托卡朋片

本品主要成份为托卡朋。

100 mg/片

本品用于接受左旋多巴和卡比多巴联合治疗的原发性帕金森病的辅助治疗。

口服。推荐剂量为 100 mg 一日三次。作为左旋多巴/卡比多巴治疗的叠加用药。托卡朋片一日口服三次。白天的第一剂应与左旋多巴制剂白天的第一剂同时服用,此后约间隔 6 和 12 小时再服药。 托卡朋片可与或不与食物同服,它可与左旋多巴/卡比多巴的常释和缓释剂型合用。在临床试验中,如果患者每日左旋多巴剂量超过 600 mg 或在治疗开始前有中度或重度的运动障碍,则大多数患者需减少其每日左旋多巴剂量。

因服用本品有损害肝脏的危险,任何有肝脏疾病的患者均不能服用本品。因此,开始服用本品时患者的 SGPT/ALT 或 SGOT/AST 均不得超过正常值的上限或者肝功能有其他异常改变。对于轻度或中度肾损伤者无需作剂量调整,重度肾功能损伤的患者需使用本品时,应极为慎重。对于肌酐清除率低于 25 mg/min 的患者的托卡朋用药安全性尚未确定。

尚无资料证明托卡朋片可用于儿科患者。

上市后发生的与托卡朋相关的严重不良事件。在上市后的应用中已报告有肝细胞损伤,包括暴发性肝功能衰竭而导致死亡的病例。在 1998 年 1O 月在近 6O,0OO 名服用托卡朋的病例中有 3 例发生了致命性暴发性肝功能衰竭,在世界范围内每年大约有 4O,00O 名患者服用托卡朋。其发病率高于普通人群约 10-1OO 倍。服用托卡朋而增加肝功能损伤的问题不可忽视。上市前的临床研究中发现的不良事件。(以下所列不良事件与服用托卡朋是否有因果关系尚不明确。)在随机双盲与安慰剂对照的临床研究中发现的不良事件如下:发生率>5% 的不良事件为:运动障碍、恶心、睡眠紊乱、肌张力障碍、多梦、厌食、肌肉痛性痉挛、直立性不适、嗜睡、腹泻、精神错乱、昡晕、头痛、幻觉、呕吐、便秘、疲劳、上呼吸道感染、虚脱、多汗、尿道感染、口干、腹痛、尿变色。以下按各系统排列。(常见事件的发生率为大于 1/100;偶见事件的发生率为 1/100 至 1/1000;罕见事件的发生率为小于 1/1000)。神经系统-常见:抑郁、焦虑、嗜睡、感觉减退、震颤、语言障碍、眩晕、情绪不稳;偶见:神经痛、记忆缺失(遗忘症)、锥体外系症状、敌意、性欲增加、躁狂反应、神经过敏、类偏执妄想反应、脑 缺血、脑血管意外、妄想、性欲减退、神经病、情感淡漠、舞蹈病、手足徐动症、肌阵挛、精神病、思维异常、抽搐;罕见:人格变态、谵忘、脑病、偏瘫、脑膜炎。消化系统-常见:牙齿疾病;偶见:呑咽困难、胃肠道出血、胃肠炎、口腔溃疡、流涎增多、大便异常、食管炎、胆石病、结肠炎、舌疾、直肠疾病;罕见:胆囊炎、十二指肠溃疡、胃肠道肿瘤,胃张力缺乏。全身性疾病- 常见:胁部疼痛、意外损伤、腹痛、感染、虚弱、体重减轻;偶见:疝、疼痛、过敏反应、峰窝织炎、真菌感染、病毒感染、癌症、寒战、细菌感染、赘生物、脓肿、面部水肿、罕见:死亡。心血管系统-常见:心悸;偶见:高血压、血管扩张、心绞痛、心衰、心房纤颤、心动过速、偏头痛、主动脉狭窄、心律失常、动脉痉挛、心动过缓、脑出血、冠脉疾病、心脏骤停、心肌梗塞、心肌缺 血、肺栓塞;偶见:动脉硬化、心血管疾病、心包积液、血栓形成。肌肉骨髂系统-常见:肌痛、关节痛、肢体痛、骨折;偶见:腱鞘炎、关节炎、关节疾病。泌尿生殖系统-常见:尿淋漓、阳萎;偶见:前列腺疾病、排尿困难、夜尿症、尿频、尿潴留、子宫弛缓、子宫疾病、阴道炎。罕见:膀胱结石、卵巢癌、子宫出血。呼吸系统-常见:支气管炎、咽炎、肺炎;偶见:咳嗽增多、鼻炎、哮喘、鼻出血、呼吸性碱中毒、喉炎、呃逆;罕见:窒息、缺氧、肺水肿。皮肤及附属物-常见:皮疹。偶见:带状疱疹、瘙痒、脂溢性皮炎、皮肤褪色、湿疹、多形红斑、皮肤病、疖病、单纯疱疹、荨麻疹。特殊感觉-常见:耳鸣、蓝视症、窦炎;偶见:复视、耳痛、眼出血、眼痛、流泪失常、中耳炎、嗅觉倒错;罕见:青光眼。代谢和营养-常见:水肿、高胆固醇血症、口渴、脱水。血液和淋巴系统-常见:贫血;罕见:白血病、血小板减少。内分泌系统-偶见:糖尿病。未分类-常见:外科手术。

患肝脏疾病的患者以及目前 SGPT/ALT 或 SGOT/AST 超过正常值上限的患者禁用本品;严重肾功能损害的患者禁用本品;对托卡朋及本品中任何其它成份过敏者禁用本品;具有非创伤性横纹肌溶解病史的患者禁用本品;在某些疾病状态下曾出现过高热和意识模糊的患者禁用本品;服用托卡朋片时,不应与非选择性单胺氧化酶抑制剂(如苯乙肼及反苯环丙胺)合用。服用托卡朋片时,不应同时加用单胺氧化酶 A 抑制剂和单胺氧化酶 B 抑制剂。

据国外文献报道,托卡朋在国外上市后的临床应用中发现有导致患者严重的、致命的、急性的肝细胞损害的情况,因此,在选择给予托卡朋片治疗的患者时,应极为慎重。在开始用药前,首先检查患者的血清 SGPT/ALT 和 SGOT/AST,确定基础水平,然后在治疗的第一年应每两周检查一次 SGPT/ALT 和 SGOT/AST,以后的 6 个月里每 4 周检查一次,此后每 8 周检查一次。如果一旦超过正常上限或出现肝功能损伤的临床症状及体征(持续性恶心、乏力、厌食、黄疸、尿色加深、搔痒及右上腹不适等),应立即停药。

托卡朋可增加左旋多巴的生物利用度,因而可增加直立性低血压的发生率,需注意。尤其对曾有过低血压/晕厥发作史的患者,应更为谨慎。患者不要从坐或躺姿快速抬高体位,尤其已经保持这种姿势很长时间,更不能迅速转变体位,以防出现晕厥。

服用托卡朋后可能会出现不同程度的腹泻,通常在服药后 6 至 12 周出现,但部分患者也可能提前或延迟。服药期间如出现中至重度的腹泻患者,需停药。

在服用托卡朋的患者中可能出现幻觉,需注意监测。一旦发生幻觉,可通过减少左旋多巴的用量达到改善,如仍无明显好转,则需停药。运动障碍、肌张力降低、恶心及其它与左旋多巴有关的不良反应服用托卡朋时,患者会感觉与左旋多巴有关的不良反应加重。减少左旋多巴的剂量时,这些不良反应往往会减轻。若停用托卡朋片,医生应考虑增加患者每日左旋多巴的剂量,防止发生神经抑制性恶性综合症。

托卡朋片及其代谢物呈黄色,可引起患者尿色无害性加深。在服用托卡朋片期间,可能出现反应力下降,不要驾车或操作复杂机器。

托卡朋是一种选择性和可逆性的儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂。COMT 的功能是清除有生物活性的儿茶酚及其它一些羟基代谢物,在脱羧酶抑制剂存在时,COMT 为大脑和外周左旋多巴转化为 3-甲基-4-羟基-L-苯丙氨酸(3-OMD)的主要代谢酶。托卡朋的确切作用机制尚不清楚,但很可能与其抑制 COMT 并改变左旋多巴的血浆药代动力学特点有关。当托卡朋与左旋多巴和芳香族氨基酸脱羧酶抑制剂(如卡比多巴)联合使用时,血浆左旋多巴水平较单用左旋多巴和芳香族氨基酸脱羧酶抑制剂时的维持时间更长,可能因此导致大脑中更持久的多巴胺能激活,从而对帕金森氏病人的体征和症状产生更强的缓解作用,并增加左旋多巴的不良作用,有时需因此降低左旋多巴的用量。托卡朋进入中枢神经系统的量很小,但在动物上已表现出对中枢 COMT 活性的抑制作用。

托卡朋的药代动力学在 50 mg 至 400 mg 剂量范围内呈线性,这不依赖于左旋多巴/卡比多巴联合给药。托卡朋的清除半衰期是 2 至 3 小时,且无明显药物蓄积。在 100 mg 或 200 mg 一日三次的剂量时,Cmax 分别约为 3 μg/ml 和 6 μg/ml。

托卡朋吸收迅速,其 tmax 约为 2 小时。口服后,绝对生物利用度约 65%。在给予托卡朋之前 1 小时或之后 2 小时内进食可降低相对生物利用度 10% 至 20%。

托卡朋的稳态分布容积很小(9L),因其高血浆蛋白结合率而不广泛分布入组织。在 0.32 至 210 μg/ml 的浓度范围内,其血浆蛋白结合率>99.9%。体外试验已经显示托卡朋主要与血清白蛋白结合。

托卡朋在排泄之前几乎完全被代谢,在尿中仅发现很小量(占使用剂量的 0.5%)的原形。托卡朋的主要代谢途径是葡萄糖醛酸化;与葡萄糖醛酸轭合而失活。此外,这种化合物被儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)甲基化成为 3-氧-甲基-托卡朋, 托卡朋被代谢成为一种初级醇(甲基羟化),随后再被氧化成羟酸,体外试验提示可能被细胞色素 P450 3A4 和 P4502S6 所催化。仅在很小的程度上降解成胺及随后发生 N-乙酰化作用。口服 14C 标记的托卡朋后,60% 的标记物随尿排出,40% 随粪便排出。托卡朋是一种低排泄率的药物(排泄率 = 0.15%),它具有中等度的系统清除率,约 7L/小时。

托卡朋的药代动力学在不同性别、年龄、体重和种族中无明显差异。

尚未特别在肾脏损害患者中进行托卡朋的药代动力学研究,然而,在临床试验期间, 已用群体药代动力学方法调查了肾功能与托卡朋药代动力学的关系。400 多例患者的资料已经肯定在很宽的肌酐清除率范围内(30 ml/min 至 130 ml/min),托卡朋的药代动力学不受肾脏功能的影响。这一点可由下列事实加以解释, 即仅有可忽略不计的未经变化的托卡朋(0.5%)随尿排出。托卡朋的葡萄糖醛酸轭合物主要随尿排出, 但也随胆汁排出,这种稳定的、无活性的代谢产物的积累,对于肌酐清除率在 25 ml/min 以上肾损害患者, 不会构成威胁(见用法用量)。由于托卡朋有很高的蛋白结合率,血液透析不会明显清除托卡朋。据文献报道在健康老年志愿者中进行托卡朋的药代动力学及药效学的研究结果表明,每次口服托卡朋 200 mg,每天三次,Cmax 为 6 ～7 mg?L-1,AUC 约为 24～27mgL-1?h-1;其药代动力学呈线性相关,且吸收和清除都很快,终末半衰期的为 2 小时。

在代谢激活条件下,托卡朋的体外小鼠淋巴/胸苷激酶试验具有致染色体畸变作用。在 Ames 试验、体外 V79/HPRT 基因突变试验或程序外 DNA 合成试验上,托卡朋未显示致突变作用。在体外培养的人淋巴细胞或体内小鼠微核试验上未见致染色体畸变作用。

托卡朋大鼠给药剂量达 300 mg/kg/d(以 mg/m2 计,为人用剂量的 5.7 倍)时,对生育力及一般生殖行为未见影响。器官形成期怀孕大鼠和家兔托卡朋给药剂量分别为 300 mg/kg/day 和 400 mg/kg/day(以 mg/m2 计,分别为推荐日临床用量的 5.7 和 15 倍)时未见致畸作用。但是,100 mg/kg/day 及以上剂量时,家兔的流产率增加。大鼠 300 mg/kg 及家兔 400 mg/kg 剂量下可见母体毒性(体重增加减少、死亡)。雌性大鼠妊娠末期及哺乳期给予托卡朋 250/150 mg/kg/day(妊娠末期由于母体的高死亡率,剂量由 250 降至 150 mg/kg/day),出现窝仔数减小、雌性仔鼠生长和学习能力受损。临床上往往将托卡朋与左旋多巴/卡比多巴联合使用,后者已知可引起家兔内脏及骨骼畸形。怀孕家兔器官形成期联合给予托卡朋(100 mg/kg/day)与左旋多巴/卡比多巴(80/20 mg/kg/day)后,与左旋多巴/卡比多巴单独应用比较,胎仔畸形发生率(主要是外部和足指骨骼缺陷)增加。此时托卡朋的暴露量(以 AUC 计)为人预期的 0.5 倍,左旋多巴的血浆暴露量高于治疗条件下人的 6 倍。在大鼠胚胎-胎仔发育研究中,托卡朋(10、30 和 50 mg/kg/day)与左旋多巴/卡比多巴(120/30 mg/kg/day)联合使用及左旋多巴/卡比多巴单独应用,结果胎仔体重降低,此时托卡朋的暴露量为人预期的 0.5 倍或更高,左旋多巴的暴露量为人预期的 21 倍或更高。单独给予托卡朋剂量高达 50 mg/kg/day(为人预期血浆暴露量的 1.4 倍)时未出现胎仔体重降低。动物研究显示,托卡朋可经雌性大鼠乳汁分泌。尚不知托卡朋是否经人乳分泌。由于许多药物有在人乳中分泌,哺乳妇女应慎用。

采用掺食法进行了托卡朋大、小鼠的致癌性研究。小鼠给药剂量为 100、300、800 mg/kg/day(相当于推荐日临床用量 600 mg 时暴露量的 0.8、1.6 和 4 倍),给药周期为 80(雌性)或 95(雄性)周。大鼠给药剂量为 50、250 和 450 mg/kg/day(雄性大鼠托卡朋暴露量为人暴露量的 1、6.3 和 13 倍,雌性大鼠的为 1.7、11.8 和 26.4 倍),给药周期为 104 周。在暴露量相当于人的 26.4 倍时,雌性大鼠子宫腺癌的发生率增加。有证据显示大鼠出现了肾小管损伤和肾小管肿瘤形成。中、高剂量组雌性大鼠肾小管细胞腺瘤的发生率低,中、高剂量组雄性和高剂量组雌性大鼠出现了肾小管细胞癌, 其中高剂量组雄性大鼠出现具有统计学意义的增加。暴露量为人暴露量的 1(雄性)或 1.7(雌性)倍时, 未见有肾肿瘤。

河北爱尔海泰制药有限公司

河北爱尔海泰制药有限公司