拉米夫定口服溶液

拉米夫定

5 mg/ml

拉米夫定片适用于伴有丙氨酸氨基转移酶[ALT]升高和病毒活动复制的、肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎病人的治疗。

本品应在对慢性乙型肝炎治疗有经验的医生指导下使用，推荐剂量为每日一次，每次 100 mg，饭前或饭后服用均可。疗程对于 HBeAg 阳性的病人，根据已有的研究资料，建议应用本品治疗至少一年，且在治疗后发生 HBeAg 血清转换(即 HBeAg 转阴、HBeAb 阳性)，HBVDNA 转阴，ALT 正常，经过连续 2 次至少间隔 3 个月检测确认疗效巩固，可考虑终止治疗。对于 HBeAg 阴性的病人，尚未确定合适的疗程，在发生 HBsAg 血清转换或治疗无效(HBVDNA 水平或 ALT 水平仍持续升高)者，可以考虑终止治疗。对于考虑出现 YMDD 变异的病人，如果其 HBVDNA 和 ALT 水平仍低于治疗前，可在密切观察下继续用药，并必要时加强支持治疗。如果其 HBVDNA 和 ALT 持续在治疗前水平以上，应加强随访，在密切监察下由医师视具体病情采取适宜的疗法。如果经过 2 次至少间隔 3 个月检测确认 HBeAg 血清转换，HBVDNA 转阴，可考虑终止治疗。对于合并肝功能失代偿或肝硬化的病人，不宜轻易停药，并应加强对症保肝治疗。如果治疗期间 HBVDNA 和 ALT 仍持续在治疗前水平以上，治疗前 HBeAg 阳性的病人未出现 HBeAg 血清转换，提示治疗无效，可考虑终止治疗。对于有肝脏组织学检查等其它临床指征显示病情进展合并肝功能失代偿或肝硬化的病人，不宜轻易停药，并应加强对症保肝治疗。如果终止拉米夫定治疗，在停药后至少 4 个月内，医生应对病人进行密切随访观察(随访频率根据病人情况而定)，定期检测 ALT 和胆红素水平，HBVDNA 和 HBeAg 情况，以防肝炎复发。4 个月后，可根据临床需要继续随访病人。

由于肾清除功能下降，中度至严重肾功能损害者服用本品后，血清拉米夫定浓度（药时曲线下面积 AUC）有所升高。因此对于血清肌酐清除率<50 ml/min 的慢性乙型肝炎病人，应降低本品的用药剂量。按下表所示做剂量调整。点击放大

对有严重肝功能损伤者，包括晚期肝病等待接受肝移植患者的研究数据表明，除非患者合并肾功能损害，否则单纯肝功能不全不会对拉米夫定的药代动力学有显著影响。药代动力学研究结果提示，对有中度或重度肝脏损害的患者不必调整用药剂量。

在中国尚无儿童使用拉米夫定的数据。

在警告和注意事项中也描述了在使用拉米夫定时报告的多种严重不良事件(乳酸酸中毒和伴有脂肪变性的严重肝脏肿大，乙型肝炎的治疗后加重，胰腺炎，与药物敏感性下降和治疗反应减弱相关的病毒突变的出现)。在慢性乙型肝炎病人中进行的临床研究显示，多数患者对拉米夫定有良好的耐受性。不良事件的发生率在拉米夫定组和安慰剂组病人中相似。详见下表。最常见的不良事件为不适和乏力，呼吸道感染、头痛、腹部不适和疼痛、恶心、呕吐和腹泻。在中国进行的 2200 例 IV 期临床研究中还观察到以下不良反应：口干 1 例，全身猩红热样皮疹 1 例，磷酸肌酸活性酶和血小板降低 1 例，重症肝炎住院 1 例。点击放大在临床活动中的观察：在拉米夫定获准在临床使用期间发现了下列事件。由于这些事件来自一组样本量不详的人群的自愿报告，因此，不能对发生率做出估计。之所以收录这些事件，是因为这些事件的严重性、报告频率、可能与拉米夫定存在因果关系或所有这些因素的综合结果。消化系统：胃炎；内分泌和代谢：高血糖；全身：无力；血液和淋巴系统：贫血，纯红细胞再生障碍，淋巴结病，脾肿大。肝脏和胰腺：乳酸酸中毒和脂肪变性，胰腺炎，治疗结束后肝炎加重(参见警告和注意事项)；过敏：过敏反应，风疹；肌肉骨骼：横纹肌溶解；神经系统：感觉异常，外周神经病变；呼吸系统：呼吸音异常／哮鸣。皮肤：脱发，瘙痒，皮疹。

对拉米夫定或制剂中其他任何成份过敏者禁用。

应提请病人注意，拉米夫定不是一种可以根治乙型肝炎的药物。病人必须在有乙肝治疗经验的专科医生指导下用药，不能自行停药，并需在治疗中进行定期监测。至少应每 3 个月测一次 ALT 水平，每 6 个月测一次 HBVDNA 和 HBeAg。HBsAg 阳性但 ALT 水平正常的病人，即使 HBeAg 和/或 HBVDNA 阳性，也不宜开始拉米夫定治疗，应定期随访观察，根据病情变化而再考虑。随拉米夫定治疗时间的延长，在部分病人中可检测到乙型肝炎病毒的 YMDD 变异株，这种变异株对拉米夫定的敏感性下降(参见[临床研究部分)。如果病人的临床情况稳定，HBVDNA 和 ALT 水平仍低于治疗前，可继续治疗并密切观察。有少数病人在出现 YMDD 变异后，由于拉米夫定的作用降低，，可表现为肝炎复发，可出现 HBVDNA 和 ALT 水平回升到治疗前水平或以上。一些有 YMDD 变异的病人，特别是在已伴有肝功能失代偿或肝硬化的病人，有罕见报告病情进展导致严重后果甚至病例死亡，由于在这种情况下停用拉米夫定也可能导致病情进展，因此对于在使用拉米夫定治疗过程中出现肝功能失代偿或肝硬化的病人，不宜随意停用拉米夫定。所以，如果疑及出现了 YMDD 变异，应加强临床和实验室监测可能有助于做出治疗决策。到目前为止，尚无拉米夫定治疗乙型肝炎合并丁型肝炎或丙型肝炎的长期疗效资料。拉米夫定治疗 HBeAg 阴性的病人，或同时接受免疫抑制剂治疗，包括肿瘤化疗的病人的资料有限。如果 HBeAg 阳性的病人在血清转换前停用本品，或者因治疗效果不佳而停药者，一些病人有可能出现肝炎加重，主要表现为 HBVDNA 重新出现及血清 ALT 升高。如果停止拉米夫定治疗（参见用法用量），应对病人的临床情况和血清肝功能指标(ALT 和胆红素水平)进行定期监测至少 4 个月，之后根据临床需要进行随访。对于在停止治疗后出现肝炎复发的病人重新开始拉米夫定治疗的资料尚不充分。对于有接受器官移植或晚期肝病如失代偿性肝硬化的病人，病毒复制的风险更大，预后较差。该组病人中的安全性和疗效尚未确立。目前尚无足够的临床研究资料用以批准拉米夫定用于接受器官移植或晚期肝病如失代偿性肝硬化病人的治疗。据国外有关临床研究资料，合理应用拉米夫定可提高肝功能失代偿患者的近期生存率，在这些病人中，不宜停用拉米夫定。但作为抗病毒药物，拉米夫定不能逆转肝脏结构终末期的改变及其并发症，因此对这些病人还应考虑其它(包括肝移植的)更有效的治疗。对于有 HIV 并发感染的患者，如果正在接受或打算接受拉米夫定或拉米夫定-齐多夫定合并治疗，应维持拉米夫定用于 HIV 感染的推荐剂量(通常每次 150 毫克，每日两次给药，同时与其它抗逆转录病毒类药物合用)。对于并发 HIV 感染，但不需要抗逆转录病毒治疗的患者，如单用拉米夫定治疗慢性乙肝，有出现 HIV 突变的可能。目前尚无本品用于孕妇的资料，故仍应对新生儿进行常规的乙型肝炎免疫接种。对驾驶和机械操作能力的影响目前还没有关于拉米夫定对驾驶或操作机械能力影响的研究。另外，对药物的药理学研究结果也不能准确预测拉米夫定对这些活动有不良影响。

拉米夫定为核苷类似物，可在细胞内磷酸化，成为拉米夫定三磷酸盐(L-TP)，并以环腺苷磷酸形式通过乙型肝炎病毒(HBV)多聚酶嵌入到病毒 DNA 中，导致 DNA 链合成中止。拉米夫定三磷酸盐是哺乳动物、和-DNA 多聚酶的弱抑制剂。在体外实验中，拉米夫定三磷酸盐在肝细胞中的半衰期为 17-19 小时。拉米夫定为一种抗病毒药，在多种实验细胞系及感染动物模型上均表现出对乙型肝炎病毒的抑制作用。但其中有两种动物模型(小鸭和黑猩猩)在停止本品治疗后的 4 和 14 天内分别出现乙型肝炎病毒的血清 DNA 水平回升。长期使用拉米夫定，可导致 HBV 对其敏感性降低。病毒株基因型分析显示，此种变化与 HBV 聚合酶催化反应区 YMDD 序列 552 位点上的蛋氨酸被缬氨酸或异亮氨酸取代以及 528 位点上的亮氨酸被蛋氨酸取代有关。在体外，含 YMDD 变异的 HBV 重组体的复制能力低于野生型 HBV。目前尚不清楚 HBV 的其它变异是否与其对拉米夫定的体外敏感性下降有关。

乳酸性酸中毒/伴脂肪变性的严重肿大：在高剂量核苷类药物联合治疗 HIV 感染病人的过程中，有报告出现乳酸性酸中毒，包括致死性病例，通常合并严重的肝肿大和肝脏脂肪变性。在乙型肝炎合并失代偿肝病的病人中，这类事件偶有报告，一旦发生了提示有乳酸性酸中毒的临床表现和实验室检查结果应中止治疗。肝炎的治疗结束后恶化：在停止拉米夫定治疗后已经发生了肝炎恶化的临床表现和实验室检查证据(除了在停止治疗后经常观察到的 HBVDNA 重新出现之外，主要通过血清 ALT 升高来检测这些证据。治疗 1 年后的病人停药后观察 16 周，ALT 升高的发生率见下表)。尽管大多数事件似乎是自限性的，但已有报告在一些病例中发生死亡。尚不清楚是否与终止拉米夫定治疗之间存在因果关系。在停止治疗后，必须通过临床随访和实验室随访对病人进行密切监测至少几个月。尚无充分的证据能够确定，重新开始治疗是否能改变治疗后肝炎恶化的病程。2 项安慰剂对照研究中的治疗后 ALT 升高情况表点击放大胰腺炎：在接受本品治疗的艾滋病毒(HIV)感染的病人中，有关于胰腺炎和周围神经系统疾病(或感觉异常)的报道。乳酸性酸中毒/伴脂肪变性的严重肿大：在高剂量核苷类药物联合治疗 HIV 感染病人的过程中，有报告出现乳酸性酸中毒，包括致死性病例，通常合并严重的肝肿大和肝脏脂肪变性。在乙型肝炎合并失代偿肝病的病人中，这类事件偶有报告，一旦发生了提示有乳酸性酸中毒的临床表现和实验室检查结果应中止治疗。肝炎的治疗结束后恶化：在停止拉米夫定治疗后已经发生了肝炎恶化的临床表现和实验室检查证据(除了在停止治疗后经常观察到的 HBVDNA 重新出现 之外，主要通过血清 ALT 升高来检测这些证据。治疗 1 年后的病人停药后观察 16 周，ALT 升高的发生率见下表)。尽管大多数事件似乎是自限性的，但已有报告在一些病例中发生死亡。尚不清楚是否与终止拉米夫定治疗之间存在因果关系。在停止治疗后，必须通过临床随访和实验室随访对病人进行密切监测至少几个月。尚无充分的证据能够确定，重新开始治疗是否能改变治疗后肝炎恶化的病程。2 项安慰剂对照研究中的治疗后 ALT 升高情况表点击放大胰腺炎：在接受本品治疗的艾滋病毒(HIV)感染的病人中，有关于胰腺炎和周围神经系统疾病(或感觉异常)的报道。

遗传毒性拉米夫定在微生物致突变试验和体外细胞转化实验未显示致突变活性，但在体外培养人淋巴细胞和小鼠淋巴瘤实验中显示出其微弱的致突变活性。大鼠经口给予拉米夫定 2000 mg/kg(血药浓度为慢性乙型肝炎患者推荐临床剂量的 60-70 倍)，未见明显的遗传毒性。生殖毒性大鼠经口给予拉米夫定 4000 mg/kg/天(血药浓度为人临床血药浓度的 80-120 倍)，其生育力和断奶后仔代的存活、生长、发育未受明显影响。大鼠和家兔分别经口给予拉米夫定 4000 和 1000 mg/kg/天(血药浓度约为人临床推荐剂量血药浓度的 60 倍)，均未表现出明显的致畸作用。当家兔血药浓度与人临床推荐剂量的血药浓度相近时，出现早期胚胎死亡率升高。但大鼠血药浓度达到相当于人临床推荐剂量血药浓度的 60 倍时，未见此类现象发生。对妊娠大鼠和家兔的研究结果显示，拉米夫定可以穿过胎盘进入胎仔体内。尚无拉米夫定用于妊娠妇女的充分和严格对照的临床研究资料。哺乳期大鼠乳汁中拉米夫定浓度和其在血浆中的浓度相近。

大鼠和小鼠的长期致癌试验结果显示，当暴露水平达到人临床暴露水平的 34 倍(小鼠)和 200 倍(大鼠)时未表现出明显的致癌性。

GlaxoSmithKline Inc.