托伐普坦片

托伐普坦片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

警示语应在医院进行开始给药和再次开始给药并对血清钠、肝转氨酶和胆红素进行监测。1. 托伐普坦片的开始给药和再次开始给药应在能够密切监测患者血清钠的医院里进行。2. 过快纠正低钠血症（例如，升高速度＞12mEq/L/24 小时）可引起渗透性脱髓鞘作用，导致构音障碍、缄默症、吞咽困难、昏睡、情感变化、痉挛性四肢瘫痪、癫痫发作、昏迷和死亡。一些容易受到影响的患者，包括严重营养不良、酒精中毒或者晚期肝病，建议减慢纠正速度。3. 肝毒性为降低严重或不可逆肝损伤的风险， 应该在开始服用托伐普坦之前、服用期间以适当的时间间隔密切监测肝转氨酶和胆红素的变化。如正在服用托伐普坦的患者出现疲劳、厌食、上腹不适、小便颜色异常变深或黄疸等可能预示肝损伤或肝损伤恶化的症状， 应立即进行肝功能检测。 如怀疑发生肝损伤或肝损伤恶化，应立即停用托伐普坦，并进行适当的治疗和研究其发生的原因。肝损伤患者不能再次使用托伐普坦，除非确定肝损伤的发生与使用托伐普坦无关。

通用名称：托伐普坦片商品名称：苏麦卡英文名称：Tolvaptan Tablets汉语拼音：Tuofaputan Pian

本品主要成份是托伐普坦。化学名称：(± )-4’-[(7-氯- 2,3,4,5-四氢-5-羟基-1H-1-苯并杂氮卓-1-基)羰基]-N-邻-甲苯酰基-间-甲苯胺。

分子式：C26H25ClN2O3分子量：448.94

本品为蓝色片。

1. 低钠血症用于治疗临床上明显的高容量性和正常容量性低钠血症 （血清钠浓度＜125mEq/L， 或低钠血症不明显但有症状并且限液治疗效果不佳） ，包括伴有心力衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH）的患者。重要限制事项需要紧急升高血钠以预防或治疗严重神经系统症状的患者不应使用本品进行治疗。尚未确定使用本品使血清钠浓度升高后对症状改善的益处。2. 心力衰竭引起的体液潴留用于袢利尿剂等其他利尿剂治疗效果不理想的心力衰竭引起的体液潴留。本品可与其他利尿剂（袢利尿剂、噻嗪类利尿剂、抗醛固酮制剂）合并应用。但没有与人心房利钠肽（hANP）合并应用的经验。

（1）15mg； （2）30mg。

1. 成人常用剂量由于过快纠正低钠血症可引起渗透性脱髓鞘作用，导致构音障碍、缄默症、吞咽困难、昏睡、情感变化、 痉挛性四肢瘫痪、 癫痫发作、 昏迷和死亡， 因此患者的开始给药和再次开始给药治疗应在医院内进行，服药当日应多次监测血清钠浓度，以评估其对治疗的反应。（1）治疗低钠血症本品通常的起始剂量是 15mg、每日 1 次，餐前餐后服药均可。根据需要，服药至少 24 小时以后，可将服用剂量增加至 30mg，每日 1 次，最大可增加至 60mg，每日 1 次，以升高血清钠浓度。为降低肝损害的风险，服用本品不得超过 30 天。在初次服药和增加剂量期间，要经常监测血清电解质和血容量的变化情况。避免在治疗最初的 24 小时内限制液体摄入。指导服用本品的患者，口渴时应及时摄入液体。患者停止服用本品后，应指导患者重新限制液体摄入，并对患者的血清钠浓度以及血容量的变化进行监测。如果血清钠不能得到适当的改善， 应考虑用其他治疗方法替换托伐普坦治疗或者在托伐普坦治疗的基础上再增加其他治疗。对于血清钠浓度有适当改善的患者，应该定期监测其基础疾病和血清钠浓度，以评价是否需要进一步给予托伐普坦治疗。 在低钠血症的情况下， 治疗持续时间取决于基础疾病及其治疗情况。预计托伐普坦治疗可持续至基础疾病得到妥当治疗或者低钠血症不再是一个临床问题为止。（2）治疗心力衰竭引起的体液潴留每次 15mg，每日 1 次。

1）因本制剂增加水排泄，但不增加钠排泄，所以可以与其他利尿剂合并应用。2）服用本制剂初期，因过度利尿可能会出现脱水、高钠血症等不良反应，所以应观察患者的口渴感等状态，指导患者适当补充水分，并多次测量体重、血压、心率、尿量等。3）体液潴留所见消失时，应停止服药。症状消失后维持治疗的有效性尚未确认。4）恢复目标体重（体液潴留状态被良好控制时的体重）后，不能继续服药。 本品在日本进行的临床试验中，没有服药 2 周以上的用药经验；本品在中国进行的临床试验中，用药时间为 7 天。5）用药后体液潴留状态没有改善时，不能继续服药。6）对于血清钠浓度低于 125 mEq/L，且判定为不期望迅速降低循环血量的患者， 建议从半量（7.5mg）开始服用。血清钠浓度急速升高有导致渗透性脱髓鞘的危险（见注意事项） 。7）口渴感持续存在时，应考虑减量。8）建议避免与 CYP3A4 抑制剂（伊曲康唑、克拉霉素等）合并应用。必须合并应用时，应考虑减少本制剂用量或从低剂量开始服用（参见药物相互作用）。9）为避免夜间排尿，建议上午服用。10）有严重冠状动脉疾病或脑血管疾病的患者及老年人慎用本品。药物导致迅速利尿时，使循环血量迅速减少、血液浓缩，可能诱发血栓性疾病。11）高钾血症患者慎用本品。本制剂的排水利尿作用可能会使高钾血症加重（见注意事项）。12）有严重肾脏疾病的患者慎用本品。利尿作用引起的肾血流量减少可能使肾功能恶化。13）本制剂服用初期，可能会出现严重的肝损伤，因此在服药前应进行肝功能检查，且在服药后的 2周内应进行多次肝功能检查。需要继续服药时，也应适当监测肝功能。意识障碍时，可能影响适当的水分补充。有肝性脑病或有肝性脑病既往史的患者慎用本品。2. 特殊人群本品不需要根据患者的年龄、性别、种族、心功能情况、轻度或中度肝功能损伤情况调整用量。肾功能损伤对于伴有轻度至重度肾功能损害（肌酐清除率：10~79mL/min）的低钠血症患者，不需要根据肾功能调整剂量。没有肌酸酐清除率（CrCl）＜10 mL/min 或正在接受透析患者服用托伐普坦的临床试验数据。由于在肾功能水平很低时托伐普坦很可能会失去在血清钠浓度上表现出的药效，因此不推荐给CrCl＜10mL/min 的患者使用托伐普坦。预期对无尿的患者没有获益，本品不能用于无尿的患者。肝功能损伤在低钠血症的研究中，发现中度或重度肝损伤降低托伐普坦的清除率，并增加托伐普坦的分布容积，然而并未达到具有临床意义的程度。3. 与 CYP3A 抑制剂、CYP3A 诱导剂及 P 糖蛋白抑制剂的合并应用CYP 3A 抑制剂因托伐普坦通过 CYP 3A 代谢，与强效 CYP 3A 抑制剂合并应用时，可致托伐普坦血药浓度明显增高（增高 5 倍） 。与中效CYP 3A 抑制剂合用对托伐普坦暴露量的影响尚未评估。避免将本品和中效CYP 3A抑制剂的合并应用。CYP 3A 诱导剂本品与强效 CYP 3A 诱导剂（如利福平）合并应用可使托伐普坦血浆药物浓度降低85%。因此，在推荐剂量下可能无法得到本品的预期临床疗效。应根据患者的反应性调整剂量。P 糖蛋白抑制剂托伐普坦是 P 糖蛋白的作用底物，本品与 P 糖蛋白抑制剂（环孢素等）合并应用时，需要减少本品的用量。

本品不良反应资料来自临床试验中的数据。由于临床试验是在多种不同条件下进行的，一个药物临床试验观察到的不良反应发生率不能和另一个药物临床试验进行直接地比较， 而且也不能够反映实际的不良反应发生率。但是，从这些临床试验所获得的不良事件信息，可以帮助确定药物使用相关不良事件，并推测其发生率。1、低钠血症（1）国外临床试验数据在欧美进行的安慰剂对照多次给药临床试验中，607 例低钠血症患者（血清钠浓度＜135mEq/L）服用了托伐普坦片。患者平均年龄为 62 岁，70%患者为男性，白种人占 82%。服用托伐普坦的患者中，189 例血清钠浓度＜130mEq/L，52 例＜125mEq/L。从低钠血症患者的病因组成看，68%为心力衰竭、17%为肝硬化、16%为 SIADH 和其它。在这些患者中，有 223 例按照推荐的剂量调整方法服用了药物（根据需要，将剂量从 15mg 渐增至 60mg 以升高血清钠浓度） 。总计有超过 4000 例患者在开放或安慰剂对照临床试验中接受了托伐普坦的治疗。其中 650 例为低钠血症患者，低钠血症患者中，约 219 例服用本品 6 个月以上。在两项以低钠血症患者为受试者的安慰剂对照临床试验中（服药30 天） ，托伐普坦用法为15~60mg、每日 1 次，最常见的不良反应（发生率高于安慰剂 5%以上）包括口渴、口干、乏力、便秘、尿频或多尿以及高血糖。在这些试验中，托伐普坦组的 10%（23/223 例） 、安慰剂组的12%（26/220 例）的患者因不良事件中止服药。导致停药的不良反应在托伐普坦组的发生率均没有超过 1%。表 1 列出了在两项以低钠血症患者（血清钠浓度＜135mEq/L）为受试者的为期 30 天的双盲、安慰剂对照临床试验中，托伐普坦组与安慰剂对照组相比发生率＞ 2%的不良反应。服用托伐普坦的患者例数为223 例 （起始剂量15mg， 根据需要， 渐增至30mg 和 60mg 以升高血清钠浓度） 。 因不良事件导致死亡的发生率在托伐普坦组和安慰剂组均为 6%。表 1 以低钠血症患者为受试者的安慰剂双盲对照临床试验中，托伐普坦组发生率高于安慰剂组 2%以上的不良反应系统的器官分类MedDRA 首选术语托伐普坦15 mg/日～60mg/日（N＝223）n（%）安慰剂组（N＝220）n（%）胃肠道不适系统的器官分类MedDRA 首选术语托伐普坦15 mg/日～60mg/日（N＝223）n（%）安慰剂组（N＝220）n（%）口干 28（13） 9（4）便秘 16（7） 4（2）全身性疾病及给药部位各种反应口渴 a 35（16） 11（5）无力 19（9） 9（4）发热 9（4） 2（1）代谢及营养类疾病高血糖 b 14（6） 2（1）食欲不振 c 8（4） 2（1）肾脏及泌尿系统疾病尿频或多尿 d 25（11） 7（3）注：a 烦渴，b 糖尿病，c 食欲减退，d 尿排出量增加，尿急，夜尿以伴有心衰恶化的低钠血症患者（475 例，血清钠浓度＜135mEq/L）为受试者的双盲、安慰剂对照临床试验中 （平均疗程9 个月） ， 托伐普坦组的不良反应发生率比安慰剂组高2%以上的不良反应有： 死亡 （托伐普坦组 42%，安慰剂组 38%） 、恶心（托伐普坦组21%，安慰剂组 16%） 、口渴（托伐普坦组 12%，安慰剂组 2%）、口干（托伐普坦组 7%，安慰剂组 2%） 、多尿或尿频（托伐普坦组 4%，安慰剂组 1%）。在安慰剂对照的双盲试验中（托伐普坦组 607 例，安慰剂组 518 例） ，服用本品的低钠血症患者中发生率低于 2%、且高于安慰剂组的不良反应，以及以低钠血症患者为受试者的非对照试验中（111 例） ，发生率低于 2%、标签等没有记录的不良反应如下：血液系统和淋巴系统疾病：弥散性血管内凝血心脏器官疾病：心内血栓，心室纤颤实验室检查：凝血酶原时间延长胃肠疾病：缺血性结肠炎代谢和营养疾病：糖尿病性酮症酸中毒各种肌肉骨骼和结缔组织疾病：横纹肌溶解,神经系统疾病：脑血管意外肾脏和泌尿疾病：尿道出血生殖系统和乳房疾病（女性）：阴道出血呼吸系统、胸及纵隔疾病：肺栓塞，呼吸衰竭血管疾病：深静脉血栓（2）中国临床试验数据在中国进行的以多种原因 （包括心力衰竭、 肝硬化伴腹水或下肢水肿、SIADH 及其它） 引起的非低容量性、非急性低钠血症患者为对象，随机、双盲、多中心、安慰剂平行对照临床研究中，评价了在常规治疗基础上联合托伐普坦片（15~60mg/日，7 天）的有效性和安全性。托伐普坦组常见的不良反应（发生率≥5%）为基于药理作用的口干和口渴。此外，托伐普坦组其他不良反应（发生率≥3%）有血钠升高、头晕及尿频。不良反应严重程度大多数为轻度或中度，具体情况见表2。表 2 发生率≥3%的不良反应不良反应 安慰剂组(N=119) 托伐普坦组(N=122)例数 例次 发生率(%) 例数 例次 发生率(%)口干 7 8 5.88 25 26 20.49口渴 3 3 2.52 19 20 15.57血钠升高* 0 0 0.00 6 8 4.92头晕 2 2 1.68 5 5 4.10%尿频 0 0 0.00 4 4 3.28N：病例数；*：血钠值高于正常范围。本试验共有 12 例受试者严重不良事件，其中托伐普坦组为8 例、9 例次， 分别为呼吸衰竭2 例次， 粒细胞缺乏症、肠阻塞、上消化道出血、肝肾综合征、淋巴肿瘤、肝肾衰竭及休克各 1 例次；安慰剂组为 4例、5 例次，分别为心力衰竭、急性心力衰竭、上消化道出血、多器官衰竭、药疹各 1 例次。托伐普坦组的 1 例次粒细胞缺乏研究者考虑与试验药物可能有关，但经治疗病情缓解，并顺利完成试验，余者均与试验药物无关。2、心力衰竭引起的体液潴留（1）国外临床研究数据在日本进行的以心力衰竭引起的体液潴留患者为对象的临床试验中，安全性分析集 213 例，有 143 例（67.1%） 出现了包括实验室检查异常的不良反应。 主要为口渴65 人次 （30.5%）、BUN 升高 28 人次 （13.1%）、血尿酸升高 20 人次（9.4%）等。重要不良反应1） 肾衰竭（＜1%） ： 因可能会出现肾衰竭等严重肾疾病， 应给予密切观察， 出现异常时， 应立即停药，并给予适当处置。2） 血栓性疾病（＜1%） ： 因快速利尿引起的血液浓缩， 可能诱发血栓及血栓性疾病， 因此应给予密切观察，出现异常时，停药并给予适当处置。3）高钠血症（1% ~ 5%） ：本制剂的排水利尿作用使血液浓缩，可能出现高钠血症，有时会伴有意识障碍。服药期间，应注意观察饮水量、尿量、血清钠浓度及口渴、脱水等症状。出现持续性口渴、脱水等症状时，应减少本制剂用量或停药，根据症状，给予补充水分（输液）等的适当处置。另外，血清钠浓度升高超过正常范围时，应立即停药，并根据症状，给予补充水分（输液）等的适当处置。 （参见

）4）肝损伤（≥5%） ：因可能出现伴有 AST（GOT）、ALT（GPT）γ-GTP、Al-P、胆红素等升高的肝损伤， 应密切观察， 出现异常时， 立即停药并给予适当的处置。在肝功能恢复之前， 应多次进行血液检查 （参见

）。5）休克、过敏（发生率不明*） ：可能出现休克、过敏（全身发红、血压下降、呼吸困难等） ，应密切观察，出现异常时，立即停药并给予适当的处置。6）血压过低（发生率不明*）、心室纤颤（发生率不明*）、室性心动过速（＜1%） ：可能出现血压过低、心室纤颤、室性心动过速，出现异常时，立即停药并给予适当的处置。7）肝性脑病（＜1%） ：肝硬化患者可能出现伴有意识障碍的肝性脑病，应密切观察，出现异常时，立即停药并给予适当的处置。另外，肝性脑病主要发生于肝硬化引起的体液潴留患者，这些患者服药时，应密切观察意识障碍等临床症状。8）全血细胞减少症、血小板减少症（发生率不明*）由于患者在服用 SAMSCA 治疗期间可能发生全血细胞减少症和血小板减少症，因而需要对患者进行监测。如发现任何异常，应对患者采取适当的措施，例如：停药。

表 3 其他不良反应种类/发生率 ≥5% 1%~5% ＜1%神经精神系统 头痛、头晕 失眠 晕厥、意识丧失，睡眠障碍、嗜睡、多寐、发作性睡病、注意力障碍、感觉迟钝、肌肉不自主收缩、感觉异常、焦虑、抑郁症、性欲减退、神经质、惊恐发作消化系统 口干、便秘 食欲不振、恶心、呕吐、腹泻、味觉障碍、消化不良、腹痛、腹胀胃食管反流病、食管炎、食管裂孔疝、腹部不适、上腹不适、唇干、胀气、肠胃炎、胃炎、胃肠疾病、憩室炎、结肠息肉、吞咽困难、胃肠活动障碍 、舌痛、舌苔、舌变色、唇炎、口腔炎、口腔感觉减退、脐疝、食欲增加、口臭、痔疮心血管系统 血压升高、血压降低、心悸心动过速、期外收缩、心律失常、体位性低血压、血压不稳血液 贫血、 血红蛋白下降、 平均血细胞压积增加、血小板减少、白细胞增多、嗜酸性粒细胞增多代谢 血尿酸升高 脱水、高钾血症、糖尿病、高血糖、血脂异常、痛风血渗透压升高、低血容量症、低血钾、高血钙、低血钠、低血糖、低血磷、肌酸激酶水平（CPK）升高肾脏及泌尿系统尿频、 多尿症、 血肌酐升高肾区疼痛、BUN 升高、肾功能损伤、尿潜血尿渗透压下降、尿失禁、尿急、尿痛、尿潴留、少尿、尿路感染、膀胱疼痛、肾结石、胱抑素 C 水平升高过敏反应 皮疹、瘙痒 荨麻疹皮肤 皮肤干燥 脱发、痤疮、皮炎、色素沉着、甲病、大量出汗、少汗、盗汗呼吸系统 咳嗽、呼吸困难 鼻咽炎、上呼吸道感染、扁桃体炎、鼻窦炎、哮喘、支气管炎、口咽疼痛、咽干、鼻干、鼻衄、发声困难眼科 干眼、青光眼、视力模糊、结膜出血其他 疲劳、多饮* 体重波动（增重或减重） 、 乏力、 全身乏力、 水肿、 肌痛、肌痉挛、胸痛背痛、关节痛、四肢疼痛、疼痛、胁肋疼痛、寒冷感、发热、潮热、粘膜干燥、病毒感染、念珠菌病、真菌感染、肌肉僵硬、关键肿胀、勃起功能障碍、月经过多、月经不调、乳腺囊肿、易激惹、乳酸脱氢酶水平（ LDH）升种类/发生率 ≥5% 1%~5% ＜1%高、耳鸣*：因是自发报告或其他国家发生的不良反应，所以发生率不明。

（2）中国临床试验数据以心力衰竭引起的体液潴留患者为对象的Ⅲ期临床试验中，124 例服用了托伐普坦片，41 例出现了不良反应（33.1%） ，主要为口干 17 例（13.7%）。

1. 对本品任何成分或类似化合物有过敏史的患者。2．急需快速升高血清钠浓度尚未进行本品对急需快速升高血清钠作用的研究。3．患者对口渴不能感知或不能对口渴产生正常反应对于不能自主调节自身体液平衡的患者，会导致血清钠纠正过快、高钠血症以及血容量不足的风险增加。4. 无尿的患者对于无尿的患者，预期没有临床疗效。5．低容量性低钠血症有使低容量情况恶化的风险，包括有低血压和肾功能衰竭并发症时，弊大于利。6. 高钠血症患者本品的排水利尿作用有可能使高钠血症加重。7. 难以给予适当补水的肝性脑病患者因不能适当补水，使循环血量减少，可能会出现高钠血症及脱水。8．与强效 CYP3A 抑制剂合并应用与酮康唑 200 mg 合并应用后，托伐普坦的暴露量升高了 5 倍。如果增加用量，托伐普坦暴露量可能进一步升高。目前还没有充分的经验来明确与诸如克拉霉素、酮康唑、依曲康唑、利托那韦、茚地那韦、尼菲那韦、沙奎那韦、奈法唑酮和泰利霉素等强效 CYP 3A 抑制剂合并应用时如何调整剂量才能安全地使用托伐普坦。

1．过快纠正血清钠浓度会导致严重的神经系统后遗症（参见警示语）（注意：仅适用低钠血症）过快纠正低钠血症的血清钠浓度 （例如， 升高速度＞12mEq/L/24 小时） 有发生渗透性脱髓鞘综合征的风险。 渗透性脱髓鞘可引起构音障碍、缄默症、 吞咽困难、昏睡、情感变化、痉挛性四肢瘫痪、癫痫发作、昏迷和死亡。对于严重营养不良、酒精中毒及晚期肝病等易发生渗透性脱髓鞘的患者，建议减慢血清钠的纠正速度。在一项托伐普坦起始剂量为 15 mg 、每日 1 次的剂量递增对照临床试验中，托伐普坦组有 7%血清钠浓度＜130 mEq/L 的受试者， 在服药后8 小时血清钠浓度升高了 8mEq/L 以上；2%受试者服药后 24小时的血清钠浓度升高 12mEq/L 以上。 安慰剂组中，1%的血清钠浓度＜130mEq/L 受试者服药后 8 小时血清钠浓度升高 8mEq/L 以上， 但没有受试者服药后24 小时血清钠浓度升高超过 12mEq/L。 尽管在这些研究中没有出现渗透性脱髓鞘综合征即相关的神经系统后遗症， 但有报告指出血清钠浓度纠正过快会出现这些症状。 对于正在服用本品的患者， 尤其是服药初期及增加剂量后， 应注意观察血清钠浓度和神经系统症状。SIADH 或基线血清钠浓度极低的患者如果过快纠正血清钠浓度则风险更高。 对于服用本品血清钠浓度升高过快的患者，需要停止或中断服药，并应考虑给予低渗液体。服用本品的 24 小时内若限制液体摄入，可能会导致血清钠浓度纠正过快，一般应该避免这种限制。2．肝毒性（参见警示语）在一项常染色体显性多囊肾病患者长期并且以高于低钠血症的剂量服用托伐普坦的研究中， 观察到托伐普坦引起的肝损伤。研究中， 3 名使用托伐普坦的患者被观察到同时出现临床显著的血清谷丙转氨酶（ALT）升高（大于正常值上限3 倍）和血清总胆红素升高（大于正常值上限2 倍） 。另外，托伐普坦组有4.4%（42/958 例）的患者被观察到 ALT 显著升高，而安慰剂组是 1.0%（5/484 例）。绝大多数肝酶异常在开始治疗的 18 个月内被发现。停止使用托伐普坦后，这些升高的指标大部分逐渐好转。这些发现提示，托伐普坦有可能引起不可逆的、致命的肝损伤。在托伐普坦的其它研究中 —包括用以获得本说明书中适应症的研究，未发现肝损伤的发生高于安慰剂。然而，这些结果并不能够排除按本适应症使用托伐普坦的患者发生类似肝损伤的可能性。为降低显著或不可逆肝损伤的风险，应该在开始服药的 2 周内进行多次肝功能检查。如需要继续服药时，也应适当监测肝功能。如正在服用托伐普坦的患者报告有疲劳、厌食、上腹不适、小便颜色异常变深或黄疸等可能预示肝损伤或肝损伤恶化的症状，应立即进行肝功能检测。如怀疑发生肝损伤或肝损伤的恶化，应立即停用托伐普坦，并进行适当的治疗和研究其发生的原因。肝损伤患者不能再次使用托伐普坦，除非确定肝损伤的发生与使用托伐普坦无关。3．肝硬化患者的胃肠道出血在以低钠血症患者为受试者的临床试验中，伴有肝硬化的患者服用了托伐普坦，托伐普坦组 63 例受试者中有 6 例（10%）、53 例安慰剂组中有 1 例（2%）出现了胃肠道出血。对于肝硬化患者，只有判定治疗获益大于风险时才能使用本品。4．脱水及血容量不足服用托伐普坦片后，可出现明显排水利尿作用，一般情况下通过摄入液体可以削弱其影响。尤其是正在使用利尿剂或限制液体摄入而可能存在血容量不足的患者， 服用托伐普坦片有发生脱水和血容量不足的可能性。在一项低钠血症患者连续服用托伐普坦或安慰剂的对照临床试验中，脱水的发生率托伐普坦组（607 例）为 3.3%，安慰剂组为 1.5%。对于服用本品后出现医学上明显的血容量不足的体征或症状的患者， 应中断或停止服药， 并应密切关注生命体征、 液体平衡以及电解质， 提供支持治疗。 在服用本品期间，限制液体摄入会增加发生脱水和血容量不足的风险。当出现口渴、脱水时，应指导患者补充水分。5．高渗盐水的合并应用尚无本品和高渗盐水合并应用的经验。不推荐与高渗盐水合并应用。6．高钾血症或升高血清钾浓度的药物本品的排水利尿作用，引起循环血量减少、血清钾浓度升高，可能诱发心室纤颤、室性心动过速。因此对于正在使用升高血清钾浓度药物的患者或血清钾浓度＞5mEq/L 的患者，服药开始后应监测血清钾浓度。7. 排尿困难必须确保排尿量。有部分排尿困难的患者，例如前列腺肥大或者有排尿疾患的患者发生急性尿潴留的风险升高。8. 糖尿病血糖浓度升高的糖尿病患者（例如超过 300 mg/dl）可能出现假性低钠血症。 在托伐普坦治疗之前和治疗期间应排除这种情况。托伐普坦可能引起高血糖。因此，接受托伐普坦治疗的糖尿病患者应谨慎管理。尤其那些没有得到很好控制的 II 型糖尿病患者。9. 乳糖和半乳糖不耐受本品含有辅料乳糖，有罕见的遗传性半乳糖不耐受、 缺少乳糖酶或者葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不应服用本品。10．肝性脑病肝硬化患者可能出现伴有意识障碍的肝性脑病，应注意观察，若出现异常应停止服用托伐普坦，并给予适当的处置。11. 本品在服用后 24 小时内利尿作用较强，因此，至少在服用后 4~6 小时以及 8~12 小时测定血清钠浓度。服药次日起至 1 周内每天测定，此后继续服药时也应适当监测血清钠浓度。12. 血清钠浓度低于 125 mEq/L 的患者服药时， 由于血清钠浓度急速升高有导致渗透性脱髓鞘的危险，因此在 24 小时内血清钠浓度升高超过 12 mEq/L 时，应停止服药。13. 因可能会出现头晕等，应注意防止跌倒。另外，从事高空作业、机动车驾驶等危险工作时，应注意避免发生危险。14. 运动员慎用。15. 使用注意事项交付药物时，应指导患者将药物从 PTP 包装内取出后服用。有报告称，患者因误服 PTP 包装后，被其坚硬角部刺破食管粘膜，甚至发生穿孔、纵膈炎等严重合并症。

动物实验（家兔）发现本品有致畸性，发生颚裂、短肢、小眼畸形、骨骼畸形、胎仔体重下降、骨化延迟，并可导致胚胎、胎仔死亡。另外，动物实验（家兔、大鼠）还发现，在胚胎及胎仔中有药物分布。孕妇或可能妊娠的妇女不能服用本品。另外，对于可能妊娠的妇女，应指导进行适当地避孕。本品对人体产程和分娩的影响尚不清楚。动物实验（大鼠）发现药物可分布于乳汁中。哺乳期妇女服用本品期间应避免哺乳。

本品在 18 岁以下儿童及青少年中用药的安全性和有效性尚未确立， 不推荐本品用于18 岁以下的儿童及青少年。

在临床试验中所有接受托伐普坦片治疗的低血钠症患者中，42％的人年龄≥65 岁，19％的患者年龄≥75岁。在安全性和有效性上未观察到老年患者和年轻患者的差别，且在其他临床经验中，老年患者和年轻患者的反应也没有不同， 但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。 年龄增加对托伐普坦血药浓度没有影响。一般情况下， 老年人的生理功能有所下降， 且易出现脱水症状， 因此， 应密切观察患者的状态， 慎重给药。

本制剂主要经肝脏代谢酶 CYP3A4 代谢。 另外，本制剂是 P 糖蛋白的底物， 同时对P 糖蛋白有抑制作用。 （参见

）。合并用药注意事项（本品与以下药物或食物合并使用时应注意）1．合并用药对托伐普坦的影响（1）酮康唑及其它强效 CYP3A 抑制剂托伐普坦主要通过 CYP3A 代谢。 酮康唑是强效CYP3A 抑制剂， 也是P 糖蛋白抑制剂。 托伐普坦与酮康唑 200mg/日合并应用后，可致托伐普坦的暴露量增加5 倍。本品与酮康唑 400mg/日或其它强效 CYP3A抑制剂（如克拉霉素、伊曲康唑、泰利霉素、沙奎那韦、尼非那韦、利托那韦、奈法唑酮）的最高剂量联合应用，托伐普坦的暴露量将会进一步增高。因此，本品不能与强效CYP3A 抑制剂联合应用。（2）中效 CYP3A 抑制剂尚未对中效 CYP3A 抑制剂（如红霉素、氟康唑、阿瑞匹坦、地尔硫卓、维拉帕米）与托伐普坦合并应用对托伐普坦暴露量的影响进行研究。可以预料中效 CYP3A 抑制剂和托伐普坦合并应用会增加托伐普坦的暴露量。因此，一般应避免本品与中效 CYP3A 抑制剂合并应用。（3）西柚汁服用托伐普坦时如饮用西柚汁，托伐普坦的暴露量升高 1.8 倍。（4）P 糖蛋白抑制剂环孢素等 P 糖蛋白抑制剂，可抑制托伐普坦的排泄，可能使本制剂的血浆浓度升高。在联合用药时，应根据疗效减少托伐普坦的用量。（5）利福平及其它 CYP3A 诱导剂利福平是 CYP3A 和 P 糖蛋白的诱导剂。与利福平合并应用后，托伐普坦的暴露量降低85％。因此，常用剂量的托伐普坦与利福平或其它诱导剂（利福布汀、利福喷汀、巴比妥类药物、苯妥英、卡马西平、贯叶连翘等） 合并应用，可能观察不到通常剂量下托伐普坦预期的临床疗效。 此时应该增加托伐普坦剂量。（6）洛伐他汀、地高辛、呋塞米和氢氯噻嗪与洛伐他汀，地高辛，呋塞米，氢氯噻嗪合并应用，对托伐普坦的暴露量没有影响。2．托伐普坦对其它药物的影响（1）地高辛地高辛是 P 糖蛋白的底物，而托伐普坦是P 糖蛋白抑制剂。托伐普坦与地高辛合并应用，可致地高辛的暴露量升高 1.3 倍，使地高辛的作用增强。（2）华法林、胺碘酮、呋塞米、氢氯噻嗪与托伐普坦合并应用，华法林、呋塞米、氢氯噻嗪、胺碘酮（或其活性代谢物，去乙胺碘酮）的药代动力学没有明显变化。（3）洛伐他汀托伐普坦是 CYP3A 的弱抑制剂。洛伐他汀与托伐普坦合并应后，洛伐他汀和活性代谢物洛伐他汀-β羟化物的暴露量分别升高 1.4 倍和 1.3 倍，但临床上没有明显变化。3．药效学的相互作用（1）呋塞米和氢氯噻嗪：与呋塞米和氢氯噻嗪比较， 服用托伐普坦后的24 小时尿量多、 排尿速度块。托伐普坦与呋塞米和氢氯噻嗪合并应用时，24 小时尿量、排尿速度与单独服用托伐普坦时相同。（2） 钾制剂或影响血钾的药物： 与钾制剂，保钾性利尿剂（螺内酯、 氨本蝶啶等），抗醛固酮制剂（依普利酮等），血管紧张素转换酶抑制剂（马来酸依那普利等），血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（氯沙坦钾等），肾素抑制剂（富马酸阿利吉仑等）合用时，可能导致血清钾浓度升高，应注意监测血清钾浓度。（3）加压素衍生物（醋酸去氨加压素水合物等）：本制剂的加压素 V2 受体拮抗作用，可能抑制血管内皮细胞释放血管性血友病因子，可能使加压素衍生物的止血作用减弱。

健康受试者进行的试验中，托伐普坦单次口服剂量高达480mg、以及连续口服 5 天、300mg/日，结果均显示本品耐受性良好。对于托伐普坦中毒，没有特异性解毒剂。急性过量给予托伐普坦所产生的症状和体症是可以预期的过强的药理作用反应，即血钠浓度的升高、多尿、口渴、脱水、血容量不足。大鼠和狗经口给予托伐普坦的 LD50>2000mg/kg。 大鼠及狗单次经口给予托伐普坦2000mg/kg（最大可用量） ， 未观察到动物死亡。 小鼠单次经口给药的致死量是2000mg/kg， 死亡动物曾出现自主运动减少、蹒跚步态、震颤及体温过低等中毒症状。如果药物过量，首先重要的是明确中毒程度。获得药物过量使用详细过程和内容，并且要进行体格检查。也应当考虑可能与多个药物有关。治疗包括监测呼吸、心电图、血压，同时给予对症和支持治疗，根据需要补充水和电解质。对于长期使用强效排水利尿剂，仅靠摄入液体不能满足需要的患者，应该密切关注电解质及体液平衡情况，同时静脉给予低渗液体。立即进行心电图监测， 直至心电图参数恢复正常。 托伐普坦与人血浆蛋白的结合率较高 （＞99%） ， 因此透析不能去除托伐普坦。在过量服药患者康复前，应当持续对患者进行密切的医学管理和监测。

1．国外临床研究数据（1）低钠血症两项双盲、安慰剂对照、多中心临床试验中（SALT-1 和 SALT-2） ，有424 例多种原因（心力衰竭、肝硬化， SIADH 以及其它）引起的正常容量性低钠血症或高容量性低钠血症的患者（血 清钠浓度＜135mEq/L）连续口服托伐普坦片或安慰剂 30 天，并设定了 7 天跟踪随访期。有症状的患者、试验期间可能需要生理盐水治疗的患者、头部创伤或手术后出现急性一过性低钠血症患者、原发性烦渴症患者、控制不佳的肾上腺功能低下或控制不佳的甲状腺功能减退患者不纳入临床试验。随机分组后，223 例口服托伐普坦初始剂量 15mg，每日 1 次；220 例服用安慰剂，每日 1 次。 试验开始时血清钠浓度的平均值为129mEq/L。服药 24 小时内尽可能不限制液体，以避免血清钠浓度纠正速度过快，实际上 87%的患者没有限制液体。此后，根据临床需要，所有患者重新开始或开始限制液体（定义：每天摄入液体量 1.0L 以下） 。在达到最高用量 60mg，每日 1 次前，或在血清钠浓度恢复正常（135mEq/L）前，可以在间隔 24 小时后将托伐普坦增至 30mg，每日 1 次，然后再增至 60mg，每日 1 次。初始服药 8 小时后至完成剂量调整后72 小时内，每天测定血清钠浓度。连续服药 30 天，第 11 天、第 18 天、第 25 天、第 30 天测定血清钠浓度。试验结束后，所有的患者继续试验前的针对低钠血症的治疗，并且7 天后再次评价。主要评价指标是血清钠浓度与基线值比较变化量的 4 天内和 30 天内 1 日 AUC 平均值。 两项试验的试验期间， 托伐普坦组血清钠浓度改善明显好于安慰剂组 （p＜0.0001） （表4） 。 血清钠浓度＜130mEq/L 或 125mEq/L 的重症低钠血症患者，第 4 天和第 30 天的血清钠浓度也显著升高（表 4） 。不同病因（如心力衰竭、肝硬化、SIADH/其它）患者人群的结果均相同。表 4 托伐普坦（15～60mg/日）的有效性托伐普坦（15~60mg/日） 安慰剂 疗效评价（95％置信区间）血清钠浓度＜135mEq/L 受试者（ITT 人数）基线到第 4 天日平均血清钠浓度 AUC 的变化（mEq/L）平均值（SD）N4.0（2.8）2130.4（2.4）2033.7（3.3~4.2）P＜0.0001基线到第 30 天日平均血钠浓度 AUC 的变化（mEq/L）平均值（SD）N6.2（4.0）2131.8（3.7）2034.6（3.9~5.2）P＜0.0001需限制液体患者百分率* 14%30/21525%51/206 P＜0.01血清钠浓度＜130mEq/L 的亚群基线到第 4 天日平均血钠浓度 AUC 的变化（mEq/L）平均值（SD）N4.8（3.0）1100.7（2.5）1054.2（3.5~5.0）P＜0.0001基线到第 30 天日平均血钠浓度 AUC 的变化（mEq/L）平均值（SD）N7.9（4.1）1102.6（4.2）1055.5（4.4~6.5）P＜0.0001需液体限制患者百分率* 19% 36% P＜0.0121/110 38/106血钠浓度＜125mEq/L 的亚群基线到第 4 天日平均血钠浓度 AUC 的变化（mEq/L）平均值（SD）N5.7（3.8）261.0（1.8）305.3（3.8~6.9）P＜0.0001基线到第 30 天日平均血钠浓度 AUC 的变化（mEq/L）平均值（SD）N10.0（4.8）264.1（4.5）305.7（3.1~8.3）P＜0.0001需液体限制患者百分率* 3.5%9/2650%15/30p=0.14*液体限制的定义为：在服药期间的任何时间摄入量＜1L/日

低钠血症患者（血清钠浓度＜135mEq/L） ，服药8 小时后，托伐普坦组患者血清钠浓度明显比安慰剂组高，且该改变一直持续 30 天。托伐普坦组需要限制液体的患者数（30/215，14%）明显少于安慰剂组（51/206，25%）（p＜0.01）。图 1 为血清钠浓度135mEq/L 患者每次就诊检查的血清钠浓度与基线值比较的变化。 停药7 天内， 托伐普坦组血清钠浓度降至与安慰剂组相同的水平。

*服药期间托伐普坦组与安慰剂组相比 p＜0.0001图 1 SALT 试验合并结果：血清钠浓度基线值135mEq/L 患者就诊时的平均血清钠浓度（± SD，mEq/L）

*服药期间托伐普坦组与安慰剂组相比 p＜0.0001图 2 SALT 试验合并结果：血清钠浓度基线值130mEq/L 患者就诊时的平均血清钠浓度（± SD，mEq/L）

SALTWATER开放性试验中， 111 例在先行试验服用托伐普坦或安慰剂患者中，94 例低钠血症（血清钠浓度135mEq/L）患者在返回 7 天以上的标准治疗后，再次以剂量渐增法服用托伐普坦（15～60mg，每日 1 次） 。此时患者的血清钠浓度降至基线值和安慰剂组之间。服药后，平均血清钠浓度升至以前服用托伐普坦后的水平，并且维持了一年以上。图 3 为参加 SALTWATER试验 111 例患者的结果。

托伐普坦组与基线相比 p＜0.0001图 3 SALTWATER试验：每次就诊时的平均血清钠浓度（± SD，mEq/L）

（2）心力衰竭双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验（EVEREST）中，受试者为 4133 例心力衰竭加重的患者，受试者在标准治疗的基础上， 服用托伐普坦或安慰剂。 长期服药 （平均0.75 年） 后，总体死亡率[危害比 （95% 置信区间） ：0.98（0.9，1.1）]、 有关心血管疾病罹患率的综合指标、或因心力衰竭加重而住院 [危害比 （95%置信区间） ：0.98（0.9，1.1）]的数据未见明显改善或恶化。（3）心力衰竭引起的体液潴留在日本进行的Ⅲ期双盲对照试验中，以服用其他利尿剂仍有体液潴留的心力衰竭患者为对象，探讨了服用本品 15 mg 或安慰剂 1 日 1 次、 连用7 天的有效性。 主要评价指标为末次服药时体重变化量，本品 15mg 组为−1.54  1.61 kg（基线：59.42  12.30 kg，53 例） （平均值  标准差， 下同） 、 安慰剂组为−0.45  0.93kg（基线：55.68  12.60 kg，57 例） ，托伐普坦组与安慰剂组比较，体重明显下降（p < 0.0001，t 检验） 。体重下降出现于服药次日，并在整个服药期间持续存在（图4） 。另外，末次服药时的心力衰竭引起的体液潴留的伴随症状（颈静脉怒张、肝肿大、下肢水肿）有所改善（表 5）。

1．药理作用托伐普坦是选择性的血管加压素 V2 受体拮抗剂，与血管加压素 V2 受体的亲和力是天然精氨酸血管加压素 （A VP， 又称抗利尿激素ADH）的1.8 倍。 托伐普坦与血管加压素V2 受体的亲和力是托伐普坦与 V1a受体亲和力的 29 倍。当口服给药时，15~60mg 剂量的托伐普坦能够拮抗 A VP的作用，提高自由水的清除和尿液排泄，降低尿液的渗透压，最终促使血清钠浓度提高。通过尿液排泄钠和钾的量以及血浆钾浓度并没有显著改变。托伐普坦的代谢产物与托伐普坦相比，对人体血管加压素 V2 受体的拮抗剂作用没有或很微弱。给予托伐普坦后，天然精氨酸血管加压素的血浆浓度会升高（平均2~9pg/mL）。健康受试者单次口服托伐普坦 60mg 2 ～4 小时后，出现排水利尿作用和血清钠浓度升高。服药 4～8小时后，血清钠浓度最高升高 6mEq，尿排泄速度高达 9mL/分钟。托伐普坦的药理作用滞后于血药浓度。服药后 24 小时，血清钠浓度约为峰值的 60％，但尿排泄速度未继续增加。服用托伐普坦 60mg 以上时， 未见排水利尿作用和血清钠浓度进一步增强和升高。服用本品推荐剂量为15～60mg、1 日 1 次， 先出现排水利尿作用，随后血清钠浓度升高。在健康受试者进行的探讨托伐普坦对 QTc 间期影响的双盲、平行、安慰剂对照、阳性药临床试验中，172 例健康受试者连续服用了托伐普坦 30 及 300mg、莫西沙星 400mg、安慰剂，1 日 1 次。服用托伐普坦30 及 300mg 后，服药第 1 天和第 5 天托伐普坦未对 QTc 间期有明显影响。服药 300mg 时，托伐普坦的血药浓度峰浓度约为 30mg 的 4 倍。第 1 天服用莫西沙星 2 小时后，可见 QT 间期延长 12ms，第 5 天服药 1小时后延长 17ms，表明本试验用于探讨托伐普坦对 QT 间期影响的设计合理。2．毒理研究

托伐普坦 Ames 试验、CHL 细胞染色体畸变试验、大鼠体内微核试验结果均为阴性。

雄性和雌性大鼠经口给予托伐普坦 100、300 或 1000mg/kg/d，高剂量组黄体数和吸收胎数明显减少。妊娠大鼠经口给予托伐普坦 10、100 或 1000mg/kg/d，中高剂量组母鼠可见体重增量和摄食量减小，高剂量组 （按体表面积计算， 约为最大推荐人用剂量 （MRHD）的162 倍） 可见胎仔体重降低且骨化延迟。妊娠兔经口给予托伐普坦 10、300 或 1000mg/kg/d，可见各组母兔体重增量和摄食量减小，中高剂量组可见流产。高剂量组（约为 MRHD 的 324 倍）胚胎-胎仔死亡、胎儿小眼畸形、眼睑翻开、腭裂、短肢症和骨骼畸形的发生率增加。

雌雄大鼠经口给予托伐普坦达 1000mg/kg/天（按体表面积计算，约为 MRHD 的 162 倍），雄性小鼠经口给药剂量达 60mg/kg/天（约为 MRHD 的 5 倍）、雌性小鼠 100mg/kg/天（约为 MRHD 的 8 倍），连续给药 2 年，未见肿瘤发生率增加。

1.血浆浓度（1） 健康成人的药代动力学1）单次服药健康成人空腹单次口服本制剂 15~120mg 时的血浆浓度及药代动力学参数如图 6 及表 7 所示。

图 6 健康成人服用托伐普坦时的血浆浓度变化（平均值）6 例，仅 30 mg 组 12 例

表 7 单次服用托伐普坦时的药代动力学参数用量 tmax（h）Cmax（ng/mL）AUCt（ng･h/mL）t1/2（h）15 mg 2.0（1.0～4.0） 135  53 645  367 3.3  1.230 mg 2.0（1.5～6.0） 213  76 1302  553 3.9  1.745 mg 2.5（1.0～3.0） 363  318 2098  1950 2.9  0.860 mg 3.0（1.5～4.0） 315  105 2321  634 4.6  0.890 mg 2.0（1.0～3.0） 429  146 3600  922 5.8  1.4120 mg 2.0（2.0～3.0） 661  276 5908  2091 9.3  3.2（平均值±标准差，仅 tmax 中值（范围） ，6 例，仅 30 mg 组 12 例）

2） 连续服药健康成人 1 日 1 次、空腹连续 7 天服用本制剂 30～120 mg 时，血浆托伐普坦浓度没有蓄积。注）用于连续给药的剂量不同于已批准的日给药剂量（见

）。（2）患者的药代动力学1）低钠血症在各种原因引起低血钠症状的患者中， 托伐普坦的消除率下降至2mL/min/kg。 中、 重度肝疾病及心力衰竭患者中， 托伐普坦的清除率下降， 表观分布容积增加， 但均无临床意义。 肌酐酸清除率为10～79mL/min的患者和肾功能正常患者之间，托伐普坦的血药浓度和药物反应性没有差异。2）心力衰竭引起的体液潴留心力衰竭引起的体液潴留患者服用本制剂 15mg、1 日 1 次、 连续服用7 天时的托伐普坦药代动力学参数如表 8 所示。

表 8 心力衰竭引起的体液潴留患者连续 7 天服用托伐普坦 15mg 时的药代动力学参数tmax（h）Cmax（ng/mL）AUC24h（ng･h/mL）t1/2（h）服药第 1 天 4.0（1.8～5.9） 258  95 2057  795 6.6  2.1服药第 7 天 3.9（2.0～6.0） 256  102 2173  1188 6.8  2.2（平均值±标准差，仅 tmax 中值（范围） ，10 例）（3） 饮食影响健康成人单次口服本品 15mg 时，餐后服药的 Cmax 及 AUC 分别是空腹服药时的 1.3 倍及 1.1 倍。健康成人受试者在进食状态下接受本品 60 mg 和 90 mg 单剂量口服给药后，血药浓度峰值（Cmax）和曲线下面积（AUC）分别达到了空腹状态下服药的 1.4 倍和 2.0 倍以及 1.1 倍和 1.0 倍。（4） 绝对生物利用度健康成人口服药物时的绝对生物利用度为 56%。2.蛋白结合率人血浆蛋白结合率为 98.0%以上（体外超滤）。3. 代谢酶本制剂主要经人肝脏微粒体细胞色素 P450 中的 CYP3A4 代谢（体外）。4.排泄健康成人单次空腹口服 14C-托伐普坦 60 mg 时，分别有 58.7%及 40.2%的放射性经粪及尿排泄。粪及尿中的原型药物回收率分别是服药量的 18.7%及 1%以下。5.其他

肾功能不同的受试者（Ccr＜30mL/min、Ccr=30~60 mL/min 及 Ccr＞60mL/min）服用本制剂 60mg 时，AUC 分别为 7360ng･h/mL、6980 ng･h/mL 及 3890ng･h/mL。另外，血浆游离型药物分别为 1.2%、0.6%及1.0%。Ccr<30 mL/min 的患者血浆游离型药物 AUC 计算值为 71.8 ng· h/mL，Ccr 在 30 至 60 mL/min 之间的患者则为 36.4 ng· h/mL，而 Ccr>60 mL/min 的患者则为 37.5 ng· h/mL

遮光，密封保存。

双铝包装，每板 5 片、7 片、10 片，每盒 1 板。

36 个月。

YBH03332011

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