抗人T细胞兔免疫球蛋白

主要成份化学名称：抗人 T 细胞兔免疫球蛋白分子量：约 150 千道尔顿（kD）赋形剂：磷酸二氢钠（NaH2PO4·2 H2O）、磷酸（85％）（用于调节 pH）、注射用水

100 mg（5 mL）/瓶本品 1 mL 含抗人 T 细胞兔免疫球蛋白 20 mg。

用于人体免疫反应的抑制。本品通常与其他免疫抑制剂药（皮质激素，硫唑嘌呤或环孢菌素 A 等）联合使用，抑制免疫系统，进而预防器官移植排斥。通常用于以下几种情况：

在器官移植后应立即与皮质激素，硫唑嘌呤或环孢菌素 A 联合使用，可增强免疫抑制作用。

在皮质激素治疗效果不满意的情况下，用于治疗急性排斥危象。

本品除另行处方外，建议每天剂量如下：

0.1-0.25 mL（＝2-5 mg）抗人 T 细胞兔免疫球蛋白/kg 体重。一般最常用剂量为 3-4 mg/kg 体重/天。疗程可根据患者情况，剂量和联合用药情况而定，由器官移植当天起治疗期为 5-14 天。

0.15-0.25 mL（＝3-5 mg）抗人细胞兔免疫球蛋白/kg 体重。一般最常用剂量为 3-4 mg/kg 体重/天。治疗期长短的变化，主要取决于移植器官的状况及治疗计划，由诊断为类固醇抵抗排斥现象的当天起，治疗期一般为 5-14 天。本品为低渗浓缩注射剂，pH 值为 3.7±0.3，静脉输注前应先用 250-500 mL（0.9％）的氯化钠溶液稀释，然后静脉滴注 4 小时以上。若溶液中含有可见颗粒，则禁止使用。至少在治疗期的最初三天，医护人员应密切监视患者。对于外周输注，应选用大静脉。如在输注前，先给氢化皮质类固醇或抗组胺药，已证实可改善全身及局部的耐受性。注意：肝素钠不能加入本品的溶液中输注。或通过同一输液器输注，因 pH 值低于 5.2 可导致溶液混浊。本品开瓶后应立即使用。

有关儿童应用本品尚未进行有计划的研究，但根据欧洲的临床治疗经验，儿童和成人使用剂量、有效性和不良反应无差别。

抗人 T 细胞兔免疫球蛋白是一种具有免疫抑制作用的免疫球蛋白产品。已知与此类药物相关的不良反应包括与细胞因子释放相关的症状、超敏反应（比如过敏反应和其他过敏现象）、及增加发生感染和恶性肿瘤的风险。在 6 项临床研究的汇总的安全性分析中，对本部分中描述的不良反应的性质和发生频率进行了分析。这 6 项研究入组了 242 名患者，其中用本品预防肾移植后排斥反应的患者 136 名，用本品进行异基因干细胞移植前预处理的患者 106 名。约 94％患者至少出现过一次不良反应。报告的不良反应模式部分反映了各种操作、肾移植（尿路感染、肾衰竭）和异基因干细胞移植（全血细胞减少症、粘膜炎症）后通常出现的典型并发症。在下表中，列出了使用本品后报告的不良反应，并根据发生频率和系统器官分类进行了分类。按照以下规则进行频率分类：十分常见（ ≥ 1/10）、常见（ ≥ 1/100，＜10）、偶见（ ≥ 1000，＜1/100）。每种频率组的不良反应按严重程度降序排列。抗人 T 细胞兔兔疫球蛋白的不良反应*严重反应**严重反应，伴有致死性结局的病例

与细胞因子释放有关的症状出现不良反应与细胞因子释放有关，包括发热、寒战、头痛、恶心、呕吐、心动过速和循环变化。在细胞因子释放综合征的病例中概述了这些不良反应。在本品输注期间和输注后经常可以观察到这些反应。这些症状通常比较容易处置。预防性药物治疗可以减轻这些症状。过敏性反应在给药期间和给药后，通常可以观察到诸如潮红、皮疹、红斑、水肿、伴或不伴支气管痉挛的呼吸困难，以及咳嗽等症状。通常，这些反应均比较容易处置。适当的预防性药物治疗可以改善这些症状。若出现过敏反应或过敏性休克，需立即终止使用本品。观察发现，长期且低剂量使用本品罕见严重的血清病，而且对症治疗通常效果良好。血液学变化输注本品后，通常可以观察到血小板和白细胞计数一过性变化，也称为血小板减少症和白细胞减少症。输注本品后常见贫血。感染接受免疫抑制疗法的患者，对感染的易感性会增加。实质器官移植后的第一年，接受本品治疗的大多数患者会出现细菌、病毒或霉菌感染。尿路感染为十分常见的细菌性感染；十分常见的病毒感染通常由巨细胞病毒（CMV）引起。经常报告的感染包括细菌性脓毒症、细菌性肺炎、肾盂肾炎、疱疹病毒感染和口腔念珠菌病。偶见的病毒感染包括 EBV 感染、CMV 肺炎和 CMV 胃肠炎。偶见的真菌感染有系统性念珠菌病。大多数感染通常可以通过相应的治疗处置。也有关于危及生命，甚至致死性感染的孤立报告。适当的监护和预防处理可以降低感染率。恶性肿瘤各种研究和文献资料显示，本品治疗后恶性肿瘤的发生率通常较低，并且与其他免疫抑制剂联合治疗后的恶性肿瘤发生率相当。但是，报告移植后淋巴组织增生病的均为接受异体干细胞移植的患者（1.7％）。其他医学上重要的不良反应曾有与本品输注有关的罕见溶血病例（每 1000 名患者中不到 1 例）报告，其中包括个别致死性病例。

对本品中任何成份过敏者禁用。对于细菌、病毒、寄生虫或霉菌感染尚未得到充分治疗控制者，禁止使用本品。伴有严重血小板减少症（即血小板计数小于 50000/μL）的实质器官移植患者，不宜使用本品，因为本品会加剧血小板减少，从而增加出血风险。恶性肿瘤患者（干细胞移植者除外）不宜使用本品。

患者必须在配备适当实验室以及支持性医学资源设备和人员的医疗机构进行本品治疗，以便在必要时提供紧急治疗。必须在有资质医护人员的监督下输注本品。过敏性反应已有输注本品后出现过敏反应的报告。第一次输注本品前，建议检测患者是否有既往过敏史，尤其对兔蛋白是否过敏。在再次使用本品治疗或用其他厂家的兔免疫球蛋白制剂治疗的情况下，由于先前治疗可能会致敏，导致发生过敏反应的风险增加。重度血小板减少症伴有重度血小板减少症（即血小板计数小于 50000/μL）的实质器官移植患者，应中断或停止使用本品治疗，因为本品会加剧血小板减少，有增加出血的风险。临床医务人员应准备妥当的应急措施。肝脏疾病有肝病的患者应慎用本品。因为可能会加剧已患有的凝血障碍。建议密切监测血小板和血凝参数。心血管疾病患有或疑似患有心血管疾病的患者须慎用本品。对于伴有体位性症状（例如意识不清、虚弱、呕吐、恶心）的低血压或心脏代偿失调患者，应考虑放慢或中断输注。感染一般而言，免疫抑制治疗会増加感染风险。接受本品治疗的患者，发生细菌、病毒、寄生虫和/或霉菌感染的风险增加。应密切监视，并采取必要的治疗措施。对于进行干细胞移植的患者，建议监测 CMV 和 EBV 状态，并采取适当的抢先治疗。疫苗接种应告知患者在本品治疗期间接种非活菌疫苗可能无效。免疫抑制患者禁止接种减毒活病毒疫苗。处置的注意事项任何未使用的产品或废弃的药品需按当地要求处置。建议每次给患者使用本品时，都应记录下姓名及制品的批号，以便在患者和本批制品间建立联系。

药物分类：特异性免疫抑制剂，ATC 代码：L04AAO4。药效学性质本品是一种高效价抗人 T 细胞兔免疫球蛋白制剂，具有免疫抑制活性。抗人 T 细胞兔免疫球蛋白是用人体 Jurkat 细胞系的 T-淋巴母细胞免疫兔获得血清经分离而成。本品是一种抗 T-淋巴细胞的多克隆抗体溶液，对 T-淋巴细胞有直接作用，因此，输注后会引起 T-淋巴细胞衰竭。文献报导的其它作用，体内外试验的结果，说明抗人 T 细胞兔免疫球蛋白的作用是基于结合到淋巴细胞上的 CD2＋，CD3 + CD4 + /CD28 + ，CD5 + ，CD7 + ， LFA-1 和ICAM-1 + ，具有此表层作用的主要是 T-淋巴细胞。

本品是静脉输注用药，因此生物利用度为 100％。药代动力学研究说明，连续 7 天静脉输注 4 mg/kg 体重/天，本品血浆浓度水平由第一天的 48±5 μg/mL 增加至第七天的 204±13 μg/mL，最后一次用药后的体内半衰期约为 14 天，但本品的血浆浓度水平与其免疫抑制活性无相互关系。本品与其它异体蛋白一样，需经蛋白代谢途径消除。

家兔试验-以 900 mg/kg 体重静脉输注后，显示出病理学上的临床症状或血液学试验均没有改变。恒河猴试验-以 100 mg/kg 体重的剂量，只在头 3 天里，动物行为有轻微抑制，血象中的中性粒细胞改变，网状红细胞和血小板暂时性减少。亚急性（慢性）毒性测定用恒河猴进行，静脉给药分别为每天每公斤体重 300 mg 和 500 mg 两种，300 mg 者进行到第 7 天，500 mg 者进行到第 5 天，试验动物死亡，毒性症状表明是过敏性休克和因心衰引起死亡。与对照组比较，所有剂量组的动物，均显示有淋巴细胞减少，而组织学和血液学检查结果均在正常范围内，试验动物中均未能测定出淋巴器官活性。用神志清醒的猫的试验结果可证明应用抗人 T 细胞兔免疫球蛋白后可排除对 CNS 的影响。麻醉状态下猫的试验结果说明对心血管未有显示副作用。进而，在 3 个不同体外试验结果说明，在有和没有新陈代谢激活的情况下，抗人 T 细胞兔免疫球蛋白均没有诱变作用。

Neovii Biotech GmbH

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