拉米夫定多替拉韦片

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核准日期：XXXX 年 XX 月 XX 日

拉米夫定多替拉韦片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：拉米夫定多替拉韦片商品名称：多伟托；Dovato英文名称：Lamivudine and Dolutegravir Sodium Tablets汉语拼音：Lamifuding Duotilawei Pian

本品为复方制剂，每片含拉米夫定 300mg 和多替拉韦钠（以多替拉韦计）50mg。

本品为白色双面凸起的椭圆形薄膜衣片，一面刻有“SV 137”字样，除去包衣后显白色或类白色。

作为完整治疗方案 用于无抗逆转录病毒治疗史， 且对本品任一成分无 已知耐药相关突变的 1 型人类免疫缺陷病毒（HIV-1）感染成人患者。

每片含拉米夫定 300mg 和多替拉韦钠（以多替拉韦计）50mg。

本品应在具有 HIV 感染治疗经验的医师指导下处方。在开始使用本品之前或期间，应对患者进行 HBV 感染检测。有生育能力的个体在开始使用 本品之前，应进行妊娠试验 （见

）用量对于成人，本品的推荐剂量为每日一次，每次一片。给药方法口服。本品可与或不与食物同服（见

）。

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剂量调整与其他药物合并用药时， 因药物相互作用（例如：利福平、卡马西平、奥卡西平、苯妥英、苯巴比妥、圣约翰草、依曲韦林（不含增效性蛋白酶抑制剂）、依非韦伦、奈韦拉平或替拉那韦 /利托那韦，见

）需要调整剂量时，应使用多替拉韦单方制剂。在这些情况下，医生应参考多替拉韦的产品信息。

漏服如果患者漏服一次本品，并且离下次服药还有4小时以上，应当尽快服用本品。如果离下次给药不到4小时，患者不得服用漏服剂量，按照常规给药方案服药即可。

老年患者在 65 岁及 65 岁以上的患者中，本品的用药数据有限。无需调整剂量（见

）。

肾损害肌酐清除率小于 50 mL/min 的患者，不建议服用本品（见

）。轻度肾损害患者无需调整剂量。

肝损害轻度或中度肝损害（Child-Pugh A 级或 B 级）患者无需调整剂量。尚无重度肝损害（Child-Pugh C 级）患者的数据；因此，不推荐本品用于重度肝功能损害的患者（见

）。

儿童人群尚未在儿童患者中确定本品的安全性和有效性。尚无可用数据。

安全性特征总结

最常报告的不良反应是 头痛（ 3%）、腹泻（ 2%）、头晕（ 2%）和失眠(2%)。

使用多替拉韦 所报告的 最严重不良反应为超敏反应，包括皮疹和重度肝脏反应（见

）。

不良反应列表

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根据临床研究和上市后经验，不良反应列表见表 1，按照身体系统器官分类和绝对频率分列。频率定义如下： 非常常见(1/10)；常见(1/100～<1/10)；偶见(1/1000～<1/100)；罕见(1/10,000～<1/1000)；非常罕见(<1/10,000) ；未知（无法从现有数据推算）。

表 1：根据本品及其单一成分的临床研究和上市后经验总结的不良反应列表频率 不良反应

偶见： 中性粒细胞减少症、贫血、血小板减少症非常罕见： 单纯红细胞再生障碍性贫血

偶见： 超敏反应（见

）、免疫重建综合征 （见

）

非常罕见： 乳酸酸中毒

常见： 抑郁、焦虑、失眠、异常做梦偶见： 自杀想法*、自杀未遂**尤其是原有抑郁或精神病史的患者。

非常常见： 头痛常见： 头晕、嗜睡非常罕见： 周围神经病、异常感觉

非常常见： 恶心、腹泻常见： 呕吐、肠胃气胀、腹痛/腹部不适罕见： 胰腺炎

偶见： 肝炎罕见： 急性肝衰竭 1

常见： 皮疹、瘙痒症、脱发罕见： 血管性水肿

常见： 关节痛，肌肉疾病（包括肌痛）罕见： 横纹肌溶解

常见： 疲乏第 4 页 /共 28 页

常见： 肌酸磷酸激酶 (CPK)升高，丙氨酸氨基转移酶(ALT)/ 天门冬氨酸氨基转移酶(AST)升高罕见： 淀粉酶升高1 通过上市后监测，在多替拉韦与其他抗逆转录病毒药物联用时观察到该不良反应。依据上市后报告估计其频率类别为罕见。

特定不良反应描述

实验室生化指标变化当多替拉韦与其他抗逆转录病毒药物联合给药时，在治疗第 1 周导致血清肌酐升高。在多替拉韦联合拉米夫定治疗的前 4 周内发生血清肌酐升高，并且保持稳定至第 48 周。在汇总的 GEMINI 研究中，治疗 48 周后观察到较基线的平均变化为 10.3 µ mol/L（范围：-36.3 µ mol/L至 55.7 µ mol/L）。这些变化与多替拉韦对肾小管肌酐转运蛋白的抑制作用相关。由于这些变化不反映肾小球滤过率的变化，故认为其不具有临床相关性。

实验室化学变化在使用多替拉韦 治疗的第一周内发生血清肌酸酐升高，在 此后的48周期间保持稳定。在 SINGLE研究中，治疗 96周后，观察到相对于基线的平均变化为12.6mmol/L。认为这些变化没有临床意义，因为不反映肾小球滤过率的变化。在多替拉韦治疗期间，还报告过无症状的肌酸磷酸激酶（ CPK）升高，主要与运动相关。

合并感染乙肝或丙肝在多替拉韦 单药的III期研究中，允许 入组乙肝和／或丙肝 合并感染 的患者，前提是在基线肝脏生化功能检查值不超过正常值上限（ULN）的5倍。总体上，在合并感染乙肝和／或丙肝病毒的患者中，安全性特征与未合并乙 肝或丙肝病毒的患者相似，但在所有治疗组的合并 感染乙肝和／或丙肝 的亚组中，AST和ALT异常的发生率较高。 多替拉韦治疗开始时，在一些乙肝和 /或丙肝合并感染者中观察到符合免疫重建综合征的肝生化升高，特别是停止抗乙肝 治疗的受试者（见

）。

代谢参数抗逆转录病毒治疗期间，体重以及血脂和血糖水平可能升高（见

）。

骨坏死第 5 页 /共 28 页

曾经报告过骨坏死病例，尤其是有公认风险因素、晚期HIV疾病或长期暴露于抗逆转录 病毒药物联合治疗（ CART）的患者。尚不清楚其发生频率（见

）。

免疫重建综合征感染 HIV 的重度免疫缺陷患者开始 CART 时，无症状或残余机会性致病菌感染可能引起炎症反应。还曾经报告过自身免疫疾病（例如格雷夫斯病）；然而报告的发作时间不一致，这些事件可能在治疗开始 数月后发生（见

）。

儿童人群

在儿童人群中， 尚未获得关于 本品 作用方面 的临床研究数据。在青少年（12-17 岁）中对每种成分进行了研究。

多替拉韦 单药或拉米夫定 单药与其他 抗逆转录 病毒药物 联用 治疗青少年（12-17 岁）的有限可用数据显示，除了在成年人群中观察到的不良反应外，没有其他类型不良反应。

禁用于已知对多替拉韦或拉米夫定或任何辅料有超敏反应的患者。禁止与多非利特或吡西卡尼联合使用。

传播 HIV

虽然已经证明使用 抗逆转录病毒治疗有效抑制病毒可显著降低性传播风险，但不能排除残余风险。应当根据国家指南采取预防措施防止传播。

超敏反应

已有报道多替拉韦引起了超敏反应，其特征包括皮疹、全身性症状和偶发器官功能障碍（包括重度肝脏反应）。如果出现超敏反应的体征或症状（包括但不限于重度皮疹或皮疹伴肝酶升高、发热、全身不适、疲乏、肌肉或关节疼痛、水疱、口腔病变、结膜炎、面部水肿、嗜酸性粒细胞增多、血管性水肿），请立即停用本品和其他可 疑药品。应监测临床状态，包括肝脏转氨酶和胆红素水平。发生超敏反应后，若不及时停用本品或其他可疑活性物质，可能会引起危及生命的过敏反应。第 6 页 /共 28 页

乳酸酸中毒/重度肝肿大伴脂肪变性

抗逆转录病毒核苷类似物单药治疗或联合治疗（包括拉米夫定）已报告乳酸酸中毒及重度肝肿大伴脂肪变性，包括死亡病例。上述病例多见于女性。可能提示出现乳酸酸中毒的临床特征包括全身无力、厌食、不明原因的体重突降、胃肠道症状以及呼吸系统症状（呼吸困难和呼吸急促）。

对于已知存在肝病风险因素的患者 ，接受本品给药时应特别注意。如出现提示乳酸酸中毒 （伴或不伴肝炎 ；可能包括肝肿大和脂肪变性，即使不存在明显的转氨酶升高）的临床表现或实验室结果异常时，患者应暂停服用本品。

体重和代谢参数

抗逆转录病毒治疗期间，可能发生体重增加以及血脂和血糖水平升高。这些变化可能部分与疾病控制和生活方式有关。在某些情况下，有证据显示治疗对血脂产生影响，但无明显证据表明体重增加与任何特定治疗相关。血脂和血糖的监测应参考既定的 HIV 治疗指南。应根据临床情况适当治疗血脂异常。

肝脏疾病

接受抗逆转录 病毒药物联合治疗的慢性乙肝或丙肝患者中，重度甚至可能致命的肝脏不良反应风险增加。如果同时对乙肝或丙肝实施抗病毒治疗，请参考这些药品的相关产品信息。

本品含拉米夫定，对乙肝有作用。多替拉韦缺乏这样的作用。一般认为拉米夫定单药治疗不能充分治疗乙肝，因为发生乙肝病毒耐药的风险很高。因而，如果使用本品治疗合并感染乙肝的患者，一般需要 加用另一种抗病毒药物。应当参考治疗指南。

如果合并感染乙肝病毒的患者停用本品，建议定期监测肝功能和 HBV 复制标记物，因为停用拉米夫定可能导致肝炎急性加重。

原先存在肝功能障碍的患者，包括慢性活动性肝炎患者，在 抗逆转录 病毒药物联合治疗期间发生肝功能异常的频率增加，因而应当根据标准规范加以监测。如果有证据表明这些患者的肝病恶化，应当考虑暂停或终止治疗。

免疫重建炎性综合征

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在感染 HIV 的重度免疫缺陷患者中，开始 抗逆转录 病毒药物联合治疗（CART）时，可能 会对无症状或残余机会性致病菌发生炎症反应，导致严重的临床病症或症状加重。通常在开始 CART 治疗后的最初几周或最初几个月内观察到此类反应。相关的例子包括巨细胞病毒视网膜炎、全身性和／或局灶分枝杆菌感染、卡氏肺孢子菌肺炎（通常指 PCP）。应当评价炎症症状，必要时予以治疗。免疫重建时，还曾经报告过自身免疫疾病（例如格雷夫斯病 和自身免疫性肝炎 ）；然而报告的发作时间不一致，这些事件可能在治疗开始后 数月才发生。

在合并乙肝或丙肝病毒 感染的患者中，开始多替拉韦治疗时 ，曾经观察到肝脏生化指标升高，与免疫重建 炎性综合征相符。在合并乙肝和／或丙肝病毒感染的患者中，建议监测肝脏生化指标（见

）。

宫内暴露后线粒体功能障碍

核苷和核苷类似物可能引起不同程度的线粒体功能损害，这在司他夫定、去羟肌苷和齐多夫定治疗中最为显著。有报告称，HIV 阴性的婴儿在子宫内和/或产后暴露于核苷类似物后出现线粒体功能障碍，这主要涉及含齐多夫定的治疗方案。报告的主要不良反应是血液 系统疾病（贫血、中性粒细胞减少症）和代谢疾病（高乳酸血症、高脂血症）。这些反应通常是一过性的。一些迟发性神经系统疾病的报告罕见（张力亢进、惊厥、异常行为）。此类神经系统疾病是短暂的还是永久性的，目前正在进行研究。任何在宫内暴露于核苷和核苷酸类似物的儿童均应考虑这些结果，其表现为不知病因的严重临床结果，尤其是神经系统结果 。这些结果不影响现行 国家指南：在妊娠妇女中使用 抗逆转录病毒预防 HIV 垂直传播。

骨坏死

尽管认为 骨坏死有多种原因（包括使用皮质类固醇、双膦酸盐、饮酒、重度免疫抑制、体质指数较高），但曾报告过骨坏死病例，尤其是晚期 HIV 疾病和／或长期暴露于 CART 的患者。如果患者出现关节疼痛、关节僵硬或运动困难，应当建议其就诊。

机会性感染

应当告知患者，多替拉韦、拉米夫定或其他任何抗逆转录病毒治疗不能治愈 HIV 感染，仍然可能出现机会感染和 HIV 感染的其他并发症。因此，应由HIV 相关疾病治疗经验丰富的医生对受试者进行密切的临床观察。

药物相互作用第 8 页 /共 28 页

当与利福平、卡马西平、奥卡西平、苯妥英、苯巴比妥、圣约翰草、依曲韦林（不含增效性蛋白酶抑制剂）、依非韦伦、奈韦拉平或替拉那韦 /利托那韦联合用药时，多替拉韦的推荐剂量为 50 mg 每日两次（见

）。

本品不得与含多价阳离子的抗酸剂同时给药。建议在本品给药后 2 小时或给药前 6 小时使用这些药物（见

）。

与食物同服时，本品可与含钙、铁或镁的补充剂或多种维生素同时用药。如果在空腹条件下给予本品，建议在本品给药后 2 小时或给药前 6 小时服用含钙、铁或镁的补充剂或多种维生素（见

）。

多替拉韦可增加二甲双胍的浓度。本品若与二甲双胍同时给药，在治疗开始和停止时可能需要调整二甲双胍剂量，以维持血糖控制 （见

）。二甲双胍经肾 脏消除，因此与 本品合用时必须监测肾功能。同时给药可能会增加中度肾损害患者（3a 期，肌酐清除率[CrCl]为 45-59 mL/min）的乳酸酸中毒风险，建议采用保守方法。强烈建议减少二甲双胍剂量。

本品不建议与克拉屈滨联合用药（见

）。

除由于药物间相互作用需要调整多替拉韦剂量外（见

），本品不应与任何其他含多替拉韦或拉米夫定的药品同服。

对驾驶和操作机械能力的影响

本品对驾驶和操纵机器的能力没有任何影响或基本无影响。不过 应当告知患者，在使用多替拉韦治疗期间曾报告过 出现头晕和嗜睡。当考虑患者驾驶或操作机械的能力时，应谨记患者的临床状态和本品的不良反应特征。

有生育能力的女性和男性

有生育能力的女性（WOCBP）应在开始本品之前接受妊娠试验。对于目前正在积极尝试妊娠的具有生育潜力的（或者确认处于妊娠早期的）正在服用本品的个体，评估继续服用本品与转用另一种抗逆转录病毒方案的风险和益处，并考虑转用替代方案。正在服用本品的 WOCBP 应在治疗期间坚持使用有效的避孕措施。

妊娠第 9 页 /共 28 页

尚未在妊娠期间研究双药治疗方案的安全性和疗效。

一项监测研究的初步数据表明，与受孕时暴露于不含多替拉韦方案的母亲（0.1%）相比，暴露于多替拉韦（本品的组分）母亲的神经管缺陷（ NTD）发生率增加（0.9%）。

一般人群中 NTD 的发病率为 0.5-1 例/1,000 例活产儿（0.05-0.1%）。由于NTD 发生在胎儿发育的前 4 周内（在此期间，神经管闭合），故该潜在风险涉及受孕时或妊娠早期暴露于多替拉韦的女性。由于多替拉韦存在可能导致出现神经管缺陷的风险，除非没有替代方案，否则妊娠早期不得使用本品。

在妊娠中期和妊娠晚期暴露于多替拉韦的孕妇（ 1000 多个结果）证明不会导致畸形和胎儿/新生儿不良影响风险增加。然而，由于尚不清楚多替拉韦对人类妊娠的干扰机制，因此无法证实孕中期和孕晚期用药的安全性。只有预期获益超过对胎儿的潜在风险时，才可以在妊娠期使用本品。

在多替拉韦的动物生殖毒性研究中，尚未发现不良发育结局，包括神经管缺陷（见

）。多替拉韦显示可穿过动物胎盘。

关于拉米夫定在孕妇中使用的大量数据（妊娠早期超过 3000 个结果）表明无致畸毒性。

动物研究表明拉米夫定可能抑制细胞 DNA复制（见

）。这些发现的临床相关性尚不清楚。

线粒体功能障碍已经证明，核苷和核苷类似物在 体外和体内能导致不同程度的线粒体损害。曾有报告HIV阴性的婴儿在子宫内和／或产后暴露于核苷类似物 后出现了线粒体功能障碍（见

）。

哺乳

尚不清楚多替拉韦是否分泌到人乳汁中。现有的动物毒理学数据显示多替拉韦可分泌到乳汁中。哺乳大鼠在产后 10 天接受 50mg/kg 多替拉韦经口给药，在乳汁中检测出的多替拉韦浓度通常高于血液中的浓度。

基于 200 多对接受 HIV 治疗的母亲/儿童的数据，在接受 HIV 治疗的母亲所哺乳的婴儿中，拉米夫定的血清浓度极低（低于母体血清浓度的 4%）且呈逐渐第 10 页 /共 28 页

降低趋势，于婴儿年满 24 周龄时降至无法检测的水平。未获得 3 月龄以下婴儿接受阿巴卡韦和拉米夫定给药的安全性数据。

建议感染 HIV 的妇女在任何情况下都不应母乳喂养其婴儿，以 避免传播HIV。

生育力

关于多替拉韦或拉米夫定对男性或女性生育力的影响，尚无这方面数据。动物研究表明，多替拉韦或拉米夫定对雄性或雌性生育力无影响（见

）。

尚未在儿童患者中确定本品的安全性和有效性。尚无数据。

在65岁及65岁以上的患者中，本品的用药数据有限。 一般而言， 本品应慎用于老年患者，因为老年患者出现肝、肾或心功能下降以及合并疾病或其他药物治疗的发生率较高。

尚未开展过本品的药物相互作用研究。本品含有多替拉韦和拉米夫定，因此这些药物单独用药时发现的相互作用均与本品相关。多替拉韦和拉米夫定之间不存在有临床意义的药物相互作用。

其他药物对多替拉韦和拉米夫定药代动力学的影响

多替拉韦主要通过尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（ UGT）1A1 代谢消除。多替拉韦也是 UGT1A3、UGT1A9、CYP3A4、P-gp、BCRP 的底物。因此，本品与其他可抑制 UGT1A1、UGT1A3、UGT1A9、CYP3A4 和/或 P-gp 的药物合用时，可能会增加多替拉韦的血浆浓度。能够诱导这些 酶类或转运蛋白的药物可能会降低多替拉韦的血浆浓度，从而降低多替拉韦的疗效。

某些含金属阳离子的抗酸剂和补充剂可减少多替拉韦的吸收（见表 2）。

拉米夫定由肾脏清除。肾脏将拉米夫定主动分泌到尿液中，是由有机阳离子 转 运 蛋 白 （OCT2 ） 以 及 多 药 和 毒 性 化 合 物 外 排 转 运 蛋 白 （MATE1 和第 11 页 /共 28 页

MATE2-K）介导。已证明甲氧苄啶（这些转运蛋白的抑制剂）可升高拉米夫定的血浆浓度，但其升高无临床意义（见表 2）。多替拉韦是一种 OCT2 和MATE1 抑制剂，然而根据一项交叉研究分析，拉米夫定与或不与多替拉韦同时给药时的浓度相似，表明 在体内，多替拉韦不影响拉米夫定的暴露水平。拉米夫定还是肝脏摄取转运蛋白 OCT1 的底物。由于肝脏消除在拉米夫定的清除中起着次要作用，因此抑制 OCT1 引起的药物相互作用不太可能具有临床意义。

虽然在体外，拉米夫定是 BCRP 和 P-gp 的底物，但是鉴于其绝对生物利用度较高（见

），因此这些外排转运蛋白的抑制剂不太可能对拉米夫定浓度产生具有临床意义的影响。

多替拉韦和拉米夫定对其他药物药代动力学的影响

多替拉韦在体外对咪达唑仑（一种 CYP3A4 探针）无影响。根据体内和/体外数据，预计多替拉韦对主要酶类或转运蛋白（如 CYP3A4、CYP2C9 和 P-gp）底物类药品的药代动力学均无影响（见

）。

在体外，多替拉韦能抑制肾脏转运蛋白 OCT2 和 MATE1。在体内，观察到患者的肌酸酐清除率下降 10%至 14%（排泄比例取决于 OCT2 和 MATE-1 转运）。在体内，多替拉韦可能会增加依赖 OCT2 或 MATE-1 排泄的药品（例如二甲双胍）的血浆浓度（见表 2 和

）。

在体外，多替拉韦可抑制肾脏摄取有机阴离子转运蛋白 OAT1 和 OAT3。由于其在体内对 OAT 底物替诺福韦的药代动力学无影响，所以在体内不太可能抑制 OAT1。尚未在体内研究其对 OAT3 的抑制。多替拉韦可能增加依赖 OAT3 排泄的药品的血浆浓度。

在体外，拉米夫定是 OCT1 和 OCT2 的抑制剂；临床后果尚不清楚。

与特定抗逆转录 病毒药物和非抗逆转录 病毒药 物之间的已确证的和理论上的相互作用见表 2。

相互作用表

多替拉韦、拉米夫定与合用药品之间的相互作用列表见表 2（增加以“↑”表示，降低以“↓”表示，无变化以“↔”表示，浓度-时间曲线下面积以“AUC”表示，最大实测浓度以 “Cmax”表示）。表格中没有列出所有药物，只是列出了所研究类别的代表性药物。

表 2： 药物相互作用第 12 页 /共 28 页

按 治 疗 领 域 分 类 的 药品相互作用变化的几何均值（%）关于同时给药的建议抗逆转录病毒药品非核苷逆转录酶抑制剂依曲韦林（无增效性蛋白酶抑制剂） /多替拉韦多替拉韦AUC  71%Cmax  52%Cτ  88%

依曲韦林（诱导 UGT1A1和 CYP3A 酶类）依曲韦林（无增效性蛋白酶抑制剂）可降低多替拉韦的血浆浓度。在使用依曲韦林（无增效性蛋白酶抑制剂）的 患 者 中， 多 替拉 韦 的建 议 剂量 为50mg 每天两次。由于本品是固定剂量片剂，因此在与依曲韦林（无增效性蛋白酶抑制剂）同时用药期间，应在本品给药后约 12 小时额外给予 50mg多替拉韦片剂（调整剂量的情况下，应使用多替拉韦单方制剂，见

）。洛 匹那韦 +利托 那韦 +依曲韦林/多替拉韦多替拉韦AUC  11%Cmax  7%C  28%

洛匹那韦利托那韦依曲韦林无需调整剂量。达 芦那韦 +利托 那韦 +依曲韦林/多替拉韦多替拉韦AUC  25%Cmax 12%C  36%

达芦那韦利托那韦依曲韦林无需调整剂量。依非韦伦/多替拉韦 多替拉韦AUC  57%Cmax  39%Cτ  75%

依非韦伦（历史对照）（诱导 UGT1A1和 CYP3A 酶类）多替拉韦与依非韦伦联合用药时的推荐剂量为 50mg 每日两次。由于本品是固定剂量片剂，因此在与依非韦伦同时用药期间，应在本品给药后约 12小时额外给予 50mg 多替拉韦片剂（调整剂量的情况下，应使用多替拉韦单方制剂，见

）。奈韦拉平/多替拉韦 多替拉韦（尚未研究，由于存在诱导作用，预计暴露量会降低，这与依非韦伦的观察结果相似）多替拉韦与奈韦拉平联合用药时的推荐剂量为 50 mg 每日两次。由于本品是固定剂量片剂，因此在与奈韦拉平同时用药期间，应在本品给药后约 12第 13 页 /共 28 页

按 治 疗 领 域 分 类 的 药品相互作用变化的几何均值（%）关于同时给药的建议小时额外给予 50 mg 多替拉韦片剂（调整剂量的情况下，应使用多替拉韦单方制剂，见

）利匹韦林/多替拉韦 多替拉韦AUC  12%Cmax  13%Cτ  22%利匹韦林无需调整剂量。核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）替诺福韦酯

恩曲他滨、去羟肌苷、司他夫定、替诺福韦艾拉酚胺、齐多夫定多替拉韦AUC  1%Cmax  3%Cτ  8%替诺福韦未研究相互作用本品与替诺福韦、去羟肌苷、司他夫定 或 齐 多夫 定 联用 时 ，无 需 调整 剂量。不建议本品与含恩曲他滨的产品联合用药，因为拉米夫定（本品成分）和恩曲他滨均为胞苷类似物（存在细胞内相互作用的风险 [ 见

]）

蛋白酶抑制剂阿扎那韦/多替拉韦 多替拉韦AUC  91%Cmax  50%C  180%

阿扎那韦（历史对照）（抑制 UGT1A1 和 CYP3A 酶类）无需调整剂量。阿扎那韦+利托那韦/多替拉韦多替拉韦AUC  62%Cmax  34%C  121%

阿扎那韦利托那韦无需调整剂量。替拉那韦+利托那韦/多替拉韦多替拉韦AUC  59%Cmax  47%Cτ  76%

与替拉那韦/利托那韦同时给药时，多替拉韦的建议剂量是 50mg 每天两次。由于本品是固定剂量片剂，因此在与替拉那韦 /利托那韦同时用药期间，应在本品给药后约 12 小时额外给予 50mg 多替拉韦片剂（调整剂量的第 14 页 /共 28 页

按 治 疗 领 域 分 类 的 药品相互作用变化的几何均值（%）关于同时给药的建议替拉那韦利托那韦（诱导 UGT1A1 和 CYP3A 酶类）情况下，应使用多替拉韦单方制剂，见

）。呋山那韦+利托那韦/多替拉韦多替拉韦AUC  35%Cmax  24%C  49%

呋山那韦利托那韦（诱导 UGT1A1 和 CYP3A 酶类）呋山那韦/利托那韦可降低多替拉韦浓度，但根据 III 期临床研究的有限数据，不会导致有效性降低。无需调整剂量。洛匹那韦+利托那韦/多替拉韦多替拉韦AUC  4%Cmax  0%C24 6%洛匹那韦利托那韦无需调整剂量。达芦那韦+利托那韦/多替拉韦多替拉韦AUC  22%Cmax  11%C  38%达芦那韦利托那韦（诱导 UGT1A1 和 CYP3A 酶类）无需调整剂量。其他抗病毒药波普瑞韦/多替拉韦 多替拉韦AUC  7%Cmax  5%Cτ  8%波普瑞韦（历史对照）无需调整剂量。达卡他韦/多替拉韦 多替拉韦AUC  33%Cmax  29%Cτ  45%达卡他韦达卡他韦引起的多替拉韦血浆浓度变化不具有临床意义。多替拉韦不改变达 卡 他 韦的 血药浓 度 。无 需 调整 剂量。第 15 页 /共 28 页

按 治 疗 领 域 分 类 的 药品相互作用变化的几何均值（%）关于同时给药的建议雷迪帕韦 /索非布韦 /拉米 夫 定 （ 联 用 阿 巴 卡韦）拉米夫定雷迪帕韦索非布韦无需调整剂量。索非布韦 /维帕他韦 /多替拉韦多替拉韦索非布韦维帕他韦无需调整剂量。利巴韦林 未研究相互作用。不太可能发生具有临床意义的相互作用。无需调整剂量。抗感染药品甲氧苄啶 /磺胺甲噁唑（复方新诺明） /拉米夫定（160mg/800mg 每日 一 次 ， 连 续 给 药 5天，或 300mg 单次给药）

AUC  43%Cmax  7%

AUC 

AUC 

（有机阳离子转运蛋白抑制）无需调整剂量。

抗分枝杆菌药利福平/多替拉韦 多替拉韦AUC  54%Cmax  43%C  72%（诱导 UGT1A1 和 CYP3A 酶类）多替拉韦与利福平联合用药时的推荐剂量为 50 mg 每日两次。由于本品是固定剂量片剂，因此在与利福平同时用药期间，应在本品给药后约 12 小时额外给予 50 mg 多替拉韦片剂（调整剂量的情况下，应使用多替拉韦单方制剂，见

）。利福布汀/多替拉韦 多替拉韦AUC  5%Cmax  16%Cτ  30%（诱导 UGT1A1 和 CYP3A 酶类）无需调整剂量。抗惊厥药卡马西平/多替拉韦 多替拉韦AUC  49%Cmax  33%Cτ  73%多替拉韦与这些代谢诱导剂联合用药时的推荐剂量为 50 mg 每日两次。由于本品是固定剂量片剂，因此在与这第 16 页 /共 28 页

按 治 疗 领 域 分 类 的 药品相互作用变化的几何均值（%）关于同时给药的建议苯巴比妥/多替拉韦苯妥英/多替拉韦奥卡西平/多替拉韦

多替拉韦（未研究，由于诱导 UGT1A1和 CYP3A 酶类，预计暴露量会降低，这与卡马西平的观察结果相似）些代谢诱导剂同时用药期间，应在本品给药后约 12 小时额外给予 50 mg 多替拉韦片剂（调整剂量的情况下，应使用多替拉韦单方制剂，见

）。抗阻胺药（组胺 H2 受体拮抗剂）雷尼替丁 未研究相互作用。不太可能发生有临床意义的相互作用。无需调整剂量。西咪替丁 未研究相互作用。不太可能发生有临床意义的相互作用。无需调整剂量。细胞毒性药物克拉屈滨/拉米夫定 未研究相互作用。在体外试验中，拉米夫定可抑制细胞内克拉屈滨磷酸化，在临床条件下联合用药时，可能导致克拉屈滨失效。部分临床结果还证实拉米夫定与克拉屈滨之间可能存在相互作用。不建议本品与克拉屈滨同时使用 （见

）。其他山梨醇山梨醇溶液（ 3.2 g 、10.2 g 、13.4 g ）/拉米夫定单 剂 量 拉 米 夫 定 口 服 液 300mg。

AUC  14%；32%；36%Cmax  28%；52%；55%。如果可能，避免本品与含有山梨醇或

木 糖 醇 、甘 露 醇、 乳 糖醇 、 麦芽 糖醇）的药品长期同时给药。当必须长期联合用药时，应考虑提高 HIV-1 病毒载量的监测频率。抗酸剂和补充剂含镁/铝抗酸剂 /多替拉韦多替拉韦AUC  74%Cmax  72%

（与多价离子结合的复合物）含镁/铝抗酸剂的给药时间应当与 本品分开（给药后至少 2 小时或给药前 6小时）。钙补充剂/多替拉韦（空腹服用）多替拉韦AUC  39%Cmax  37%C24  39%（与多价离子结合的复合物）-与食物同服时，本品可与含钙、铁或镁的补充剂或多种维生素同时用药。第 17 页 /共 28 页

按 治 疗 领 域 分 类 的 药品相互作用变化的几何均值（%）关于同时给药的建议铁补充剂/多替拉韦（空腹服用）多替拉韦AUC  54%Cmax  57%C24  56%（与多价离子结合的复合物）-如果在空腹状态下服用本品，则应在服用本品后至少 2 小时或服用本品前 6小时服用该补充剂。

在空腹状态下，服用多替拉韦和这些补充剂后，观察到多替拉韦暴露量降低。在餐后，食物效应改变了与钙或铁补充剂同服后的暴露量变化，导致暴露量与在空腹状态下给予多替拉韦时的暴露量相似。多种维生素（含钙、铁和镁）/多替拉韦（空腹服用）多替拉韦AUC  33%Cmax  35%C24  32%（与多价离子结合的复合物）质子泵抑制剂奥美拉唑 多替拉韦 无需调整剂量。皮质类固醇泼尼松/多替拉韦 多替拉韦AUC  11%Cmax  6%Cτ  17%无需调整剂量。抗糖尿病药物二甲双胍/多替拉韦 二甲双胍多替拉韦与多替拉韦 50 mg QD 同时给

二甲双胍AUC  79%Cmax  66%

与多替拉韦 50mg BID 同时给

二甲双胍AUC  145%Cmax  111%在开始和停止多替拉韦与二甲双胍的合并用药时，应考虑调整二甲双胍的剂量，以维持血糖控制。在中度肾损害患者中，与多替拉韦同时给药时，应考虑调整二甲双胍的剂量 ，因为二甲双胍浓度升高会增加中度肾损害患者 的 乳 酸酸 中 毒风 险 （见

）。草药制剂圣约翰草/多替拉韦

多替拉韦（未研究，由于诱导 UGT1A1和 CYP3A 酶，预计暴露量会降低，这与卡马西平的观察结果相似）多替拉韦与圣约翰草同时用药时的推荐剂量为 50mg 每日两次。由于本品是固定剂量片剂，因此在与圣约翰草同时用药期间，应在本品给药后约 12小时额外给予 50mg 多替拉韦片剂（调整剂量的情况下，应使用多替拉韦单方制剂，见第

）。第 18 页 /共 28 页

按 治 疗 领 域 分 类 的 药品相互作用变化的几何均值（%）关于同时给药的建议口服避孕药炔雌醇（ EE ）和Norgestromin（NGMN）/多替拉韦

EE AUC  3%Cmax  1%

NGMN AUC  2%Cmax  11%多替拉韦对促黄体生成激素（LH）、卵泡刺激素（ FSH）和孕酮没有药效学影响。与 本品同时给药时，无需调整口服避孕药的剂量。

儿童人群

仅在成人中进行过相互作用研究。

发生多替拉韦或拉米夫定急性用药过量后，除了作为不良反应列出的症状或体征外，没有发现其他特殊的症状或体征。

尚无针对本品用药过量的特异性治疗。如果发生用药过量，必要时，患者应当接受支持性治疗和适当监测。因为拉米夫定可被透析，在治疗用药过量时可使用连续血液透析，但尚未对此进行研究。多替拉韦与血浆蛋白的结合率很高，所以使用透析不太可能将其显著清除。

从两项相同的 148 周、III 期、随机、双盲、多中心、平行组、非劣效性对照试验（GEMINI-1[204861]和 GEMINI-2[205543]）中获得的数据均支持本品的疗效。在该试验中，共有 1433 例感染 HIV-1 的抗病毒初治成人受试者接受治疗。受试者入组时的筛选血浆 HIV-1 RNA 为 1000 c/mL 至≤500000 c/mL。受试者随机接受多替拉韦 50mg+拉米夫定 300mg（每日一次） 的双药方案 或多替拉韦50mg+替诺福韦酯/恩曲他滨 245/200mg（每日一次）。两项 GEMINI 试验的主要疗效终点均为第 48 周时血浆 HIV-1 RNA<50 拷贝/mL 的受试者比例（采用快照算法在 ITT-E 人群中计算）。双盲治疗将持续至第 96 周，随后开放标签治疗至第 148 周。

第 19 页 /共 28 页

在汇总分析中，基线时受试者的中位年龄为 33 岁，15%为女性，68%为白人，9%为 CDC 第 3 期（AIDS），20%的 HIV-1 RNA >100000 拷贝/mL，8%的CD4+细胞计数低于 200 个细胞/mm3；研究和治疗组之间的上述特征相似。

在 GEMINI-1 和 GEMINI-2 中，第 48 周时，多替拉韦+拉米夫定非劣效于多替拉韦+替诺福韦酯/恩曲他滨 FDC。汇总分析支持该结论，详见表 3。

表3：第48周时随机治疗的病毒学结局（快照算法）GEMINI-1 和 GEMINI-2 汇总数据*DTG+3TCN=716DTG+TDF/FTCN=717HIV-1 RNA<50 拷贝/mL 91% 93%治疗差异†（95%置信区间） -1.7 (-4.4, 1.1)病毒学无应答 3% 2%原因窗口期内数据≥50 拷贝/mL 1% <1%因无效而停药 <1% <1%因其他原因而停药且数据≥50 拷贝/mL <1% <1%ART 变化 <1% <1%第 48 周时间窗内无病毒学数据 6% 5%原因因不良事件或死亡终止研究 1% 2%因其他原因终止研究 4% 3%在窗口期间缺失数据但继续参与研究 <1% 0%HIV-1 RNA<50 拷贝/mL（按基线协变量）n/N（%） n/N（%）基线血浆病毒载量（拷贝/mL）≤100,000>100,000526 / 576 (91%)129 / 140 (92%)531 / 564 (94%)138 / 153 (90%)基线 CD4+（细胞/mm3）≤200 50 / 63 (79%) 51 / 55 (93%)>200 605 / 653 (93%) 618 / 662 (93%)性别男 555 / 603 (92%) 580 / 619 (94%)女 100 / 113 (88%) 89 / 98 (91%)人种白人 447 / 480 (93%) 471 / 497 (95%)非裔美国人/非洲裔/其他 208 / 236 (88%) 198 / 220 (90%)年龄（岁）第 20 页 /共 28 页

GEMINI-1 和 GEMINI-2 汇总数据*DTG+3TCN=716DTG+TDF/FTCN=717<50 597 / 651 (92%) 597 / 637 (94%)50 58 / 65 (89%) 72 / 80 (90%)* 汇总分析结果与单项研究的结果一致，因此满足主要终点（基于多替拉韦 +拉米夫定对比多替拉韦 +替诺福韦酯 /恩曲他滨 FDC 的快照算法，第 48 周时血浆 HIV-1RNA<50 拷贝 /mL 的比例差异）。 GEMINI-1 的校正差异为 -2.6（95% CI ：-6.7；1.5），GEMINI-2 的为-0.7（95% CI：-4.3；2.9），预定义的非劣效性界值为 10%。†基于 CMH 分层分析校正以下基线分层因素：血浆 HIV-1 RNA （≤100000 c/mLvs.>100000 c/mL）和 CD4+细胞计数（≤200 个细胞/mm3 vs.>200 个细胞/mm3）。汇总分析也按研究分层。评估中的非劣效性界值设定为 10%。N=各治疗组的受试者人数

儿童人群

尚未在儿童或青少年中研究本品或多替拉韦 +拉米夫定（单药）的双药联合治疗的疗效。

药理作用本品为多替拉韦和拉米夫定组成的复方制剂。作用机制多替拉韦：多替拉韦通过与整合酶活性位点结合并阻碍 HIV 复制周期中关键的逆转录病毒脱氧核糖核酸（DNA）整合链转移步骤而抑制 HIV 整合酶。使用纯化 HIV-1 整合酶和预处理底物 DNA 的体外链转移生物化学分析得到的 IC50为 2.7nM 和 12.6nM。拉米夫定：拉米夫定是一种合成的核苷类似物。在细胞内，拉米夫定被磷酸化为其活性 5'-三磷酸代谢物拉米夫定三磷酸盐（3TC-TP）。3TC-TP 的主要作用机制是在掺入核苷酸类似物后通过 DNA 链终止来抑制逆转录酶 RT。细胞培养物中的抗病毒活性多替拉韦：在感染野生型 HIV-1 病毒株的外周血单核细胞（PBMC）和 MT-4 细胞中，多替拉韦的抗病毒活性 EC50 分别为 0.5 nM （0.21 ng/ml ）和 2.1 nM（0.85 ng/ml）。第 21 页 /共 28 页

在一项病毒整合酶敏感性分析中，使用了来自 13 种临床上不同 clade B 分离株的整合酶编码区，结果证实多替拉韦的抗病毒效力与实验室病毒株相似，平均 EC50 为 0.52 nM。多替拉韦对一组 HIV-1 临床分离株 [M 组（分化枝 A-G）和 O 组，每类 3 种]的 EC50 值的范围为 0.02 至 2.14 nM 。在 PBMC 中，对 3 种HIV-2 临床分离株的 EC50 值范围为 0.09 至 0.61 nM。拉 米 夫 定 ： 采 用 标 准 药 敏 试 验 ， 在 包 括 单 核 细 胞 和 外 周 血 单 核 细 胞（PBMC）在内的多种细胞系中，评估了拉米夫定对 HIV-1 的抗病毒活性。EC50 值在 3 nM~15,000 nM （1,000 nM = 230 ng/mL）的范围内。在 PBMC 中，针对 HIV-1 进化枝 A~G 和 O 组病毒，拉米夫定 EC50 值的范围为 1nM~120nM，对 HIV-2 临床分离株，EC50 值的范围为 3nM~120nM。与其他抗病毒药物联用的抗病毒活性多替拉韦和拉米夫定对进行测试的其他抗 HIV 药物均无拮抗作用。耐药性细胞培养 多替拉韦：从不同的 HIV-1 野生型毒株和分化枝细胞培养物中选择多替拉韦耐药病毒株。耐药病毒株有不同的氨基酸 突变形式，G118R 突变使多替拉韦敏感性降低 10 倍，E92Q、S153F 或 Y、G193E、R263K 突变使多替拉韦敏感性降低超过 4 倍。拉米夫定：病毒逆转录酶活性区域毗邻的氨基酸发生 M184I 或 V 突变引起对拉米夫定耐药。在细胞培养和接受拉米夫定治疗的患者中，均筛选出了这类耐药突变体。M184I 或 V 突变可使拉米夫定高度耐药。临床患者：在 GEMINI-1 和 GEMINI-2 研究中，截止至第 48 周，符合病毒性退出标准的多替拉韦+拉米夫定组 6 例受试者或多替拉韦替诺福韦酯/恩曲他滨组 4 例受试者均未在治疗期间出现对整合酶抑制剂类药物或核苷类逆转录酶抑制剂药物耐药。交叉耐药性多替拉韦：在位点导向性诱变产生的 60 种对整合酶抑制剂耐药的 HIV-1 突变病毒株（28 个具有单突变，32 个具有 2 个或以上的突变）中检测多替拉韦的敏感性。在 T66K、I151L 和 S153Y 单突变的整合酶抑制剂耐药突变病毒中，多替 拉 韦 敏 感 性 降 低 超 过2 倍（ 2.3~3.6 倍）。 T66K/L74M 、E92Q/N155H 、G140C/Q148R、G140S/Q148H、R 或 K、Q148R/N155H、T97A/G140S/Q148 和第 22 页 /共 28 页

E138/G140/Q148 等多个突变组合可使 多替拉韦敏感性降低超过 2 倍（2.5~21倍）。拉米夫定：逆转录酶 M184V 或 I 突变可使核苷类逆转录病毒抑制剂产生交叉耐药性。M184V 或 I 合并 K65R、L74V 和 Y115F 可使恩曲他滨和阿巴卡韦耐药。齐多夫定对拉米夫定耐药株仍保持抗病毒活力。阿巴卡韦和替诺福韦对M184V 或 I 单突变的拉米夫定 HIV-1 耐药株仍保持抗病毒活力。毒理研究遗传毒性多替拉韦：多替拉韦 Ames 试验、小鼠淋巴瘤试验和啮齿动物微核试验结果均为阴性。拉米夫定：拉米夫定在 L5178Y 小鼠淋巴瘤试验中具有致突变性，在使用培养的人淋巴细胞进行的细胞遗传学试验中具有诱裂性。拉米夫定在 Ames 试验、体外细胞转化试验、大鼠微核试验、大鼠骨髓细胞遗传学试验和大鼠肝细胞程序外 DNA 合成试验中均不具有致突变性。生殖毒性多替拉韦：大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，多替拉韦剂量达 1000mg/kg/天时未见对交配和生育力的影响。该剂量下的暴露量约为推荐剂量（ 50mg 每天两次）下人体暴露量的 33 倍。大鼠胚胎胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第 6 至 17 天经口给予多替拉韦，剂量达 1000 mg/kg/天，未见母体毒性、发育毒性或致畸作用（以 AUC 计，该剂量下的暴露量约为推荐剂量下人体暴露量的 37.2 倍）。兔胚胎胎仔发育毒性试验中，妊娠兔于妊娠第 6 至 18 天经口给予多替拉韦，剂量达 1000 mg/kg/ 天，未见发育毒性或致畸作用（以 AUC 计，该剂量下的暴露量约为推荐剂量下人体暴露量的 0.55 倍）。剂量为 1000 mg/kg/天时，兔中可见母体毒性（摄食量下降，缺乏/无粪便/尿，体重增量减少）。大鼠围产期毒性试验中，在母体毒性剂量（1000 mg/kg/天，以 AUC 计，该剂量下的暴露量约为推荐剂量下人体暴露量的 50 倍）下哺乳的 F1 子代动物在生长发育期间可见体重下降。拉米夫定：大鼠生育力研究显示拉米夫定（以 AUC 计，暴露量约为推荐剂量下人体暴露量的 112 倍）对雄性或雌性动物的生育力未见影响。妊娠大鼠和第 23 页 /共 28 页

妊娠兔器官生成期分别经口给予拉米夫定 4000 和 1000mg/kg/天，Cmax 约为人推荐剂量下的 35 倍，均未见明显致畸作用。当兔血药浓度与人推荐剂量的血药浓度相近时，出现早期胚胎死亡率升高。但大鼠血药浓度达到相当于人推荐剂量血药浓度的 35 倍时，未见此类现象发生。对妊娠大鼠的研究结果显示，拉米夫定可以穿过胎盘进入胎仔体内。围产期大鼠经口给予拉米夫定 4000mg/kg/天，子代的存活、生长、发育和生殖能力均未见明显影响。致癌性多替拉韦：小鼠和大鼠 2 年致癌性试验中，小鼠中最高剂量为 500 mg/kg ，大鼠为 50 mg/kg 。最高剂量下，小鼠中未见药物相关的肿瘤发生率增加，该剂量下的多替拉韦暴露量（AUC）约为推荐剂量下人体暴露量的 26 倍。最高剂量下，大鼠中未 见药物相关 肿瘤的发生 率增 加，该剂量下 的多替拉韦 暴露量（AUC）分别约为推荐剂量下人体暴露量的 17 倍。拉米夫定：小鼠和大鼠经口给药长期致癌性试验中，拉米夫定暴露量分别为人推荐剂量下暴露量的 12 倍和 57 倍时，未见致癌性。其他毒性在大鼠（达 26 周）和猴（达 38 周）中，当多替拉韦经口给药产生的全身暴露量以 AUC 计分别约为推荐剂量下人体暴露量的 28.5 和 1.1 倍时，主要影响为胃肠不耐受或刺激。按体重 50kg 的受试者计，在相当于人推荐剂量按 mg/kg计 30 倍时或按 mg/m2 计相当于人体剂量 11 倍时，猴出现胃肠不耐受。

空腹给药后，本品和多替拉韦 50 mg 与拉米夫定 300 mg 联合给药相比，多替拉韦的 Cmax 具有生物等效性。本品多替拉韦的 AUC0-t 比多替拉韦 50mg 与拉米夫定 300mg 联合给药时高 16%。认为该增加无临床意义。

空腹给药后，本品和拉米夫定 300mg 与多替拉韦 50mg 联合给药相比，拉米夫定的 AUC 具有生物等效性。本品拉米夫定的 Cmax 比拉米夫定 300mg 与多替拉韦 50mg 联合给药时高 32%。该拉米夫定的 Cmax 升高无临床意义。

吸收

多替拉韦和拉米夫定在口服给药后被迅速吸收。尚未确定多替拉韦的绝对生物利用度。成人口服拉米夫定的绝对生物利用度为 80-85%。本品在空腹状态第 24 页 /共 28 页

下给药时，多替拉韦和拉米夫定的至最大血浆浓度时间（ tmax）的中位数分别为2.5 小时和 1.0 小时。

多替拉韦在健康受试者与 HIV-1 感染受试者中的暴露水平通常接近。群体药代动力学分析显示，感染 HIV-1 的成人受试者在多替拉韦 50 mg 每天 1 次给药 后 的 稳 态 药 代 动 力 学 参 数 （ 几 何 均 值[CV%] ） 为 ：AUC(0-24)=53.6 （27）g.h/mL，Cmax=3.67（20）g/mL，Cmin=1.11（46）g/mL。连续 7 天多次口服拉米夫定 300 mg 每日一次后，平均（CV）稳态 Cmax 为 2.04μg/mL（26%），平均（CV）AUC(0-24)为 8.87μg.h/mL（21%）。

一片本品与高脂餐联合给药使多替拉韦 AUC(0-) 和 Cmax 与空腹条件下相比分别增加了 33%和 21%，并使拉米夫定 Cmax 降低了 30%。拉米夫定 AUC(0-)不受高脂餐的影响。这些变化没有临床意义。本品可与或不与食物同服。

分布

多替拉韦的表观分布容积（Vd/F）估计值为 17-20 L 。拉米夫定的静脉给药研究显示，平均表观分布容积为 1.3 L/kg。

体外数据显示，多替拉韦可与人血浆蛋白高度结合（ >99%）。多替拉韦与血浆蛋白的结合与多替拉韦浓度无关。血液与血浆药物相关总放射性浓度比值平均为 0.441-0.535，这表明放射性与血细胞成分的相关性极低。当血清白蛋白水平较低时（<35 g/L ），血浆中多替拉韦的游离分数增加，这与中度肝损害受试者中的观察结果相似。在治疗剂量范围内，拉米夫定的药动学呈线性，体外血浆蛋白结合有限（与血清蛋白结合率为<16%-36% ）。

在脑脊液（CSF）中观察到多替拉韦和拉米夫定。 13 例未接受过治疗的受试者接受多替拉韦 +阿巴卡韦/拉米夫定稳定方案治疗， CSF 中的多替拉韦浓度均值为 18 mg/mL （与游离药物的血浆浓度相似，高于 IC50）。口服给药后 2-4小时，CSF/血清拉米夫定浓度的平均比值约为 12%。拉米夫定的实际 CNS 渗透程度及其与任何临床疗效的关系尚未确定。

多替拉韦存在于女性和男性的生殖道中。宫颈阴道液、宫颈组织、阴道组织中的稳态 AUC是相应血浆 AUC的 6%-10%。精液中和直肠组织中的稳态 AUC分别是相应血浆 AUC 的 7%和 17%。

生物转化

多替拉韦主要经 UGT1A1 和一种次要 CYP3A 组分（占人体质量平衡研究中给药总剂量的 9.7%）代谢。多替拉韦是血浆中的主要循环化合物；原型活性成第 25 页 /共 28 页

分的肾脏消除率较低（占剂量的 <1%）。总口服剂量的 53%以原型形式经粪便排泄。但是该原型形式全部或部分由活性成分未吸收产生还是由胆汁分泌的葡糖苷酸结合物在肠腔内进一步分解形成母体化合物引起尚未知。总口服剂量的32%经尿液排泄，表现为多替拉韦的乙醚葡糖苷酸（总剂量的 18.9%）、N-脱烷基代谢物（总剂量的 3.6%）和苄基碳氧化形成的代谢物形式（总剂量的 3.0）。

拉米夫定代谢为次要消除途径。拉米夫定主要通过肾脏排泄以原药形式清除。由于肝脏代谢的程度较小（5%-10%），故与拉米夫定发生代谢性药物相互作用的可能性较低。

药物相互作用

在体外试验中，多替拉韦对以下酶类无直接抑制作用或抑制作用较弱（IC50>50 μM）：细胞色素 P450（CYP）1A2、CYP2A6、 CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、 CYP2D6 和 CYP3A；UGT1A1 或 UGT2B7；转运蛋白 Pgp、BCRP、BSEP、OATP1B1、OATP1B3、OCT1、MATE2-K、MRP2 或 MRP4。多替拉韦在体外没有诱导 CYP1A2、CYP2B6 或 CYP3A4。基于上述数据，预计多替拉韦不会影响主要酶类或转运蛋白底物类药物的药代动力学（见

）。

在体外试验中，多替拉韦不是人 OATP 1B1、OATP 1B3 或 OCT 1 的底物。

在体外，拉 米夫定不 抑制或 诱导 CYP 酶（例如 CYP3A4、CYP2C9 或CYP2D6），并且证明对 OATP1B1、OAT1B3、OCT3、BCRP、Pgp、MATE1或 MATE2-K 无抑制或有微弱抑制作用。因此，预计拉米夫定不会影响这些酶或转运蛋白底物类药物的血浆浓度。

拉米夫定不能通过 CYP 酶进行大量代谢。

消除

多替拉韦的终末半衰期约为 14 小时。根据一项群体药代动力学分析，在感染 HIV 的患者中，表观口服清除率（CL/F）大约为 1 L/hr。

拉米夫定的消除半衰期为 18-19 小时。在接受拉米夫定 300 mg 每日一次给药的患者中，拉米夫定-TP 的终末胞内半衰期为 16-19 小时。拉米夫定的全身清除率平均值大约为 0.32 L/h/kg ，主要是由肾脏（>70%）通过有机阳离子转运系统清除。肾功能损害患者的研究表明，拉米夫定消除受到肾功能障碍的影响。肌酐清除率小于 50 mL/min 的患者需要减量（见

）。

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药代动力学/药效学关系

在一项随机、剂量范围探索试验中，感染 HIV-1 的受试者接受多替拉韦单药治疗（ING111521），结果证明多替拉韦可迅速产生具有剂量依赖性的抗病毒活性，使用 50mg 剂量给药，第 11 天时 HIV-1 RNA 平均下降 2.5 log 10。在50mg 组中，末次给药后 3-4 天仍维持抗病毒应答。

特殊患者人群

儿童在 10 例接受过抗逆转录病毒治疗的 HIV-1 感染青少年（12-17 岁）中，多替拉韦的药代动力学结果显示：多替拉韦 50mg 每天一次给药后，多替拉韦的暴露水平与在接受多替拉韦 50mg 每天一次给药的成人中观察到的结果相似。在接受 300mg 拉米夫定每日一次给药的青少年中获得的数据有限。药代动力学参数与成人报告的相当。

老年患者使用成年 HIV-1 感染者的数据开展了一项多替拉韦群体药代动力学分析，结果显示年龄对多替拉韦暴露水平的影响没有临床意义。

在>65 岁的受试者中，多替拉韦和拉米夫定的药代动力学数据有限。

肾损害分别获得了多替拉韦和拉米夫定的药代动力学数据。

活性成分以原药形式经肾脏清除对于多替拉韦而言属于次要消除途径。在重度肾损害（CLcr<30 mL/min）受试者中开展了一项多替拉韦药代动力学研究。重度肾损害（CLcr<30 mL/min ）受试者中观察到的药代动力学与相匹配的健康受试者之间不存在有临床意义的差异。尚未在接受透析治疗的患者中研究过多替拉韦，但预计暴露水平不会存在差异。

拉米夫定的研究显示，肾功能障碍患者的清除率降低，导致血药浓度（AUC）增加。

根据拉米夫定数据，不建议肌酐清除率<50 mL/min 的患者使用本品。

肝损害分别获得了多替拉韦和拉米夫定的药代动力学数据。

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多替拉韦主要经肝脏代谢和消除。8 例中度肝损害（Child-pugh B 级）受试者和 8 例相匹配的健康成人对照受试者接受多替拉韦 50mg 单次给药。虽然血浆中多替拉韦的总浓度相似，但中度肝损害受试者中的游离多替拉韦暴露水平是健康对照受试者的 1.5-2 倍。轻度到中等肝损伤患者无需调整剂量。没有研究重度肝损害对多替拉韦药代动力学的影响。

在中至重度肝损伤患者中获得的数据显示，肝功能障碍对拉米夫定的药代动力学没有显著影响。

药物代谢酶的多态性没有证据表明 常见的药物代谢酶多态性对多替拉韦药代动力学的改变程度有临床意义。使用在健康受试者临床研究中采集的药物基因组学样本开展了一项荟萃分析，结果表明：在携带可引起多替拉韦代谢不良的 UGT1A1 基因型的受试者（n=7）中，多替拉韦的清除率比携带可引起正常代谢的 UGT1A1 基因型的受试者（n=41）低 32%，而 AUC 高 46%。

性别使用成人接受多替拉韦或拉米夫定联用其他 ARV 的临床研究的汇总药代动力学数据进行群体 PK 分析，结果显示性别对多替拉韦或拉米夫定暴露水平的影响无临床意义。没有证据表明，需要根据性别对 PK 参数的影响而调整多替拉韦或拉米夫定的剂量。

人种使用成人接受多替拉韦联用其他 ARV 的临床研究的汇总药代动力学数据进行群体 PK 分析，结果显示人种对多替拉韦暴露水平的影响无临床意义。日本受试者单次口服多替拉韦后的药代动力学与西方（美国）受试者中观察到的参数相似。没有证据表明，需要根据人种对 PK 参数的影响而调整多替拉韦或拉米夫定的剂量。

慢性乙肝或丙肝合并感染群体药代动力学分析显示，丙型肝炎病毒合并感染对多替拉韦暴露水平的影响没有临床意义。在乙型肝炎病毒合并感染的受试者中，药代动力学数据有限（见

）。

不超过30℃密闭保存。

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