托吡酯片

托吡酯

100 mg25mg

本品用于初诊为癫痫的患者的单药治疗或曾经合并用药现转为单药治疗的癫痫患者。本品用于成人及 2-16 岁儿童部分性癫痫发作的加用治疗。

对成人和儿童皆推荐从低剂量开始治疗，然后逐渐增加剂量，调整至有效剂量。片剂不要拈碎。本品治疗成人和儿童部分性癫痫发作有效。在对照的加用治疗试验中，已证实托吡酯血浆浓度与临床疗效无相关性。尚无证据证明托吡酯在人类中有耐受性，在成人部分性癫痫发作患者中进行的剂量范围研究得出，剂量大于 400 mg/日 (600、800 和 1000 mg/日) 并不增加疗效。应用本品治疗时，不必监测血浆托吡酯浓度以达到最佳疗效。本品加用苯妥英治疗时，仅有极少数病例需调整苯妥英的用量以达到最佳临床疗效。在本品加用治疗期间，加用或停用苯妥英和卡马西平可能需要调整本品的剂量。进食与否皆可服用本品。加用治疗成人 (17 岁及以上)作为加用治疗，推荐本品日总置为 400 mg/日，分 2 次服用。日剂量 200 mg/日的疗效不一致且低于 400 mg/日的疗效。推荐治疗从 50 mg/日开始，逐渐调整到有效剂量。尚未进行日剂量大于 1600 mg 的研究。

2-16 岁儿童患者作为加用治疗，推荐本品日总量为 5-9 mg/kg/日，分 2 次服用。剂量调整应在第 1 周从 25 mg 开始 (或更少，根据剂量范围 1-3 mg/kg/日)，在晚间服用。然后每间隔 1 或 2 周加量 1-3 mg/kg/日 (分 2 次绐药) 直到达到最佳的临床效果。剂量的调整应根据临床效果进行。单药治疗当撤出其它合用的抗癫痫药物而转用托呲酯单药治疗时，应考虑撤药对癫痫控制的影响。除非因安全性考虑要快速撤出其它抗癫痫药物，一般情况下，应缓慢撤药，建议每 2 周约减掉 1/3 的药量。

当撤出酶诱导粪药物时，托吡酯血药浓度会升高，出现临床症状时，应降低托吡酯的服用量。成人 (17 岁及以上)剂量调整应从每晚 25 mg 开始，服用 1 周。随后，每周或每 2 周增加剂量 25-50 mg，分 2 次服用。如果患者不耐受，应调整剂量方案，或降低剂量增加量，或延长剂量调整时间间隔。剂量应根据临床疗效进行调整。成人托吡酯单药治疗，推荐日总量为 100 mg，最高为 500 mg。部分难治型癫痫患者可以耐受每日 1000 mg 剂量。上述推荐的剂量适用于所有成人包括老年人和无肾脏疾患的患者。2-16 岁儿童患者剂量调整应从每晚 0.5-1 mg/公斤给药开始，服用 1 周后，每间隔 1-2 周递增 0.5-1 mg/公斤/日 (分 2 次服用)。如果儿童不耐受，应调整剂量方案，或降低剂量增加量，或延长剂量调整时间间隔。剂量应根据临床疗效进行调整。本品单药治疗，推荐日总量为 3-6 mg/公斤/日。近期诊断为部分性癫痫发作的儿童患者，日剂量曾达到过 500 mg/日。肾功能受损患者推荐肾功能受损的患者 (肌酐清除率 ＜ 70 ml/min/1.73m2) 服用通常成人剂量的一半。这些患者可能需要稍长的时间达到每个剂量的稳态。进行血液透析的患者托吡酯以正常人 4-6 倍的速度经血液透析清除，因此，延长透析时间可能会导致托吡酯浓度降至维持其抗癫痫疗效所需的浓度以下。为避免血液透析时托吡酯血浆浓度迅速下降，可能需补充托吡酯剂量。实际上，剂量调整应考虑透析时间透析系统的清除速度透析患者肾脏对托吡酯有效的清除率。肝病患者托吡酯在肝受损患者体内的清除可能降低，此类患者应慎用本品。

请参见

中“2-16 岁儿童”部分。

临床试验数据利用一个临床试验数据库对托吡酯的安全性进行评估，库内包括 20 项双盲试验中的 4111 例患者 (其中 3182 倒托吡酯和 929 例安慰剂) 和 34 项开放试验中的 2847 例患者的临床试验数据，上述患者因原发性全身强直一阵挛发作、部分性癫痫发作、Lennox-Gastaut 综合征癫痫发作、新诊断或最近诊断为癫痫或偏头痛而接受治疗。本部分内容来源于混合数据。多数不良反应为轻中度。双盲、安慰剂对照的数据，癫痫加用治疗试验一成年患者表 1 列出了在加用治疗成年癫痫患者的双盲、安慰剂对照试验中，不少于 1% 的托吡酯治疗患者报告的不良反应 (ADRs)。在双盲、安慰剂对照成年癫痫患者的加用治疗试验中，在推荐剂量范围内 (200-400 mg/日)，发生率 ＞ 5% 的不良反应 (以发生频率的降序排列) 包括：唁睡、头晕、疲乏、烦躁不安、体重下降、智力迟钝、感觉异常、复视、协调障碍、恶心、眼球震颤、昏睡、厌食症、发音困难、视力模糊、食欲下降、记忆障碍和腹泻。表 1：在双盲、安慰剂对照成年癫痫患者的加用治疗试验中，不少于 1% 的托吡酯治疗患者报告的不良反应威人癫痫患者加用治疗的推荐剂量为 200-400 mg/日。双盲、安慰剂对照的数据，癫痫加用治疗试验一儿童患者表 2 列出了在加用治疗儿童癫痫患者 (2-16 岁) 的双盲、安慰剂对照试验中，大于 2% 的托吡酯治疗患者报告的不良反应(ADRs)。在推荐剂量范围内 (5-9 mg/kg/日)，发生率 ＞ 5% 的不良反应 (以发生频率的降序排列) 包括：食欲下降、疲乏、嗜睡、昏睡、易怒、注意力障碍、体重下降、攻击、皮疹、行为异常、厌食症、平衡障碍、便秘。表 2 在双盲、安慰剂对照儿童癫痫患者的加用治疗试验中，大于 2% 的托吡酯治疗患者报告的不良反应儿童 (2-16 岁) 癫痫患者加用治疗的推荐剂量为 5-9 mg/kg/日。双盲、对照的数据，癫痫单药治疗试验成年患者表 3 列出了在单药治疗成年癫痫患者的双盲、对照试验中，不少于 1% 的托吡酯治疗患者报告的不良反应 (ADRs)。在推荐剂量 400 mg/日时，发生率 ＞ 5% 的不良反应 (以发生频率的降序排列) 包括：感觉异常、体重下降、疲乏、厌食症、抑郁、记忆障碍、焦虑、腹泻、虚弱、味觉障碍、感觉迟钝。表 3：在双盲、对照成人癫痫患者的单药治疗试验中，不少于 1% 的托吡酯治疗患者报告的不良反应成人癫痫患者单药治疗的推荐剂量为 400 mg/日。双盲、对照的数据，癫痫单药治疗试验-儿童患者表 4 列出了在单药治疗儿童癫痫患者 (10-16 岁) 的双盲、对照试验中， ≥ 2% 的托吡酯治疗患者报告的不良反应 (ADRs)。在推荐剂量 400 mg/日时，发生率 ＞ 5% 的不良反应 (以发生频率的降序排列) 包括：体重下降、感觉异常、腹泻、注意力障碍、发热、脱发。表 4：在双盲、对照儿童癫痫患者的单药治疗试验中，不少于 2% 的托吡酯治疗患者报告的不良反应 10 岁以上儿童癫痫患者单药治疗的推荐剂量为 400 mg/日。双盲、安慰剂对照的数据，偏头痛预防性试验-成年患者表 5 列出了在成年患者偏头痛预防性治疗的双盲、安慰剂对照试验中，不少于 1% 的托吡酯治疗患者报告的不良反应 (ADRs)。在推荐剂量 100 mg/日时，发生率 ＞ 5% 的不良反应 (以发生频率的降序排列) 包括：感觉异常、疲乏、恶心、腹泻、体重下降、味觉障碍、厌食症、食欲下降、失眠、感觉减退、注意力障碍、焦虑、嗜睡和表达性语言障碍。表 5：在成年患者偏头痛预防性治疗的双盲、安慰剂对照试验中，不少于 1% 的托吡酯治疗患者报告的不良反应偏头痛预防性治疗的推荐剂量为 100 mg/日。其他临床试验数据表 6 列出了在托吡酯治疗成年患者的双盲、安慰剂对照试验中，小于 1% 的患者报告的不良反应 (ADRs)；以及在托吡酯治疗成年患者的开放性临床试验中任何发生频率的不良反应。表 6 在托吐酯治疗成年患者的双盲、安慰剂对照试验中，小于 1% 的患者报告的不良反应 (ADRs)；以及在托吡酯治疗成年患者的开放性临床试验中任何发生频率的不良反应表 7 列出了在托吡酯治疗儿童患者的双盲、安慰剂对照试验中，小于 2% 的患者报告的不良反应 (ADRs)；以及在托吡酯治疗儿童患者的开放性临床试验中任何发生频率的不良反应。表 7：在托吡酯治疗儿童患者的双盲、安慰剂对照接受试验中，＜2% 的患者报告的不良反应 (ADRs)；以及在托吡酯治疗儿童患者的开放性临床试验中任何发生频率的不良反应上市后不良事件报告上市后首次判定为托吡酯不良反应的不良事件列于表 8。不良反应按频率分类如下：很常见 ≥ 1/10常见 ≥ 1/100 且 ＜ 1/10少见 ≥ 1/1000 且 ＜ 1/100罕见 ≥ 1/10000 且 ＜ 1/1000非常罕见 ＜ 1/10000，包括个别病例。依据自发报告频率，以下不良反应按发生率分类列于下表。表 8：依据自发报告频率，托吡酯上市后的不良反应按发生率分类

已知对本品过敏者禁用。

对于有或无癫痫发作或癫痫病史的患者，包括本品在内的抗癫痫药物应逐渐停药以使癫痫发作和发作频率增加的可能性减至最低。在临床试验中，成人癫痫患者每周减量 50-100 mg/日，预防偏头痛剂量达 100 mg/日时，成人每周减量 25-50 mg/日。在儿童的临床试验中，本品应在 2-8 周内逐渐停药。临床上如需快速停药，建议进行适当监测。原形托吡酯及其代谢产物的主要排泄途径为经肾脏清除。肾脏清除的能力与肾脏的功能有关，而与年龄无关。伴有中度或重度肾功能损害的患者达到稳态血浆浓度的时间可能需 10-15 天，而肾功能正常的患者只需 4-8 天。对所有患者的剂量调整均应依据临床疗效进行 (如控制发作，避免副作用)，并且需了解对于已知有肾脏损害的患者，在每个剂量下达到稳态血浆浓度的时间均需延长。服用托吡酯时应保持足够的饮水量。足够的饮水可以减少肾结石发生的风险。在运动前或运动中、或处于较高温度环境中时，保持适当的饮水量可以减少与发热有关的不良事件。情绪障碍/抑郁在使用本品的治疗中，曾观察到情绪障碍和抑郁的发生率有所增加。自杀/自杀意念包括本品在内的抗癫痫药 (AED) 可增加因任何适应症而服用此类药物的患者产生自杀观念或行为的风险。关于抗瘟痫药物的随机、安慰剂对照临床试验的一项荟萃分析表明患者自杀意念和行为的风险增加了 (抗癫痫药物：0.43%，安慰剂：0.24%)。此种风险的发生机制尚未知。在双盲临床试验中，在托吡酯治疗的患者中自杀相关不良事件 (自杀意念、自杀企图和自杀) 的发生率为 0.5% (托吡酯组 8652 倒患者中的 46 例)，而在安慰剂组的发生率为 0.2% (安慰剂组 4045 例患者中的 8 例)。在项治疗双向情感障碍的双盲临床试验中，曾有个托吡酯的自杀病例报告。因此，应对服用本品患者的自杀意念和行为体征进行监测并给予适当的治疗。应考虑让患者 (及其陪护，如适用) 在出现自杀意念或行为征兆时立即寻求医学建议。肾结石某些患者，尤其是伴有潜在肾石病因素的患者可能有增加肾石形成以及出现有关体征和症状如肾绞痛、肾区疼痛和侧腹疼痛的危险。肾石病的危险因素包括既往肾结石以及具有肾石病和高钙尿的家族史。但在托呲酯治疗期间，这些危险因素均未被证明可确实导致肾石形成。此外，患者服用的其它与肾石形成有关的药物可能也会增加此风险。肝功能不全肝功能受损的患者应慎用本品，因其使本品的清除可能下降。营养补充若使用本品时体重下降，可考虑补充膳食或增加进食。对驾驶及操作机器能力的影响与所有抗癫痫药物一样，托吡酯作用于中枢神经系统，可产生嗜睡、头晕或其它相关症状，也可能导致视觉障碍和/或视力模糊。这些不良事件均可能使患者在驾驶汽车或操纵机器时发生危险，特别是处于用药早期的患者。假性近视和继发性闭角型青光眼综合征接受托吡酯治疗的患者中有报告出现假性近视和继发性闭角型青光眼的综合征，症状包括突发视力下降和/或眼睛痛。眼科医生的发现包括近视、前房变浅、眼充血 (发红) 和眼内压升高，伴有或不伴有瞳孔扩大。这些症状可能与眼部渗出物导致晶状体和虹膜的前移，以及继发性闭角型青光眼有关。症状般在开始托吡酯治疗的一个月内发生。与在 40 岁以下人群中发病率较低的原发性窄角型青光眼相比，在儿科及成人患者中均有与托吡酯有关的继发性闭角型青光眼的报告。治疗包括经治医生应立即停止给予托吡酯，并采取适当措施降低眼内压。这些措施通常会使眼内压降低。注：任何病因引起的眼内压升高，如果不进行治疗，可能导致严重的后遗症，包括永久失明。代谢性酸中毒伴有高氯血症的非阴离子间隙的代谢性酸中毒 (即血清重碳酸盐水平低于正常范围，又非呼吸性碱中毒) 可能与使用托吡酯治疗有关。血清重碳酸盐水平的降低可能是由于托吡酯对肾脏碳酸酐酶有抑制作用。尽管重碳酸盐水平的降低可出现于治疗过程中的任何阶段，但一般出现于治疗早期，且通常为轻中度 (在成人剂量为 100 mg/日或以上、儿童剂量约为 6 mg/kg/日时，平均降低 4 mmol/L)，极个别患者重碳酸盐水平降至 10 mmol/L 以下。易导致酸中毒的条件或治疗 (如肾脏疾病、严重呼吸系统疾病、癫痫持续状态、腹泻、外科手术、酮体生成饮食或某些药物) 可能会加强托吡酯降低重碳酸盐水平的作用。儿童慢性代谢性酸中毒可影响生长发育。尚未就托吡酯对儿童或成人生长及骨相关后遗症的作用进行系统性研究。建议在托吡酯治疗中酌情进行包括血清重碳酸盐水平检测在内的适当评价。如有代谢性酸中毒出现并持续，应考虑降低托吡酯剂量或逐渐停药。请置于儿童不易拿到处。

托吡酯是一个由氨基磺酸酯取代单糖的新型抗癫痫药物。在对体外培养的神经细胞元进行电生理和生化研究中发现托吡酯的抗癫痫作用有三个机制：1.托吡酯可阻断神经元持续去极化导致的反复电位发放，此作用与使用托呲酯后的时间密切相关，表明托吡酯可以阻断钠通道；2.托吡酯可以增加γ-氨基丁酸 (GABA) 激活 GABAA受体的频率，加强氯离子内流，表明托吡酯可增强抑制性中枢神经递质的作用；3.托吡酯可降低谷氨酸 AMPA 受体的活性，表明托吡酯可降低兴奋性中枢神经递质的作用。上述作用不被苯二氯卓类拮抗剂氟马西尼阻断，托吡酯也不增加通道开放的持续时间，因此，托吡酯与苯巴比妥调节 GABAA受体的方式不同。由于托吡酯的抗癫痫特性与苯二氮卓类药物明显不同，它可能是调节苯二氮卓不敏感的 GABAA受体亚型。托吡酯可拮抗红藻氨酸(Kainate)激活兴奋性氨基酸 (谷氯酸) Kainate/AMPA (α-氨基-3-羟基-5-甲基异噁唑-4-丙酸) 亚型的作用，但对 N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)的 NMDA 受体亚型无明显影响。托吡酯的上述作用在 1μM 至 200μM 范围内与浓度相关，1μM 至 10μM 为产生最小作用的浓度范围。此外，托吡酯可抑制一些碳酸酐酶同工酶的作周。这一药理作用比已知的碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺作用弱，并且不是托吡酯抗癫痫作用的主要机制。在动物研究中发现，托吡酯对最大电休克癫痫发作试验(MES)中的大鼠及小鼠有抗惊厥作用，对啮齿类动物的癫痫模型有效，包括自发癫痫大鼠模型的强直性及失神样癫痫发作，以及扁桃体刺激或全身缺血大鼠模型诱导的强直性及阵挛性癫痫发作。托吡酯对由 GABAA受体拮抗药物戊四氮诱导的阵挛性癫痫的阻断作用相对较弱。对小鼠进行的托吡酯与其它抗惊厥药物合用的研究表明：托吡酯与卡马西平或苯巴比妥合用时显示有协同抗惊厥作用，与苯妥英合用时显示抗惊厥效果有相加作用。在控制较好的加用治疗中，未观察到托吡酯谷浓度与其临床疗效间的相关性。未观察到托吡酯在人体产生耐受性。

与其它抗癫痫药物比较，托吡酯的药代动力学特点为：药代动力学呈线性，主要经肾清除，半衰期长，蛋白结合率低，无活性代谢物。托吡酯对肝药酶的诱导作用弱，食物不影响药物吸收，不需要进行定期的血药浓度监测。在临床研究中发现，托吡酯的血药浓度与疗效或不良反应之间无相关性。托吡酯口服后吸收迅速、完全。健康受试者口服托吡酯 100 mg 后可在 2-3 小时 (Tmax) 后达到平均血浆峰值浓度(Cmax) 1.5 μg/ml。根据在尿中测定放射标记物的回收率得出口服 100 mg14C-托吡酯的平均吸收率为 81%。食物对托吡酯的生物利用度无临床上显著的影响。一般治疗量下，托吡酯的血浆蛋白结合率约为 13-17%。托吡酯在红细胞上的结合位点容量较低，血浆浓度在 4 μg/ml 以上时即可使其饱和。分布容积与剂量呈负相关。单次给药剂量在 100-1200 mg 范围内，其平均表现分布容积为 0.80-0.55L/kg。所观察到的性别对分布容积的影响为女性的分布容积约为男性的 50%。这与女性病人体脂含量百分比比男性高有关，无临床意义。在健康志愿者中托吡酯被少量代谢 (约等于 20%)。在合用具有药物代谢酶诱导作用的抗癫痫药的患者中有近 50% 的托吡酯被代谢。从人体的血浆、尿和粪中分离、定性及鉴别得出 6 种经羟基化作用、水解作用和葡糖醛酸化作用形成的托吡酯的代谢产物。在给予14C-托吡酯后，每种代谢产物在放射标记的排泄物总量中含量不到 3%。对保留了托吡酯大部分结构的其中 2 种代谢产物进行实验发现它们几乎无抗惊厥活性。在人体中原形托吡酯及其代谢产物主要经肾脏清除 (至少为剂量的 81%)。约有 66% 的14C-托吡酯在 4 天内以原形从尿中排泄。口服托吡酯 50 mg、每日 2 次，和口服 100 mg、每日 2 次，其平均肾脏清除率分别约为 18 ml/分和 17 ml/分。在大鼠研究中显示，肾小管对托吡酯具有重吸收作用。在与苯甲酸合用时，托吡酯的肾脏清除率显著提高。总体来说，口服后，人体的血浆清除率约为 20-30 ml/分。托吡酯血浆浓度的个体差异很小，因此可预测其药代动力学。健康志愿者单次口服托吡酯 100-400 mg 时，呈线性药代动力学特性，血浆清除率保持恒定，药-时曲线下面积随剂量成比例增加。肾功能正常的患者可在 4-8 天达到稳态血浆浓度。健康受试者口服托吡酯 100 mg，每日 2 次，其平均 Cmax 为 6.76 μg/ml。口服托吡酯 50 mg 和 100 mg，每日 2 次后，其平均血浆消除半衰期约为 21 小时。根据托吡酯片在中国健康志愿者中的相对生物利用度研究报告，托吡酯片的平均血浆消除半衰期相对较长(随机交叉口服单剂量 100 mg 的国产和进口托吡酯片，t1/2分别为 30.19±5.01 h 和 31.07±4.67 h)。口服托吡酯 100-400 mg，每日 2 次，同时服用苯妥英或卡马西平，则血浆浓度随剂量增加而相应增高。对于肾功能不全的患者 (CLcr ≤ 60 ml/分) ，托吡酯的血浆清除率和肾脏清除率降低。在晚期肾病的患者中，托吡酯的血浆清除率降低。与肾功能正常的患者相比，肾功能不全的患者在给予相同剂量托呲酯后的血浆稳态药物浓度较高。血液透析可有效地清除血浆中的托吡酯。伴有中度至重度肝损伤的患者，其托吡酯的血浆清除率下降。在无潜在肾病的老年患者中，托吡酯的血浆清除率无变化。12 岁以下儿童药代动力学儿童使用本品进行加用治疗时和成人一样，其药代动力学呈线性，清除率和剂量无关且稳态血浆浓度的增加与剂量成比例。然而，儿童有较高的清除率及较短的消除半衰期。因此，同剂量(mg/kg)的托吡酯其血浆浓度儿童要低于成人。与成人一样，肝酶诱导性抗癫痫药将降低托吡酯的稳态血浆浓度。

在小鼠、大鼠、犬和家免中对托吡酯进行的急性和慢性研究表明托吡酯的耐受性良好。仅在啮齿类动物中观察到胃上皮细胞增生，并且停药 9 周后大鼠的胃上皮细胞增生可消失。仅在小鼠中观察到泌尿膀胱的平滑肌瘤 (口服剂量增至 300 mg/kg，服用 21 个月时).并且似乎只发生在这一种属中。由于人体无类似情况发生，故认为无临床意义。在对大鼠的致癌性研究中亦未观察到此类变化 (口服托吡酯剂量增至 120 mg/kg/日，24 个月)。在这些研究中所观察到的托吡酯的其它毒理和病理学作用可能与其较弱的药物代谢酶诱导作用或弱的碳酸酐酶抑制作用有关。尽管在剂量较低时 (8 mg/kg/日) 即可观察到托吡酯对大鼠母系和父系的毒性，但当剂量加至 100 mg/kg/日时仍未观察到对雄性或雌性大鼠的生育能力有影响。与其它抗癫痫药物一样，托吡酯对小鼠、大鼠和家兔有致畸性。在小鼠中，500 mg/kg/日剂量的托吡酯可致胎仔重量和骨骼骨化减少，并出现母鼠毒性。所有药物组 (20、100 和 500 mg/kg/日) 发生胎仔畸形的数目均增加，对于所发生的所有畸形或特殊的畸形均未观察到显著性差异或量效关系，表明可能有其它如母鼠毒性的因素存在。在大鼠中，剂量低至 20 mg/kg/日时即可观察到与剂量相关的母鼠和胚胎/胎仔毒性 (胎仔体重和/或骨骼骨化减少)，在 400 mg/kg/日以上剂量时可观察到致畸作用 (肢体和足趾缺损)。在家兔中，剂量低至 10 mg/kg/日时即可观察到与剂量相关的母体毒性，低至 35 mg/kg/日时可观察到胚胎/胎仔毒性 (致死率提高)，在 120 mg/kg/日时可观察到致畸作用 (肋骨和椎骨畸形)。在大鼠和家免中观察到的致畸作用与碳酸酐酶抑制剂所产生的作用相似，与人体的畸形无关。雌性大鼠在妊娠和哺乳期口服托吡酯 20 或 100 mg/kg/日时对仔鼠的影响表现为出生时体重及哺乳期体重减轻。托吡酯可通过大鼠胎盘屏障。在幼鼠的发育期 (婴儿、儿童、青春期) 内，托吡酯的口服剂量至 300 mg/kg/日时，毒性结果与成年大鼠相似 (饲料摄取量下降和体重增加减慢、小叶中央性肝细胞增生、轻度膀胱内上皮增生)。对长骨 (胫骨) 生长或骨 (股骨) 密度、断奶前和再生的发育、神经系统发育 (包括记忆力和学习能力评定)、交配和生育力或剖腹产参数无相关作用。在组体外、体内致突变试验中未观察到托吡酯的潜在基因毒性。

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