托珠单抗注射液

主要活性成份：托珠单抗托珠单抗是一种重组人源化抗人白介素 6（IL-6）受体单克隆抗体，由中国仓鼠卵巢（CHO）细胞通过 DNA 重组技术制得。分子式：C6428H9976N1720O2018S42（仅多肽部分）分子量：144985Da（仅多肽部分）辅料包括：蔗糖、聚山梨酯 80、十二水合磷酸氢二钠、二水合磷酸二氢钠和注射用水。

80 mg/4 mL；200 mg/10 mL；400 mg/20 mL

类风湿关节炎（RA）本品用于治疗对改善病情的抗风湿药物（DMARDs）治疗应答不足的中到重度活动性类风湿关节炎的成年患者。托珠单抗与甲氨蝶呤（MTX）或其它 DMARDs 联用。全身型幼年特发性关节炎（sJIA）本品用于治疗此前经非甾体抗炎药（NSAIDs）和糖皮质激素治疗应答不足的 2 岁或 2 岁以上儿童的活动性全身型幼年特发性关节炎（sJIA），可作为单药治疗（对甲氨蝶呤不耐受或不宜接受甲氨蝶呤治疗）或者与甲氨蝶呤联合使用。细胞因子释放综合征（CRS）本品用于治疗成年和 2 岁及以上儿童患者由嵌合抗原受体（CAR）T 细胞引起的重度或危及生命的细胞因子释放综合征（CRS）。

一般用法请用无菌针头和注射器配制托珠单抗。类风湿关节炎（RA）托珠单抗的成人推荐剂量是 8 mg/kg，每 4 周静脉滴注 1 次，可与 MTX 或其它 DMARDs 药物联用。出现肝酶异常、中性粒细胞计数降低、血小板计数降低时，可将托珠单抗的剂量减至 4 mg/kg。需由医疗专业人员以无菌操作方法将托珠单抗用 0.9% 的无菌生理盐水稀释至 100 mL。建议托珠单抗静脉滴注时间在 1 小时以上。对于体重 ＞ 100 kg（kg）的患者，每次推荐的滴注剂量不得超过 800 mg（见

部分）。全身型幼年特发性关节炎（sJIA）托珠单抗可以单独应用或和甲氨蝶呤联合使用。对于 sJIA 患者，推荐每 2 周静脉滴注 1 次，建议托珠单抗静脉滴注时间在 1 小时以上。推荐剂量每 2 周给药一次患者体重 ＜ 30 kg12 mg/kg患者体重 ≥ 30 kg8 mg/kg全屏查看表格剂量调整不能仅根据单次体重测量结果，因为体重会上下浮动。与给药有关的实验室指标改变（包括肝酶升高、中性粒细胞减少和血小板减少）时，可能需要暂停给药。对于体重 ≥ 30 kg 的 sJIA 患者，根据体重计算所需托珠单抗溶液的体积，在无菌条件下，用 0.9% 生理盐水溶液稀释至 100 mL，用于静脉输注。对于体重<30 kg 的 sJIA 患者，根据体重计算所需托珠单抗溶液的体积，在无菌条件下，用 0.9% 生理盐水溶液稀释至 50 mL，用于静脉输注。细胞因子释放综合征（CRS）（成人和儿童患者）治疗 CRS 患者时，建议托珠单抗静脉滴注时间在 1 小时以上。对于体重 ≥ 30 kg 的患者，治疗 CRS 的推荐剂量为 8 mg/kg，对于体重<30 kg 的患者，推荐剂量为 12 mg/kg。托珠单抗可单用或与皮质类固醇联用。对于体重 ≥ 30 kg 的 CRS 患者，在无菌条件下，用 0.9% 生理盐水溶液稀释至 100 mL，用于静脉输注。对于体重<30 kg 的 CRS 患者，在无菌条件下，用 0.9% 生理盐水溶液稀释至 50 mL，用于静脉输注。若 CRS 的体征和症状在托珠单抗首次给药后未出现临床改善，最多可再给予 3 次托珠单抗。连续给药的时间间隔不得少于 8 小时。CRS 患者输注的剂量不应超过 800 mg/次。重度或危及生命的 CRS 患者经常因恶性肿瘤、清淋预处理化疗或 CRS 发生血细胞减少、ALT 或 AST 升高，建议根据治疗 CRS 的潜在获益与短期治疗风险考虑使用托珠单抗。

（见

实验室检查部分）

肝酶异常实验室检查值措施>1-3 倍正常值上限（ULN）适当调整联用的 DMARDs 的剂量；如果氨基转移酶在此范围内持续增加，可将托珠单抗的剂量减至 4 mg/kg 或中断用药，直至氨基转移酶恢复至正常水平；如果临床允许，可按 4 mg/kg 或 8 mg/kg 的剂量重新开始给予托珠单抗。>3-5 倍 ULN（需重复检验以证实）中断给予托珠单抗，直至恢复至<3 倍 ULN，然后按照上述>1-3 倍 ULN 情况的建议进行给药；若持续增加至>3 倍 ULN，则终止给予托珠单抗。>5 倍 ULN终止给予托珠单抗。全屏查看表格中性粒细胞绝对计数（ANC）降低实验室检查值（细胞 × 109/L）措施ANC>1维持原剂量。ANC>0.5-1中断给予托珠单抗；当 ANC 恢复至>1 × 109/L 时，如果临床允许，可按 4 mg/kg 的剂量重新开始给予托珠单抗，可增加至 8 mg/kg。ANC<0.5终止给予托珠单抗。全屏查看表格血小板计数降低实验室检查值（细胞 × 103/μL）措施50-100中断给予托珠单抗；当血小板计数恢复至>100 × 103/μL 时，如果临床允许，可按 4 mg/kg 的剂量重新开始给予托珠单抗，可增加至 8 mg/kg。<50终止给予托珠单抗。全屏查看表格全身型幼年特发性关节炎（sJIA）患者如果基线时绝对中性粒细胞计数<2 × 109/L 或血小板计数<100 × 103/μL，或 ALT，AST 超过 1.5 倍正常值上限（ULN），则不建议开始使用托珠单抗。全身型幼年特发性关节炎患者在使用托珠单抗时如出现下表中的实验室指标异常，则建议中断或终止托珠单抗用药。如果适用，合并使用甲氨蝶呤和/或其他药物的剂量都应进行调整或停药，同时托珠单抗应保持停药直到临床状况评估后。由于有许多临床合并症都可影响全身型幼年特发性关节炎的实验室检查结果，因实验室检查结果异常而停用托珠单抗治疗的决定以患者个体评估为基础。肝酶异常实验室检查值措施>1 至 3 × 正常上限（ULN）适当调整联用的 MTX 的剂量对于该范围内的持续性增加，中断托珠单抗，直到丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）正常化。>3-5 × ULN适当调整联用的 MTX 的剂量中断托珠单抗给药，直到<3 × ULN，并且遵循上文中>1-3 × ULN 时的建议。>5 × ULN终止托珠单抗治疗因实验室结果异常而终止全身型幼年特发性关节炎托珠单抗治疗的决定应以患者个体的医学评估为基础。全屏查看表格绝对中性粒细胞计数（ANC）降低实验室检查值（细胞 × 109/L）措施ANC>1维持剂量ANC>0.5-1中断托珠单抗给药ANC 增加至>1 × 109/L 时恢复托珠单抗给药ANC<0.5终止托珠单抗治疗因实验室结果异常而终止全身型幼年特发性关节炎托珠单抗治疗的决定应以患者个体的医学评估为基础。全屏查看表格血小板计数降低实验室检查值（细胞 × 103/μL）措施50 至 100适当调整联用的 MTX 的剂量中断托珠单抗给药当血小板计数>100 × 103/μL 时恢复托珠单抗给药<50终止托珠单抗治疗因实验室结果异常而终止全身型幼年特发性关节炎托珠单抗治疗的决定应以患者个体的医学评估为基础。全屏查看表格目前尚未在全身型幼年特发性关节炎患者中研究过因实验室检查结果异常而降低托珠单抗给药剂量的情况。特殊用药说明肾功能损伤患者：轻度肾功能损伤患者无需调整剂量（见

特殊人群的药代动力学部分）。尚未在中度至重度肾功能损伤患者中研究托珠单抗的用药情况。肝功能损伤患者：尚未对托珠单抗在肝功能损伤患者的安全性和有效性进行研究（见

的一般事项部分）。使用特殊说明、操作及处置用药前，应对注射药物目检是否含有颗粒物或出现颜色改变。只有药物溶液呈澄清至半透明，无色至淡黄色，且无肉眼可见颗粒物时，才可以用于滴注。类风湿关节炎（RA）根据体重计算所需托珠单抗溶液的体积，从 100 mL 无菌无热原的生理盐水输液袋中抽取等体积的生理盐水弃去，然后将计算所需的托珠单抗溶液注入该输液袋，使之稀释，且最终体积为 100 mL。混匀溶液，小心倒置以避免产生气泡。全身型幼年特发性关节炎（sJIA）和细胞因子释放综合征（CRS）患者体重 ≥ 30 kg根据体重计算（0.4 mL/kg）所需托珠单抗溶液的体积，从 100 mL 无菌无热原的生理盐水输液袋中抽取等体积的生理盐水弃去，然后将计算所需的托珠单抗溶液注入该输液袋，使之稀释，且最终体积为 100 mL。混匀溶液，小心倒置以避免产生气泡。患者体重<30 kg根据体重计算（0.6 mL/kg）所需托珠单抗溶液的体积，从 50 mL 无菌无热原的生理盐水输液袋中抽取等体积的生理盐水弃去，然后将计算所需的托珠单抗溶液注入该输液袋，使之稀释，且最终体积为 50 mL。混匀溶液，小心倒置以避免产生气泡。

应将药物在环境中的释放减少到最低。药物不可随废水一同处理，并避免和家庭垃圾一并丢弃。若当地已建立“回收系统”，请应用该系统进行处理。配好的注射液：用 0.9% 的生理盐水配好的托珠单抗注射液，在 30 ℃ 内，其理化性质可保持稳定 24 小时。从微生物学的观点看，配好的液体应立即使用。如果不能立即使用，应由使用者负责控制存储时间及存储条件，即在 2-8 ℃ 下不超过 24 小时。

在 2 岁以下儿童中的疗效和安全性尚未确立。

1. 临床试验按 MedDRA 系统器官分类列出临床试验（表 1）中的药物不良反应（ADR）。各 ADR 相应的发生率分类基于以下规定：十分常见（ ≥ 10%），常见（1％-10％，含 1％），偶见（0.1％-1％，含 0.1％）。表 1. 全部对照人群中单独应用托珠单抗或联用 MTX 或其它 DMARDs 治疗的药物不良反应总结器官系统分类十分常见常见偶见感染及侵染类疾病上呼吸道感染蜂窝织炎、口唇单纯疱疹、带状疱疹憩室炎胃肠系统疾病腹痛、口腔溃疡、胃炎口腔粘膜炎，胃溃疡皮肤及皮下组织类疾病皮疹、瘙痒、荨麻疹各类神经系统疾病头痛、头晕各类检查肝氨基转移酶升高、体重增加总胆红素升高血管与淋巴管类疾病高血压血液及淋巴系统疾病白细胞减少症、中性粒细胞减少症代谢及营养类疾病高胆固醇血症高甘油三酯血症全身性疾病及给药部位反应外周水肿、超敏反应呼吸系统、胸及纵隔疾病咳嗽、呼吸困难眼器官疾病结膜炎肾脏及泌尿系统疾病肾石症内分泌系统疾病甲状腺功能减退全屏查看表格

类风湿关节炎（RA）

对托珠单抗在 5 项 III 期双盲对照试验及其延长期的安全性进行了研究。全部对照人群包括每项核心研究的双盲期从随机分组至首次改变治疗方案或完成 2 年治疗期的所有接受托珠单抗试验用药的患者。其中 4 项研究的双盲对照期为 6 个月，另一项双盲对照期为 2 年。在这些双盲对照研究中，接受托珠单抗 4 mg/kg 联用 MTX 的患者有 774 人，托珠单抗 8 mg/kg 联用 MTX 或其它 DMARDs 的患者有 1870 人。单用托珠单抗 8 mg/kg 的患者有 288 人。全部暴露人群包括在临床研究中双盲对照期或开放性延长期内至少接受了一剂托珠单抗的所有患者。本人群共有 4009 例患者，其中有 3577 例接受了至少六个月的治疗，有 3296 例至少治疗了 1 年，2806 例至少治疗了 2 年，1222 例治疗了 3 年。感染在 6 个月的对照试验中，托珠单抗 8 mg/kg + DMARD 组患者与安慰剂 + DMARD 组患者中感染事件的发生率分别为 127 例/100 患者年与 112 例/100 患者年。在全部暴露人群中，托珠单抗 + DMARD 组总体感染事件的发生率为 108 例/100 患者年。该项 6 个月的对照试验还显示，托珠单抗 8 mg/kg + DMARD 组严重感染（细菌、病毒和真菌）的发生率为 5.3 例/100 患者年，而安慰剂 + DMARD 组为 3.9 例/100 患者年。在单药治疗试验中，托珠单抗组严重感染的发生率为 3.6 例/100 患者年，而 MTX 组为 1.5 例/100 患者年。在全部暴露人群中，严重感染的总体发生率为 4.7 例/100 患者年。报告的严重感染（其中一些含致死性结局）包括肺炎、蜂窝织炎、带状疱疹、胃肠炎、憩室炎、脓毒症、细菌性关节炎。还报告了一些机会性感染病例。胃肠穿孔在 6 个月的临床对照试验中，接受托珠单抗治疗患者的胃肠穿孔的总体发生率为 0.26 例/100 患者年。在全部暴露人群中，胃肠穿孔的总体发生率为 0.28 例/100 患者年。在托珠单抗治疗报告的胃肠穿孔中，一般将其报告为憩室炎并发症（包括全身化脓性腹膜炎、下消化道穿孔、瘘和脓肿）。输液反应在 6 个月的对照试验中，报告的与输液相关的不良反应（发生在输液期间或完成输液 24 小时内）在托珠单抗 8 mg/kg + DMARD 组为 6.9%，在安慰剂 + DMARD 组为 5.1%。在输液期间发生的主要不良反应为高血压发作，而在完成输液 24 小时内发生的主要不良反应为头痛和皮肤反应（如皮疹，荨麻疹）。这些反应不影响治疗。3778 名患者中共有 6 名出现速发过敏反应，但 4 mg/kg 剂量组速发过敏反应的发生率比 8 mg/kg 剂量组高数倍。3778 例接受托珠单抗治疗的患者在双盲对照期和开放延长期的临床研究中发生了 13 例与托珠单抗相关的、有临床意义的超敏反应，需立即停止治疗（发生率为 0.3%）。这些反应一般发生在第 2 至第 5 次输注托珠单抗期间（见

的一般事项部分）。免疫原性在 6 个月的对照临床试验中，共 2876 名患者接受了抗托珠单抗抗体的检测。有 46名患者（1.6%）抗托珠单抗抗体阳性，其中有 5 人因发生了药物相关的超敏反应而退出研究，30 名（1.1%）患者产生了中和抗体。恶性肿瘤在 24 周对照试验期间，在托珠单抗组诊断出 15 例恶性肿瘤，在对照组诊断出 8 例恶性肿瘤。托珠单抗组（1.32 例事件/100 患者年）与安慰剂 + DMARD 组（1.37 例事件/100 患者年）的暴露调整发生率相似。在全部暴露人群，恶性肿瘤发生率与在 24 周对照期的结果一致。实验室异常血液学异常中性粒细胞在 6 个月的对照试验中，托珠单抗 8 mg/kg + DMARD 组有 3.4% 的患者出现中性粒细胞计数低于 1 × 109/L，而安慰剂 + DMARD 组患者低于 0.1%。ANC 低于 1 × 109/L 的病例中，约有一半出现在开始治疗的 8 周内。托珠单抗 8 mg/kg + DMARD 组报告有 0.3% 的患者计数低于 0.5 × 109/L（见

）。中性粒细胞低于 1 × 109/L 的情况与严重感染的发生率之间无明显的关系。在全部对照和全部暴露人群中，中性粒细胞计数的下降方式和发生率与 6 个月对照试验数据一致。血小板在 6 个月的对照试验中，托珠单抗 8 mg/kg 联合传统 DMARDs 治疗组中有 1.7% 的患者血小板计数低于 100 × 103/μL，而安慰剂联合传统 DMARDs 治疗组 < 1%，未发生相关出血事件（见

）。在全部对照和全部暴露人群中，血小板计数的下降方式和发生率与 6 个月临床对照试验中所得的结果相似。肝酶升高在 6 个月的对照试验中，在接受托珠单抗 8 mg/kg 的患者中有 2.1% 出现 ALT/AST 一过性升高超过 3 倍 ULN，MTX 组为 4.9%，托珠单抗 8 mg/kg + DMARD 组为 6.5%，安慰剂 + DMARD 组为 1.5%。在应用托珠单抗的同时加用有潜在肝毒性的药物（如 MTX），会使氨基转移酶升高的发生率增加。在单独应用托珠单抗治疗组中，0.7% 的患者 ALT/AST 升高超过 5 倍 ULN，托珠单抗 + DMARD 组则为 1.4%，这其中的大部分患者都停止了托珠单抗治疗（见

）。所有对照人群中接受托珠单抗 8 mg/kg + DMARD 治疗的患者在常规实验室检查期间，间接胆红素高于正常上限的发生率为 6.2%。在全部对照和全部暴露人群中，ALT/AST 的升高方式和发生率与 6 个月对照试验数据一致。在研究 WA25204 中，1538 例患者患中至重度 RA 且接受托珠单抗治疗后，出现 ALT 或 AST 升高 ＞ 3xULN 的患者分别为 5.3％和 2.2%。报告了一起与托珠单抗治疗相关的严重不良事件为药物性肝炎伴高胆红素血症（见

）。血脂参数升高在 6 个月的对照试验中，接受托珠单抗治疗的患者进行常规实验室检查发现血脂参数（总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、甘油三酯）升高。在临床试验托珠单抗治疗组中，约有 24% 的患者总胆固醇出现持续升高超过 6.2 mmol/L（240 mg/dL），约有 15% 的患者低密度脂蛋白持续升高至 ≥ 4.1 mmol/L（160 mg/dL）。大部分患者的致动脉粥样硬化指数不会升高，且使用降脂药物对总胆固醇升高进行治疗有效。在全部对照和全部暴露人群中，血脂的升高方式和发生率与 6 个月对照试验数据一致。全身型幼年特发性关节炎（sJIA）在 112 例对非甾体抗炎药（NSAIDs）或皮质类固醇治疗临床应答不佳（包括毒性反应或缺乏疗效所致）的 2–17 岁 sJIA 患儿中，对托珠单抗的安全性进行了评估。在基线，约半数患者在使用皮质类固醇 ≥ 0.3 mg/kg/天，近 70% 患者在使用甲氨蝶呤。该试验包括 12 周双盲对照期，之后为开放扩展期。在为期 12 周的双盲、对照试验中，有 75 例患者接受托珠单抗治疗（8 或 12 mg/kg，基于体重）。12 周后，或者因病情加重进行逃逸治疗时，患者在开放延长期使用托珠单抗治疗。在该试验的 12 周对照部分，托珠单抗治疗患者最常见的不良事件（发生率至少为 5%）为：上呼吸道感染、头痛、鼻咽炎和腹泻。总体而言，sJIA 患者中不良反应的类型与 RA 患者类似。感染在 12 周对照期，托珠单抗组的总感染率为 344.7/100 患者年，安慰剂对照组为 287.0/100 患者年。在平均治疗时间超过 73 周的开放延长期，总感染率维持在 306.6/100 患者年。在 12 周的对照试验中，静脉滴注托珠单抗组的严重感染率为 11.5/100 患者年。在平均治疗时间超过 73 周的开放延长期，总的严重感染率维持在 11.3/100 患者年的稳定水平。已报道的严重感染除水痘和中耳炎之外，其他与 RA 患者感染情况相似。输液反应大多数患者合并使用皮质类固醇作为 sJIA 背景治疗（这一合并用药并非前驱用药）。对于 sJIA 患者而言，输液相关的反应定义为输液期间或输注后 24 小时内发生的所有事件。在 12 周对照期，有 4% 接受托珠单抗治疗和 0% 接受安慰剂治疗的患者在输液期间发生事件。1 例事件（血管性水肿）被认为是严重和危及生命的事件，该患者终止了试验治疗。在 12 周对照研究中，输液后 24 小时内，输液反应事件的发生率在托珠单抗治疗组为 16%，在安慰剂组为 5%。托珠单抗组发生的事件包括皮疹、荨麻疹、腹泻、上腹不适、关节痛和头痛。其中一例荨麻疹事件被认为是严重事件。在研究的双盲对照期和开放延长期，托珠单抗治疗的患者中，有 1/112 例（低于 1％）被报道出现与托珠单抗相关的并需要中断治疗的临床显著的过敏反应。免疫原性全部 112 例患者在基线都进行了抗托珠单抗抗体检测。2 例患者抗托珠单抗抗体检测结果为阳性，其中 1 例患者发生了被认为是过敏反应的荨麻疹和血管水肿严重不良事件，结果导致退出试验；另 1 例患者在进行逃逸治疗时发生了巨噬细胞活化综合征，并终止试验。实验室检查血液学异常中性粒细胞在 12 周对照期中，在常规实验室检查期间，托珠单抗组中 7% 的患者中性粒细胞计数低于 1 × 109/L，安慰剂组为 0%。在平均治疗时间超过 73 周的开放延长期，托珠单抗组中 15% 的患者中性粒细胞计数低于 1 × 109/L。中性白细胞低于 1 × 109/L 的情况与严重感染的发生率之间无明显的关系。血小板在 12 周的对照期中，在常规实验室检查期间，安慰剂组 3% 的患者及托珠单抗组 1% 的患者发生了血小板计数减少至 ≤ 100 × 103/µL。在平均治疗时间超过 73 周的开放延长期，静脉滴注托珠单抗组 3% 的患者发生了血小板计数减少降至 ≤ 100 × 103/µL，未发生出血事件。肝酶升高在 12 周的对照期中，在常规实验室检查期间，在托珠单抗组中，分别有 5% 与 3% 的患者发生了 ALT 或者 AST 升高 ≥ 3 × ULN，在安慰剂组为 0%。在平均治疗时间超过 73 周的开放延长期，静脉滴注托珠单抗组出现 ALT 或 AST 升高 ≥ 3 倍正常上限的患者分别为 12% 和 4%。血脂参数升高在 12 周对照试验的常规实验室监测期间，13.4% 和 33.3% 的患者 LDL-胆固醇升高至 ≥ 130 mg/dL，总胆固醇升高至 ≥ 200 mg/dL。在平均治疗时间超过 73 周的开放延长期，13.2% 和 27.7% 的患者 LDL-胆固醇升高至 ≥ 130 mg/dL，总胆固醇升高至 ≥ 200 mg/dL。CRS 患者在一项回顾性临床研究数据分析中，评价了托珠单抗在 CRS 患者中的安全性。共有 51 名患者接受了托珠单抗 8 mg/kg 治疗（体重小于 30 kg 的患者剂量为 12 mg/kg）单药或联合大剂量皮质类固醇，用于治疗 CAR-T 细胞引起的重度或危及生命的 CRS。托珠单抗中位给药次数为 1 次（范围：1 至 4 次），没有报告可归因于托珠单抗的不良反应。2. 上市后经验以下已识别的药物不良反应来自托珠单抗的上市后经验（表 1a），基于自发性病例报告、文献病例报告和观察性研究方案中的病例报告。根据 MedDRA 中的系统器官分类列出药物不良反应，各不良反应相应的发生率分类基于以下惯例：十分常见（ ≥ 10%），常见（1％-10％，含 1％），偶见（0.1％-1％，含 0.1％），罕见（0.01％-0.1％，含 0.01％），十分罕见（＜0.01％）。表 1a. 来自上市后经验的药物不良反应不良反应（MedDRA）发生率4发生率分类免疫系统疾病速发过敏反应（致死性）1.2临床研发中未观察到罕见皮肤及皮下组织类疾病史蒂文斯-约翰逊综合征3临床研发中未观察到罕见血液及淋巴系统疾病低纤维蛋白原血症1.3/100 患者年常见肝胆系统疾病药物诱导的肝损伤0.027/100 患者年罕见肝炎0.035/100 患者年罕见肝衰竭0.004/100 患者年十分罕见黄疸3临床试验中未观察到罕见全屏查看表格1见“禁忌症”部分2见“警告与注意事项，一般事项”部分3该不良反应是通过上市后监测识别的，但在对照临床试验中未观察到。该不良反应发生率分类是基于临床试验中暴露于托珠单抗的患者总数估算得到的 95% 置信区间的上限。4基于针对所有适应症相关已完成的临床试验中获得的所有暴露量数据计算发生率。

本品禁用于已知对托珠单抗或者对任何辅料发生超敏反应的患者。感染活动期患者（参见

一般事项：感染）。

所有适应症一般事项为了提高生物医药产品的可追溯性，应在患者档案中明确记录（或说明）给药产品的商品名和批号。感染（包括严重感染）已有报道，接受免疫抑制剂（包括托珠单抗）治疗类风湿关节炎的患者发生了因细菌、分枝杆菌、侵袭性真菌、病毒、原虫或其他机会性病原体引起的严重感染，甚至致死性感染。最常见的严重感染包括肺炎、尿道感染、蜂窝织炎、带状疱疹、胃肠炎、憩室炎、脓毒症和细菌性关节炎。使用托珠单抗治疗发生的机会性感染包括结核菌、隐球菌、曲菌、念珠菌和肺孢子虫感染。临床试验中未报告的其他严重感染也可能发生（如组织胞浆菌、球孢子菌、李斯特菌感染）。患者表现为播散性而非局部感染。通常情况下类风湿关节炎患者会合并使用免疫抑制剂，如甲氨蝶呤或皮质类固醇，而这类药物除了对类风湿关节炎的治疗作用外，还会增加患者感染的风险。对感染活动期（包括局部感染）患者不得给予托珠单抗。下列患者在开始托珠单抗治疗前应进行利益风险评估：慢性或复发性感染；暴露于结核病；有严重或机会性感染史；居住在或到地方性结核病或地方性真菌病地区旅行；患有可使其易感的基础病。应密切监察患者在使用托珠单抗治疗期间和治疗后出现的感染症状和体征，因为急性炎症的症状和体征可因急性期反应物的抑制而减轻。如果有任何提示感染的症状出现，应指导患者（包括可能无法表达症状的幼儿）和患儿的双亲/监护人立即与医生联系，以确保迅速评估并采取适当的治疗。患者如发生严重感染、机会性感染或脓毒症，应中断托珠单抗治疗直到感染得到控制。医疗卫生专业人士在对存在反复感染病史或潜在病症的（例如憩室炎、糖尿病）患者应谨慎处方托珠单抗，因为其可使患者易于感染。对使用托珠单抗治疗期间的新发感染者应进行针对免疫系统受损患者的快速和全面诊断检查，应适当选择抗菌药物治疗，并密切监察患者。憩室炎并发症已有托珠单抗治疗的患者发生憩室炎的并发症憩室穿孔事件的报道。对于既往有肠溃疡或憩室炎病史的患者，在使用托珠单抗时应格外注意。若患者出现潜在憩室炎并发症的征象（如腹痛），则应立即进行检查以早期诊断是否出现胃肠穿孔。肺结核按照对生物制剂疗法的建议，所有患者在开始托珠单抗治疗前，应对潜伏性结核感染的患者进行筛选。对于患有潜伏性结核病的患者，在采用托珠单抗进行治疗之前，应用标准抗分支杆菌疗法进行治疗。疫苗活疫苗和减毒活疫苗不应与托珠单抗同时使用，因为关于这方面的临床安全性尚未明确。没有数据表明接受托珠单抗治疗的患者进行活疫苗接种会导致继发感染。在一项随机化、开放标签研究中，接受托珠单抗与 MTX 治疗的成人 RA 患者能够对 23-价肺炎球菌多糖与破伤风类毒素疫苗产生有效的反应，该效应与在仅接受 MTX 治疗的患者中观察到的反应具有可比性。建议所有的患者，特别是儿童或老年患者，根据目前免疫疗法指导原则，在开始托珠单抗治疗之前，进行所有最新免疫疫苗的接种。在接种活疫苗和开始托珠单抗治疗之间的间隔应遵循目前有关免疫抑制剂的疫苗的指导原则。超敏反应已有托珠单抗引起严重超敏反应的报道，包括速发过敏反应（见

的临床试验部分）。在上市后治疗中，接受各种剂量托珠单抗的患者均可发生严重超敏反应和速发过敏反应事件，这与是否合用其他治疗药物，是否于输注托珠单抗前接受预防超敏反应药物，以及是否曾发生过超敏反应无关。在上市后，静脉注射托珠单抗治疗期间有死亡病例报告。这些情况最早可发生在托珠单抗的首次输注。注射托珠单抗治疗期间如发生速发过敏反应，应立即采取适当的治疗。如发生速发过敏反应或其他严重超敏反应，应立即停止托珠单抗，并永久终止托珠单抗治疗。活动期肝病和肝功能损伤应用托珠单抗，特别是合用甲氨蝶呤时，可能会使肝氨基转移酶升高。所以需慎重考虑对有活动期肝病或肝功能损伤的患者进行治疗（见

特殊用药说明部分及

）。肝毒性接受托珠单抗治疗的患者中可出现肝脏氨基转移酶轻度和中度升高（见

）。已知会引起肝毒性的药物（如甲氨蝶呤（MTX））与托珠单抗联合用药时，该事件发生的几率增加。已观察到接受托珠单抗治疗出现严重药物诱导的肝损伤，包括急性肝衰竭、肝炎和黄疸（见

项下，

）。严重肝损伤出现于开始使用托珠单抗后 2 周至 5 年以上。已报道，相关肝衰竭病例导致肝脏移植的临床结局。在 ALT 或 AST 升高超过 1.5 倍正常上限的患者中开始使用托珠单抗时应特别谨慎。对于 ALT 或 AST 升高超过 5 倍正常上限的患者，不推荐使用托珠单抗。RA 患者应在治疗前 6 个月每 4 至 8 周监测一次 ALT/AST，随后每 12 周监测一次。根据氨基转移酶水平推荐的剂量调整（包括终止托珠单抗）见

。sJIA 患者应依照药物临床质量管理规范，第二次给药时监测肝脏检查值，之后 sJIA 患者每 2 至 4 周一次，见

部分。病毒激活据报道用生物疗法治疗类风湿关节炎时，可致病毒激活（如乙型肝炎病毒）。在托珠单抗临床研究中，对于筛选出的肝炎阳性患者应予以排除。脱髓鞘病医师应警惕患者中出现的中枢脱髓鞘病发作的潜在征象。目前有关托珠单抗是否会导致潜在中枢脱髓鞘病发作的情况尚不清楚。中性粒细胞减少症托珠单抗治疗可伴有中性粒细胞减少症发生率的升高。在临床试验中，治疗相关性中性粒细胞减少症通常并不伴有严重感染（见

）。中性粒细胞计数减少（即中性粒细胞绝对计数（ANC）低于 2 × 109/L）的患者需慎用托珠单抗治疗。中性粒细胞绝对计数低于 0.5 × 109/L 的患者不推荐使用托珠单抗治疗。RA 患者应在治疗开始后 4 至 8 周监测中性粒细胞计数，此后根据临床操作规范进行监测。根据 ANC 结果进行剂量调整的建议详见

部分。sJIA 患者应依照药物临床质量管理规范，在第二次注射时及其后，监测中性粒细胞计数，见

部分。血小板减少症托珠单抗治疗可伴有血小板计数的减少。在临床试验中，治疗相关性血小板减少通常不伴随严重出血事件（见

）。血小板计数低于 100 × 103/μL 的患者需慎用托珠单抗治疗，血小板计数 < 50 × 103/μL 的患者不推荐使用托珠单抗治疗。RA 患者应在治疗开始后 4 至 8 周监测血小板，此后根据临床操作规范进行监测。根据血小板计数进行剂量调整的建议，详见

部分。sJIA 患者应依照药物临床质量管理规范，在第二次注射时及其后，监测血小板，见

部分。血脂参数在研究中已发现血脂参数（如总胆固醇、甘油三酯和/或低密度脂蛋白胆固醇）有所升高（见

）。接受托珠单抗治疗的患者应在治疗开始后 4 至 8 周对血脂参数进行评估。依照当地高脂血症治疗的临床指导原则，对患者进行管理。心血管风险RA 患者心血管疾病风险增加，风险因素（例如高血压，高脂血症）应作为日常标准护理的一部分进行管理。全身型幼年特发性关节炎（sJIA）巨噬细胞活化综合征（MAS）巨噬细胞活化综合征（MAS）是一种可在 sJIA 患者中发生的严重的致命的并发症。未在急性发作 MAS 的 sJIA 患者中进行任何托珠单抗的临床试验。在 12 周对照试验中，所有治疗组患者在接受指定的治疗时均未发生巨噬细胞活化综合征（MAS）；在托珠单抗开放治疗期间 3/112 例（3%）患者发生了 MAS。安慰剂对照组中 1 例患者到第 2 周时因发生疾病活动性加重而退出转为托珠单抗 12 mg/kg 治疗，到第 70 天时发生 MAS。另有 2 例患者在开放延长期发生了 MAS。这 3 例患者因发生 MAS 事件全都暂停（2 例患者）或终止（1 例患者）了托珠单抗给药，接受治疗，MAS 消退，无后遗症。因病例数有限，在托珠单抗 sJIA 临床研究中 MAS 的发生率没有升高；但不能给出明确的结论。药物滥用与药物依赖尚未进行关于托珠单抗是否有潜在依赖性的研究。目前还没有数据表明，托珠单抗治疗会导致依赖性。对驾驶和机械操作的影响尚未进行关于对驾驶和机械操作的影响研究。目前还没有数据表明，托珠单抗治疗会影响驾驶和机械操作的能力。

托珠单抗是免疫球蛋白 IgG1 亚型的重组人源化抗人白介素 6（IL-6）受体单克隆抗体。托珠单抗结合可溶性及膜结合的 IL-6 受体（sIL-6R 和 mIL-6R），并抑制 sIL-6R 和 mIL-6R 介导的信号传导。IL-6 是一个多功能促炎性细胞因子，由 T 细胞、B 细胞、淋巴细胞、单核细胞及成纤维细胞等多种类型的细胞产生，IL-6 参与多种生理过程，如激活 T 细胞、诱导分泌免疫球蛋白、启动肝脏急性期蛋白合成，以及刺激造血前体细胞的增殖及分化。IL-6 也由滑膜及内皮细胞产生，导致受风湿性关节炎等炎症反应影响的关节局部产生 IL-6。

类风湿关节炎（RA）托珠单抗的药代动力学来自于对包括 1793 名接受 4 mg/kg 和 8 mg/kg 托珠单抗滴注一小时，每 4 周一次直至 24 周时的 RA 患者数据库的群体药代动力学分析结果。托珠单抗的药代动力学参数不随时间而改变。在每 4 周给予托珠单抗 4 mg/kg 和 8 mg/kg 的曲线下面积（AUC）和最低血药浓度（Cmin）呈超剂量成比例增加，最大血药浓度（Cmax）随剂量成比例增加。稳态时，预测 8 mg/kg 组的 AUC 和 Cmin分别比 4 mg/kg 组高 2.7 和 6.5 倍。下列参数来自于每 4 周一次 8 mg/kg 托珠单抗的数据。稳态 AUC、Cmin、Cmax的预测平均值（±SD）分别是 35000±15500 h·μg/mL、9.74±10.5 μg/mL、183±85.6 μg/mL。AUC 和 Cmax的蓄积率低，分别为 1.22 和 1.06。而 Cmin的蓄积率较高，达到 2.35，可能是由于在低浓度时其清除方式为非线性清除。在初次用药后及 8 周和 20 周后，Cmax、AUC 和 Cmin分别达到稳态。随着体重的增加，托珠单抗 AUC、Cmin和 Cmax也相应增加。在体重 ≥ 100 kg 的患者中，托珠单抗稳态 AUC、Cmin和 Cmax的预估平均值（±SD）分别为 55500±14100mcg·h/mL、19.0±12.0mcg/mL 和 269±57mcg/mL，高于患者人群的平均暴露量。因此对于体重 ≥ 100 kg 的患者，不建议每次滴注托珠单抗的剂量超过 800 mg（见

部分）。以下参数来自于每 4 周给予一次托珠单抗 4 mg/kg 的数据。托珠单抗稳态 AUC、Cmin和 Cmax的预测平均值（±SD）分别为 13000±5800 μg·h/mL、1.49±2.13 μg/mL 和 88.3±41.4 μg/mL；AUC 和 Cmax的蓄积率较低，分别为 1.11 和 1.02；Cmin的蓄积率（1.96）较高。在第一次使用托珠单抗治疗后，Cmax和 AUC 即可达到稳态，在治疗 16 周后，Cmin可达到稳态。全身型幼年特发性关节炎（sJIA）托珠单抗的药代动力学来自于对 sJIA 患者的群体药代动力学分析。这一分析包含了 75 例 sJIA 患者的数据，这些患者接受每 2 周一次托珠单抗 8 mg/kg（体重 ≥ 30 kg 的患者）或 12 mg/kg（体重 < 30 kg 的患者）治疗。托珠单抗的稳态 AUC2 周、Cmax和 Cmax的预估平均值（±SD）分别为 32200±9960mcg·h/mL、245±57.2mcg/mL 和 57.5±23.3mcg/mL。Cmin的蓄积率（12 周/2 周）为 3.2±1.3。在第 12 周或 12 周之后达到稳态。两体重组间托珠单抗的平均预估暴露参数相似。分布在接受托珠单抗静脉注射后，托珠单抗通过血液循环进行双相清除。在类风湿关节炎患者中，托珠单抗中央室分布容积为 3.5L，外周分布容积为 2.9L，故稳态分布容积为 6.4L。在全身型幼年特发性关节炎（sJIA）患者中，中央室分布容积为 0.94L，外周分布容积为 1.60L，故稳态分布容积为 2.54L。清除托珠单抗的总清除率呈浓度依赖性，包括线性和非线性清除。采用群体药代动力学分析估测的线性清除率，RA 患者为 12.5 mL/h，sJIA 患者为 7.1 mL/h。而在托珠单抗浓度低时，浓度依赖的非线性清除发挥了主要作用。一旦非线性清除通路达到饱和，在托珠单抗浓度高时，清除的主要表现为线性清除。由于总清除率依赖于托珠单抗的血药浓度，那么托珠单抗的 t1/2也是浓度依赖性的，并且会根据血药浓度水平发生变化。RA 患者，每 4 周一次给药时稳态下的表观 t1/2浓度，在 4 mg/kg 剂量组为 11 天，8 mg/kg 剂量组为 13 天。在托珠单抗浓度高时，托珠单抗的总清除主要表现为线性清除，根据群体参数估值得出的终末 t1/2约为 21.5 天。在 sJIA 患儿中，托珠单抗 IV 给药（在 sJIA 患儿两种体重类型的患者（体重 ≥ 30 kg 患者为 8 mg/kg 或体重 < 30 kg 患者为 12 mg/kg）中，t1/2在第 12 周达到 23 天。特殊人群的药代动力学肝功能损伤目前还没有正式的关于托珠单抗对肝功能损伤患者的药代动力学的研究。肾功能损伤目前还没有正式的关于托珠单抗对肾功能损伤患者的药代动力学的研究。在类风湿关节炎研究的群体药代动力学分析中的大部分患者肾功能正常或有轻度肾功能损伤。轻度肾功能损伤（根据 Cockcroft-Gault 方程估算的肌酐清除率 ＜ 80 mL/min 并 ≥ 50 mL/min）不会影响托珠单抗的药代动力学特性。在轻度肾功能损伤患者中无需剂量调整。其它特殊人群在成年类风湿关节炎患者中进行的群体药代动力学分析显示，年龄、性别和人种对托珠单抗的药代动力学无影响，因此无需剂量调整。

类风湿关节炎（RA）5 个随机、双盲、全球多中心的研究评价了托珠单抗改善类风湿关节炎患者症状和体征的有效性。研究 I-V 均要求患者的年龄大于等 18 岁，根据美国风湿病学会（ACR）标准诊断的活动性类风湿关节炎，并在基线时至少有 8 个压痛关节，6 个肿胀关节。研究 I 是单独应用托珠单抗每 4 周一次静脉注射，研究 II，III，V 是联用 MTX，研究 IV 是联用其它 DMARDs。研究 I 对 673 名患者进行了评估，这些患者在随机分组前 6 个月未接受 MTX 治疗，或者未由于重要的临床不良反应或治疗反应不佳而停止既往的 MTX 治疗。其中大部分患者（67%）从未接受过 MTX 治疗。托珠单抗组单独给予 8 mg/kg 的托珠单抗每 4 周一次治疗。对照组每周给予 MTX（剂量从 7.5 mg/周开始在 8 周内逐渐加量至最大剂量 20 mg/周）。主要终点是在治疗的第 24 周时达到 ACR20 的患者百分比。研究 II 是一项为期 2 年的研究，分别在 24 周和 52 周时进行了中期评估，研究对象为 1196 名对 MTX 治疗临床反应不佳的患者。每四周给予一次 4 或 8 mg/kg 的托珠单抗或安慰剂，盲法治疗 52 周，同时联用稳定剂量的 MTX（10-25 mg/周）。主要终点是在治疗的第 24 周时达到 ACR20 的患者百分比。第 52 周的联合主要终点为托珠单抗联合 MTX 对类风湿关节炎关节破坏进展的抑制和身体功能的改善。研究 III 评价了 623 名对 MTX 治疗临床反应不佳的患者。每四周给予一次 4 或 8 mg/kg 的托珠单抗或安慰剂，同时联用稳定剂量的 MTX（10-25 mg/周）。研究 IV 评价了 1220 名对现有风湿病治疗方案临床反应不佳的患者，这些治疗包括一种或多种 DMARDs。每四周给予一次 8 mg/kg 的托珠单抗或安慰剂，同时联用稳定剂量的 DMARD。研究 V 评价了 499 名对一种或多种抗肿瘤坏死因子（TNF）治疗反应不佳或不能耐受的患者。在随机前已停止使用抗 TNF 制剂治疗。每四周给予一次 4 或 8 mg/kg 的托珠单抗或安慰剂，同时联用稳定剂量的 MTX（10-25 mg/周）。研究 III-V 的主要终点是在治疗的第 24 周时达到 ACR20 的患者百分比。研究 I-V 中患者达到 ACR20、ACR50 和 ACR70 的百分比见表 2。表 2. MTX/安慰剂对照研究中 ACR 应答情况（患者百分比）研究 I 未接受过 MTX 治疗研究 II 对 MTX 反应不佳研究 III 对 MTX 反应不佳研究 IV 对 DMARD 反应不佳研究 V 对 TNF 抑制剂反应不佳反应率TCZ8 mg/kgN = 286MTXN = 284TCZ8 mg/kg + MTXN = 398安慰剂 + MTXN = 393TCZ8 mg/kg + MTXN = 205安慰剂 + MTXN = 204TCZ8 mg/kg + DMARDN = 803安慰剂 + DMARDN = 413TCZ8 mg/kg + MTXN = 170安慰剂 + MTXN = 158ACR20第 24 周70%***52%56%***27%59%***26%61%***24%50%***10%第 52 周56%***25%ACR50第 24 周44%**33%32%***10%44%***11%38%***9%29%***4%第 52 周36%***10%ACR70第 24 周28%**15%13%***2%22%***2%21%***3%12%**1%第 52 周20%***4%第 52 周MCR†7%1%全屏查看表格TCZ = 托珠单抗*p＜0.05，托珠单抗 对比 安慰剂 + MTX/DMARD**p＜0.01，托珠单抗 对比 安慰剂 + MTX/DMARD***p＜0.0001，托珠单抗 对比 安慰剂 + MTX/DMARD† MCR = 主要临床应答，指 ACR70 反应可持续连续 24 周或以上的时间。在所有的研究中，托珠单抗 8 mg/kg 治疗组在 6 个月时的 ACR20，50，70 的反应率比对照组均高，具有显著的统计学意义。治疗效果在各类患者中相似，与类风湿因子水平、年龄、性别、人种、之前的治疗或疾病状态无关。药物起效快速（最早出现在第 2 周），且在整个治疗期间药物疗效持续增加。在研究 I、V 的开放性扩展研究中，观察到其药物疗效可持续超过 3 年。在所有的研究中，8 mg/kg 托珠单抗治疗组患者的单个 ACR 反应指标均较安慰剂 + MTX/DMARDs 组显著改善，包括关节压痛及肿胀数，患者及医生的总体评价，健康生活问卷（HAQ），疼痛评估及 C 反应蛋白（CRP）。8 mg/kg 托珠单抗治疗组的疾病活动指数（DAS28）较安慰剂 + DMARD 组显著减低。接受托珠单抗治疗的患者达到欧洲抗风湿联盟（EULAR）好到中度反应标准的人数显著多于接受安慰剂 + DMARD 组的患者（表 3）。表 3. 跨研究对比 24 周时 DAS 和 EULAR 缓解标准研究 I 未接受过 MTX 治疗研究 II 对 MTX 反应不佳研究 III 对 MTX 反应不佳研究 IV 对 DMARD 反应不佳研究 V 对 TNF 抑制剂反应不佳反应率TCZ8mg/kgN = 286MTXN = 284TCZ8 mg/kg + MTXN = 398安慰剂 + MTXN = 393TCZ8 mg/kg + MTXN = 205安慰剂 + MTXN = 204TCZ8 mg/kg + DMARDN = 803安慰剂 + DMARDN = 413TCZ8 mg/kg + MTXN = 170安慰剂 + MTXN = 158DAS28 变化[平均值（标准误差（SE））]第 24 周-3.31（0.12）-2.05（0.12）-3.11（0.09）***-1.45（0.11）-3.43（0.12）***-1.55（0.15）-3.17（0.07）***-1.16（0.09）-3.16（0.14）***-0.95（0.22）DAS 低于 2.6（%）第 24 周33.6%12.1%≠33.3%***3.8%27.5%***0.8%30.2%***3.4%30.1%***1.6%EULAR 反应标准（%）无效18%35%26%65%20%65%20%62%32%84%中度42%48%34%29%41%32%40%33%31%15%好†40%17%41%***6%38%***3%40%***4%37%***2%全屏查看表格TCZ = 托珠单抗† p 值比较了所有 EULAR 分类*p＜0.05，托珠单抗 对比 安慰剂 + MTX/DMARD**p＜0.01，托珠单抗 对比 安慰剂 + MTX/DMARD***p＜0.0001，托珠单抗 对比 安慰剂 + MTX/DMARD≠在研究 II 中，有 47% 的患者在第 52 周达到了 DAS28 低于 2.6，而在第 24 周仅有 33% 的患者。主要临床应答在接受托珠单抗/MTX 治疗 2 年后，有 14% 的患者达到了更显著的临床应答（ACR70 反应可持续 24 周或以上的时间）。放射学评估在研究 II 中，对 MTX 反应不足患者的关节结构破坏抑制的情况进行了放射学评估，并以 Sharp-Genant 评分（包括侵蚀评分和关节间隙狭窄评分）的改善评估结果。X 射线检查结果显示，与对照组的患者相比，托珠单抗联合 MTX 抑制患者关节结构的破坏，X 射线评估结果可见患者的关节破坏进展显著减缓（见下表）。在开放性扩展研究 II 中发现，托珠单抗 + MTX 治疗组患者在治疗后的第二年仍然具有抑制关节结构破坏进展的作用。表 4. 研究 II 中第 52 周和第 104 周 X 射线检查的平均变化PBO + MTX（ + 从第 16 周开始可选择使用 TCZ）TCZ8 mg/kg + MTX从基线到第 52 周的变化N294353总 Sharp-Genant 评分1.170.25侵蚀评分0.760.15JSN 评分0.410.1第 52 周至第 104 周的变化N294353总 Sharp-Genant 评分0.790.12侵蚀评分0.480.07JSN 评分0.310.05全屏查看表格PBO-安慰剂MTX-甲氨蝶呤TCZ-托珠单抗JSN-关节间隙变窄以上所有数据可参见研究 II，其包括了基线、第 24 周、52 周、80 周、104 周的评估值，以及在 104 周访视前发生的提前退组或缺失的治疗数据。在用托珠单抗联合 MTX 治疗 1 年后，按 TSS0 分或更低分进行定义，83% 患者未出现结构性损伤的任何进展，而在用安慰剂联合 MTX 治疗的患者中，仅为 67%。这种状况一直延续至治疗后两年（83%），在第 52 周和第 104 周期间约有 93% 的患者未发生进展。生活质量结果托珠单抗 8 mg/kg 治疗组（联用 DMARDs）较 MTX/DMARDs 组的功能障碍指数（HAQ-DI，健康评估问卷功能障碍指数）、疲劳状况（FACIT-疲劳，慢性病治疗功能性疲乏评估）、生理（PCS，生理健康状况）及精神健康（MCS，精神健康状况）及简表 36（SF-36）均出现显著改善（表 5）。在第 24 周时，所有研究中托珠单抗 8 mg/kg 治疗组患者的 HAQ-DI 的改善（定义为个体总分下降 ＞ 0.25）显著高于接受安慰剂 + MTX/DMARDs 组的患者。在开放性研究 II 中，身体功能的改善可以维持至两年。表 5. 第 24 周 SF-36，HAQ 和 FACIT-疲乏对比研究 I 未接受过 MTX 治疗研究 II 对 MTX 反应不佳研究 III 对 MTX 反应不佳研究 IV 对 DMARD 反应不佳研究 V 对 TNF 抑制剂反应不佳TCZ8 mg/kgN = 286MTXN = 284TCZ8 mg/kg + MTXN = 398安慰剂 + MTXN = 393TCZ8 mg/kg + MTXN = 205安慰剂 + MTXN = 204TCZ8 mg/kg + DMARDN = 803安慰剂 + DMARDN = 413TCZ8 mg/kg + MTXN = 170安慰剂 + MTXN = 158PCS 变化

10.2（0.7）8.4（0.7）8.1（0.6）**5.6（0.7）9.5（0.8）***5.0（1.0）8.9（0.4）***4.1（0.6）8.0（0.9）**2.2（1.3）MCS 变化

6.7（0.9）5.0（0.9）4.2（0.8）2.8（0.9）7.3（1.1）**2.7（1.3）5.3（0.6）**2.3（0.7）4.1（1.3）4.1（1.9）HAQ-DI 变化

-0.70（0.05）-0.52（0.05）-0.5（0.04）**-0.3（0.04）-0.55（0.06）**-0.34（0.07）-0.47（0.03）***-0.2（0.03）-0.39（0.05）***-0.05（0.07）FACIT-疲乏变化

9.3（0.8）7.0（0.8）6.4（0.7）5.4（0.8）8.6（0.9）***4.0（1.0）8.0（0.5）***3.6（0.7）8.8（1.0）*4.2（1.6）全屏查看表格TCZ = 托珠单抗*p＜0.05，托珠单抗 对比 安慰剂 + MTX/DMARD**p＜0.01，托珠单抗 对比 安慰剂 + MTX/DMARD***p＜0.0001，托珠单抗 对比 安慰剂 + MTX/DMARD在研究 II 中，TCZ 8 mg/kg + MTX 组中的 PCS、MCS 和 FACIT-疲乏在第 52 周的变化分别为 10.1（p＜0.0001）、5.4 和 8.4（p＜0.01）；与之相比，安慰剂 + MTX 组分别为 5.6、3.8 和 5.5。在第 52 周，TCZ 8 mg/kg + MTX 组 HAQ-DI 的平均变化为-0.58，与之相比，安慰剂 + MTX 组为-0.39。TCZ 8 mg/kg + MTX 组 HAQ-DI 的平均变化在第 104 周保持不变（-0.61）。实验室评估第 24 周时，托珠单抗 8 mg/kg 联用 DMARD/MTX 组的患者其血红蛋白水平较安慰剂 + MTX/DMARD 组显著升高（p＜0.0001）。与 RA 相关的慢性贫血的改善最为显著；血红蛋白平均水平在 2 周内即可升高，并在 24 周的治疗期保持在正常范围内。急性期反应物的平均水平显著降低，CRP、血沉（ESR）和血清淀粉样蛋白 A 在给予托珠单抗治疗后迅速降低。与急性期反应物一致的是，患者在接受托珠单抗治疗后，其血小板计数也可降到正常范围内。心血管预后研究 WA25204 是一项随机、开放标签（申办者设盲）、双臂平行分组、多中心的非劣效性研究，旨在评价中重度 RA 患者的心血管（CV）结局。本研究以 TNF 抑制剂标准治疗（依那西普[ETN]）的 RA 患者为参照，对比托珠单抗治疗的 RA 患者 CV 风险结局。该研究纳入 3080 例血清阳性的活动性 RA，该类患者对非生物 DMARDs 疗效不佳，患者年龄 ≥ 50 岁，具有至少一种 CV 风险因素（除 RA 外）。患者按 1：1 比例随机接受 IVTCZ 8 mg/kg Q4W 或 SC ETN 50 mg QW 治疗，平均随访时间为 3.2 年。主要研究终点为，比较两组患者首次主要心血管不良事件（MACE；非致死性心肌梗死、非致死性卒中或 CV 死亡）复合终点的发生风险。最终 ITT 分析基于 161 个 CV 事件（TCZ 组发生情况为：83/1538[5.4%]，ETN 组发生情况为：78/1542[5.1%]），由独立盲态裁定委员会审查确认。TCZ 较 ETN 心血管风险达到非劣效，定义为需排除 MACE 相对风险比的 95%CI 上限>1.80，则 TCZ 的心血管风险不高于 ETN。研究主要终点结果显示 MACE 相对风险比的 95%CI 上限为 1.43（TCZ 与 ETN 相对风险比[HR] = 1.05；95%CI：0.77，1.43），故达到非劣效。全身型幼年特发性关节炎（sJIA）一项 12 周随机、双盲、安慰剂平行对照的两组研究，对托珠单抗静脉输注的有效性进行了评估。患者（按托珠单抗：安慰剂 = 2：1）随机分配到 2 个治疗组（患者可同时使用或不使用 MTX 治疗），75 例患者接受每 2 周一次静脉输注托珠单抗，体重 ≥ 30 kg 的患者接受 8 mg/kg 剂量，体重低于 30 kg 的患者接受 12 mg/kg 剂量；37 例患者接受每 2 周一次静脉输注安慰剂。达到 JIA ACR70 应答的患者可从第 6 周开始降低皮质类固醇的给药剂量。12 周后患者进入开放延长期；因病情加重需要逃逸治疗的患者也被允许进入开放延长期，按体重接受托珠单抗治疗。主要终点为第 12 周时，JIA ACR 核心结果参数（JIA ACR30 应答）达到至少 30% 改善并且无发热（前 7 天没有温度 ≥ 37.5°C）的患者比例。JIA ACR（美国风湿病学会）应答定义为 6 个核心结果变量中的 3 个相比于基线改善的百分数（如 30%、50%、70%），不多于 1 个变量恶化 30%。核心结果变量包括医生综合评价、患者父母的综合评价、具有活动性关节炎的关节数、活动受限的关节数、红细胞沉降率（ESR）和身体功能（儿童健康评价问卷调查表-CHAQ）。85%（64/75）的托珠单抗治疗患者和 24.3%（9/37）的安慰剂治疗患者达到了主要终点。两者比例具有显著差异（p<0.0001）。达到 JIA ACR 30，50，70 和 90 应答的患者比例见下表。应答在开放延长期得以维持。表 6. 第 12 周时 JIA ACR 应答率（患者百分比）应答率托珠单抗 N = 75安慰剂 N = 37ACR 3090.7%*24.3%ACR 5085.3%*10.8%ACR 7070.7%*8.1%ACR 9037.3%*5.4%全屏查看表格*p<0.0001，托珠单抗 vs.安慰剂托珠单抗对于 JIAACR 应答核心变量的所有指标均出现一致的治疗效果。JIAACR 评分和无发热的患者应答率在开放延长期与该试验的双盲对照期结果一致（可获得至 44 周的数据）。全身症状在托珠单抗治疗的患者中，35/41 例（85%）在基线时因全身型幼年特发性关节炎（sJIA）发热的患者，在第 12 周时发热消失（评估前 14 天没有体温 ≥ 37.5°C），而在安慰剂组这个比例为 5/24 例（21%）。14/22 例（64%）接受托珠单抗治疗的患者和 2/18 例（11%）接受安慰剂治疗的患者皮疹消失。在开放延长期应答率仍保持一致（可获得至 44 周的数据）。皮质类固醇减量在基线时接受口服皮质类固醇治疗的患者中，有 8/31 例（26%）安慰剂治疗组和 48/70（69%）例托珠单抗治疗组的患者在第 6 周或第 8 周达到 JIAACR70 应答，能够进行皮质类固醇剂量减量。17 例（24％）托珠单抗治疗患者与 1 例（3％）安慰剂治疗患者能够减少皮质类固醇用量至少 20％，直至 12 周，不会发生随后 JIA ACR 30 升高或出现全身性症状。在该试验的开放延长期，到 44 周时，44/103 例（43%）接受托珠单抗治疗的患者停止了口服皮质类固醇用药。此 44 例患者中，有 50% 的患者于 18 周及之后停止了皮质类固醇用药。生活质量采用儿童健康评价问卷调查表残疾指数（HAQ-DI）评价身体功能和残疾。在第 12 周，托珠单抗治疗患者中表现出最低限度的 CHAQ-DI 临床重要改善（定义为个体总分减少 ≥ 0.13）的比例（77％，58/75 例），显著高于接受安慰剂患者的比例（19％，7/37 例）。CRS 患者通过对 CART-细胞治疗（tisagenlecleucel 和 axixabtagene cilolecel）血液肿瘤的临床试验数据进行的回顾性分析，评估了托珠单抗用于治疗 CRS 的有效性。可评估的患者为已接受 8 mg/kg（体重 < 30 kg 的患者剂量为 12 mg/kg）托珠单抗联用或不联用大剂量皮质类固醇治疗重度或危及生命的 CRS 患者，分析中仅纳入 CRS 首次发作。Tisagenlecleucel 队列的有效人群包括 28 例男性和 23 例女性（共 51 例）患者，中位年龄 17 岁（范围 3-68 岁），从 CRS 开始到给予首剂托珠单抗之间的中位时间为 3 天（范围：0 至 18 天），CRS 缓解定义为至少 24 小时内不再发热以及停用血管加压药。若 CRS 在托珠单抗首次给药 14 天内缓解，所需托珠单抗给药不超过 2 次，以及不使用托珠单抗和皮质类固醇之外其他药物进行治疗，则将患者视为应答者。39 例患者（76.5%；95%Cl：62.5%-87.2%）达到应答。在一个由 axicabtagene ciloleucel-引发 CRS 的 15 例患者（9-75 岁）独立队列中，53% 的患者应答。托珠单抗治疗益基利仑赛（拟定）引起的 CRS 的研究中，1 例（63 岁，女性）重度或危及生命的 CRS 患者纳入分析，该患者使用 5 次托珠单抗后 CRS 症状减轻。

重复给药毒性食蟹猴连续 4 周，每天 1 次静脉注射托珠单抗 50 mg/kg，或者连续 6 个月，每周 1 次静脉注射 100 mg/kg，临床病理学或组织病理学结果未见明显异常。食蟹猴体内托珠单抗的稳态暴露量约为临床试验中人体最大暴露量的 8-10 倍。遗传毒性托珠单抗在体外 Ames 试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验中均为阴性。生殖毒性小鼠每 3 天 1 次静脉注射托珠单抗鼠源类似物 50 mg/kg，对雄性和雌性小鼠的生育力及生殖能力未见明显影响。在小鼠产前及产后发育研究中，妊娠小鼠于妊娠第 6 天至产后 21 天离乳期，每 3 天 1 次静脉注射托珠单抗鼠源类似物 50 mg/kg，对子代发育、行为、学习能力、免疫功能及生育力未见明显影响。已发现鼠源性托珠单抗类似物可转移到泌乳小鼠的乳汁中。在食蟹猴胚胎-胎仔发育研究中，妊娠食蟹猴于器官形成期（GD20-50）静脉注射托珠单抗 2、10、50 mg/kg/d，未产生致畸作用，但在 10、50 mg/kg/d 剂量下（相当于最大人体推荐剂量每 2-4 周 8 mg/kg 的 1.25 倍或更高），可见流产/胚胎-胎仔死亡率升高。致癌性尚未在动物中开展托珠单抗的长期致癌性研究。

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