计学意义。对于在研究开始时随机进入本品组且仍继续本品治疗的患者，他们在 104 周期间一直维持 HAQDI 改善。在继续参加研究并接受本品治疗的患者中，从第 104 周至第 256 周期间观察到 HAQDI 改善的百分比相似。在 GO-FORWARD 研究中，第 24 周时使用 SF-36 评分中的身体机能各组分评分，来测量健康相关生活质量。本品治疗患者与安慰剂相比，观察到的健康相关生活质量评分的改善，具有临床意义和统计学意义。对于在研究开始时随机进入本品组且仍然继续本品治疗患者，他们在 104 周期间一直维持 SF-36 身体机能各组分评分的改善。在继续参加研究并接受本品治疗的患者中，从第 104 周至第 256 周期间 SF-36 身体机能各组分评分的改善相似。在 GO-FORWARD 研究和 GO-AFTER 研究中，使用慢性病功能评价-疲劳量表（FACIT-F）测量疲劳，观察到疲劳评分的改善具有统计学意义。强直性脊柱炎在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究（GO-RAISE 研究）中，对本品的安全性和有效性进行了评价。该研究共纳入了 356 例活动性强直性脊柱炎成年患者[定义为：在 0~10 cm 的量表上，Bath 强直性脊柱炎活动性指数（BASDAI） ≥ 4 且脊柱 VAS 评分 ≥ 4]。纳入本研究的患者是正在接受或曾接受过 NSAID 或 DMARD 治疗，并且先前未接受过抗 TNF 治疗的活动性疾病患者。患者每隔 4 周经皮下注射一次本品或安慰剂。患者被随机分至安慰剂组、本品 50 mg 组或本品 100 mg 组，并允许其继续接受 DMARD 伴随治疗（MTX、SSZ 和/或 HCQ）。主要终点是第 14 周时达到强直性脊柱炎疗效评价标准（ASAS）20 应答的患者百分比。至第 24 周，收集并分析安慰剂对照期的疗效数据。总的来说至第 24 周，在对本品 50 mg 和本品 100 mg 两种给药方案的疗效评价中，未观察到两者间具有临床意义的差异。表 4 列出了本品 50 mg 剂量组的主要结果，描述如下。表 4. GO-RAISE 研究中的主要疗效结果*所有比较 p ≤ 0.001an 代表随机分组患者；在不同时间点每个终点的实际可评价患者例数可能有所不同。在继续参加研究并接受本品治疗的患者中，从第 24 周至第 256 周期间获得 ASAS20 和 ASAS40 应答的患者比例相似。在第 14 周和第 24 周观察到的 BASDAI50、BASDAI70 和 BASDAI90 评分应答也具有统计学意义（P ≤ 0.017）。在开始本品治疗后的首次评价（第 4 周）时，观察到主要的疾病活动性指标有所改善，并且一直维持到第 24 周。在继续参加研究并接受本品治疗的患者中，从第 24 周至第 256 周期间观察到 BASDAI 较基线变化的百分比相似。无论患者是否合并使用 DMARD（MTX、SSZ 和/或 HCQ），以及 HLA-B27 抗原检测结果或基线 CRP 水平，患者第 14 周时的 ASAS20 应答均能获得持续疗效。在第 14 周和第 24 周使用 BASFI 相对于基线水平的改变评价身体机能，结果表明本品治疗显著改善了身体机能。在第 14 周和第 24 周使用 SF-36 量表评估身体机能以及健康相关生活质量，也表明本品治疗显著改善了健康相关生活质量。继续研究且接受本品的患者中，自第 24 周至第 256 周生理机能和健康相关生活质量改善相似。免疫原性类风湿性关节炎、强直性脊柱炎和另一适应症Ⅲ期研究 52 周期间，在 5%（105/2062）的接受本品治疗的患者中通过酶免疫测定（EIA）法检测到戈利木单抗抗体，几乎所有的抗体在体外试验中都能够被中和。在各种风湿性疾病患者中观察到的发生率相似。联用 MTX 治疗组产生戈利木单抗抗体的患者比例低于未联用 MTX 的本品单药治疗组，分别约为 3%（41/235）与 8%（64/827）。戈利木单抗抗体的存在可能会使注射部位反应的发生率升高（见

）。由于戈利木单抗抗体阳性患者的数量较少，目前尚不能确定戈利木单抗抗体与临床有效性或安全性结果之间的相关性。免疫原性分析采用针对本药品的特定方法测定，不适于将本品的抗体产生率与其他药品进行比较。

遗传毒性尚未开展戈利木单抗的遗传毒性研究生殖毒性在一项采用抗小鼠 TNFα同源抗体进行的小鼠生育力毒性试验中，小鼠生育力未见明显损伤。在一项采用食蟹猴进行的胚胎-胎仔发育毒性试验中，食蟹猴于妊娠第一孕期每周两次皮下注射给子戈利木单抗达 50 mg/kg/次（约为最大推荐人用剂量（MRHD）的 360 倍），未见明显母体毒性和胎仔毒性。妊第 2 孕期结束时采集的脐带血样品显示，胎仔在妊期间暴露于戈利木单抗。在这项试验中，宫内暴露戈利木单抗未导致食蟹猴胎仔发育缺陷.在一项围产期发育毒性试验中，食蟹猴于好娠第二、第三孕期以及哺乳期每周两次皮下注射给子戈利木单抗达 50 mg/kg/次（母体和胎仔血药浓度分别约是人最大稳态血药浓度的 860 倍和 310 倍），母体和幼仔均未见明显毒性损伤。幼仔从出生至出生后 6 个月，血清中均有戈利木单抗暴露。食蟹猴胎仔在好娠期和唾乳期暴露于戈利木单抗，未见明显发育缺陷。在食蟹猴围产期发育毒性试验中，娠期和哺乳期给予戈利木单抗，乳汁中可检测到戈利木单抗，其浓度约是母体血清浓度的 1/400。妊娠期间 lgG 抗体可通过胎盘转移，母亲妊娠期间给予抗体治疗后出生的婴儿血清中可检测到 lgG 抗体。戈利木单抗也是一种 lgG 抗体，目前妊娠期间给子戈利木单抗治疗后出生的婴儿发生感染的风险可能增加，并长达 6 个月之久。因此，母亲在妊娠期间给药戈利木单抗治疗，末次注射 6 个月内，不建议其婴儿接种活疫苗。致癌性尚未开展戈利木单抗的致癌性试验。

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