拉莫三嗪分散片

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核准日期：2018 年 12 月 25 日修改日期：2020 年 09 月 02 日修改日期：######

拉莫三嗪分散片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用警示语：严重皮疹本品可能引起严重皮疹，需要住院治疗和中断治疗。包括 Stevens-Johnson 综合征在内的皮疹发生率分别为： 在接受本品治疗的儿童患者 （2~17 岁） 中约为0.3%-0.8%， 在成年患者中约为 0.08%-0.3%。在双相障碍和其他情绪障碍的临床试验中，严重皮疹的发生率分别为：在接受本品初始单药治疗的成年患者中为 0.08%（0.8/1,000），在接受本品辅助治疗的成年患者中为 0.13%（1.3/1,000）。在一项前瞻性队列研究中 1,983 名儿童癫痫患者（2~16 岁）服用本品进行辅助治疗后，出现1 例皮疹相关死亡。在全球范围内的上市后经验中， 有罕见成年和儿童患者出现中毒性表皮坏死溶解症和/或皮疹相关死亡的病例报告，但其数量太少而不能精确估计其发生率。除年龄外，尚未确定其他已知因素可预测本品引起皮疹的风险或严重程度。有建议认为以下情况会增加出现皮疹的风险，但尚未得到证实：（ 1）合用本品和丙戊酸盐（包括丙戊酸和丙戊酸钠）， （2）超过本品的推荐初始剂量，或（3）超过推荐的本品递增剂量。但是在没有以上因素的情况下已出现相关病例。几乎所有本品引起的威胁生命的皮疹都出现在初始治疗 2~8 周内。但是，也有个别病例出现在延长治疗后（如 6 个月）。因此，不能依据治疗持续时间预测首次出现皮疹的潜在风险。虽然本品也会引起无害性皮疹， 但是不能预测哪些皮疹是严重的或威胁生命的。 因此，在首次出现皮疹迹象时通常就应停用本品，除非可确诊皮疹与此药无关。中断治疗也有可能不能阻止皮疹发展为威胁生命或永久性功能丧失或形成疤痕（参见

）。

通用名称：拉莫三嗪分散片英文名称：Lamotrigine Dispersible Tablets汉语拼音：Lamosanqin Fensanpian

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化学名称：3，5-二氨基-6-（2，3-二氯苯基）-1，2，4-三嗪

分子式：C9H7N5Cl2分子量：256.09

25mg 规格：本品为白色或类白色非刻痕片，表面可能有轻微斑点，多面、超椭圆形，具有黑醋栗香味。一面印有“GSCL5”，另一面印有“25”。50mg 规格：本品为白色或类白色非刻痕片，表面可能有轻微斑点，多面、超椭圆形，具有黑醋栗香味。一面印有“GSCX7”，另一面印有“50”。100mg 规格：本品为白色或类白色非刻痕片， 表面可能有轻微斑点， 多面、 超椭圆形，具有黑醋栗香味。一面印有“GSCL7”，另一面印有“100”。200mg 规格：本品为白色或类白色非刻痕片， 表面可能有轻微斑点， 多面、 超椭圆形，具有黑醋栗香味。一面印有“GSEC5”，另一面印有“200”。

癫痫

1．简单部分性发作2．复杂部分性发作3．继发性全身强直－阵挛性发作4．原发性全身强直－阵挛性发作目前暂不推荐对 12 岁以下儿童采用单药治疗， 因为尚未得到对这类特殊目标人群所进行的对照试验的相应数据。

1．简单部分性发作ClClNNNH2N NH2第 3 页/共 29 页

2．复杂部分性发作3．继发性全身强直－阵挛性发作4．原发性全身强直－阵挛性发作本品也可用于治疗合并有 Lennox-Gastaut 综合征的癫痫发作。双相情感障碍本品用于控制成人双相情感障碍患者情绪发作的复发或复燃。本品对双相情感障碍患者情绪发作的急性期治疗的有效性及安全性尚未确定。

（1）25mg； （2）50mg； （3）100mg； （4）200mg

本品可以进行咀嚼，或分散在少量水中（水量应至少足够覆盖住整个片剂），或用少量水整片吞咽。请勿尝试给予部分剂量的分散片。为保证治疗剂量的维持，需监测病人体重，在体重发生变化时要核查剂量。如果计算出的本品的剂量（例如用于儿童癫痫患者或肝功能受损患者）不是整片数，则所用的剂量应取低限的整片数。重新开始治疗当患者因某种原因停用本品后需重新使用进行治疗时，处方医生应当评估是否需要从起始剂量逐渐递增至维持剂量，因为起始高剂量用药和超过推荐剂量递增有出现严重皮疹的风险（见

）。与前次用药的时间间隔越长，越应该考虑从起始剂量开始逐渐递增至维持剂量。如果停用拉莫三嗪的时间超过 5 个半衰期（见

），通常应当按照推荐的拉莫三嗪递增方案从起始剂量逐渐增加到维持剂量。对于在前期治疗中因出现皮疹而停用本品的患者，不推荐重新使用本品进行治疗，除非预期的获益明显大于潜在的风险。

癫痫当停用其它联用的抗癫痫药物采用本品单药治疗或其它抗癫痫药物增加到本品的添加治疗方案中，应考虑上述变化对本品药代动力学的影响（参见

）。

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本品单药治疗的初始剂量是 25mg，每日一次，连服两周；随后用 50mg，每日一次，连服两周。此后，每1－2 周增加剂量， 最大增加量为50－100mg，直至达到最佳疗效。通常达到最佳疗效的维持剂量为 100－200mg/日，每日一次或分两次给药。但有些患者每日需服用 500mg 本品才能达到所期望的疗效。表 1 成人及 12 岁以上儿童单药治疗时所推荐的剂量递增方法

1＋2 周 3＋4 周 通常维持量25mg（每日一次）50mg（每日一次）

100－200mg（每日一次或分两次口服）为了达到维持量，日剂量可每 1－2 周增加 50－100mg为降低皮疹发生的危险，初始剂量和随后的剂量递增都不要超过上表（参见

）。

对合用丙戊酸钠的患者，不论其是否服用其他抗癫痫药，本品的初始剂量为25mg，隔日服用，连服两周；随后两周每日一次，每次 25mg。此后，应每 1－2 周增加剂量，最大增加量为 25－50mg， 直至达到最佳的疗效。 通常达到最佳疗效的维持量为每日100－200mg，一次或分两次服用。对那些合用具葡萄糖醛酸转移酶诱导作用的抗癫痫药的患者，不论是否服用其他抗癫痫药（丙戊酸钠除外），本品的初始剂量为 50mg，每日一次，连服两周；随后两周每日100mg，分两次服用。此后，每1－2 周增加一次剂量，最大增加量为 100mg，直至达到最佳疗效。 通常达到最佳疗效的维持量为每日200－400mg， 分两次服用。 有些患者需每日服用本品 700mg，才能达到所期望的疗效。在使用其他不明显抑制或诱导本品葡萄糖醛酸化药物（参见

）的患者中，本品的初始剂量为25mg，每日一次，连服两周；随后两周每日50mg，每日一次。此后每1－2周增加一次剂量水平，增加幅度为50－100mg/日，随后剂量应增加至达到最佳疗效。通常达到最佳疗效的维持量为每日100－200mg/日，每日一次或分两次服用。第 5 页/共 29 页

表 2 成人及 12 岁以上儿童联合用药治疗时推荐的剂量递增方法合用药物 1＋2 周 3＋4 周 通常维持量丙戊酸钠加/不加其他抗癫痫药12.5mg（25mg，隔日一次）25mg（每日一次）100－200mg

（每日一次或分两次服）

为了达到维持量可每 1－2 周增加 25－50mg葡萄糖醛酸转移酶诱导的抗癫痫药*加/不加其他抗癫痫药（丙戊酸钠除外）50mg（每日一次）100mg（分两次服）200－400mg

（分两次服）

为了达到维持量可每 1－2 周增加 100mg其他不明显抑制或诱导本品葡萄糖醛酸化药物的治疗剂量递增方案（参见

）25mg（每日一次）50mg（每日一次）100－200mg

（每日一次或分两次服）

为了达到维持量可每 1－2 周增加 50－100mg*如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和扑痫酮注意： 如果患者服用的抗癫痫药与本品药代动力学的相互作用目前尚不清楚， 应采用本品与丙戊酸钠合用时的推荐剂量，随后逐渐增加剂量至达到最佳疗效。为降低皮疹发生的危险，初始剂量和随后的剂量递增都不要超过上表（参见

）。

服用丙戊酸钠加/不加任何其他抗癫痫药的患者，本品的初始剂量是 0.15mg/kg/日，每日服用一次， 连服两周； 随后两周每日一次， 每次0.3mg/kg。 此后， 应每1－2 周增加剂量，最大增加量为 0.3mg/kg，直至达到最佳的疗效。通常达到最佳疗效的维持量为 1－5mg/kg/日，单次或分两次服用，每日最大剂量为 200mg。合用抗癫痫药（AEDs）或其它诱导本品葡萄糖醛酸化的药物（见

）的患者，不论加或不加其他抗癫痫药（丙戊酸钠除外），本品的初始剂量为 0.6mg/kg/日，分两次服，连服两周；随后两周剂量为 1.2mg/kg/日，分两次服。此后，应每 1－2 周增加一次剂量，最大增加量为 1.2mg/kg，直至达到最佳的疗效。通常达到最佳疗效的维持量是5－15mg/kg/日，分两次服用，每日最大剂量为 400mg。为获得有效的维持治疗剂量，须对儿童的体重进行监测，并根据体重的变化，对用药剂量重新进行评估。在使用其他不明显抑制或诱导本品葡萄糖醛酸化药物（参见

）的患者中， 本品的初始剂量为0.3mg/kg/日， 每日一次或分两次服用， 连服两周， 接着0.6mg/kg/日， 每日一次或分两次服用， 连服两周。 此后每1－2 周增加一次剂量， 每日最大增加量为第 6 页/共 29 页

0.6mg/kg/日， 直至达到最佳疗效。 通常达到最佳疗效的维持量为每日1－10mg/kg， 每日一次或分两次服用，每日最大剂量为 200mg。表 3 儿童（2－12 岁）药物联合治疗时推荐的剂量递增方法（每日总量 mg/kg/日）合用药物 1＋2 周 3＋4 周 通常维持量丙戊酸加/不加其他抗癫痫药0.15mg/kg**

（每日一次）0.3mg/kg

（每日一次）可每 1 － 2 周 增 加0.3mg/kg，以达到维持量 1－5mg/kg（每日一次或分两次服）酶诱导的抗癫痫药 *加/不加其他抗癫痫药 （丙戊酸钠除外）0.6mg/kg

（分两次服）1.2mg/kg

（分两次服）可 1 － 2 周 增 加1.2mg/kg，以达到维持量 5－15mg/kg（分两次服）

其他不明显抑制或诱导本品葡萄糖醛酸化药物的用药方案（参见

）0.3mg/kg

（一次或分两次服）0.6mg/kg

（一次或分两次服）为 了 达 到 维 持 量 1 －10mg/kg 每 1 － 2 周增加0.6mg/kg（每日一次或分两次服用）每日最大剂量为200mg

*如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和扑痫酮注意： 如果患者服用的抗癫痫药与本品的药代动力学的相互作用目前尚不清楚， 应采用本品与丙戊酸钠合用时的推荐剂量，随后逐渐增加剂量至达到最佳疗效。**注意：如果计算出每日剂量为 1－2mg 时，前两周应服用本品 2mg，隔日一次。如果计算的剂量小于 1mg，则不应服用本品。为降低皮疹发生的危险，初始剂量和随后递增的剂量都不要超过上表（参见

）。

所需的维持量可在推荐剂量范围的高限。

小于 2 岁的儿童，没有使用本品的足够资料，因此本品不推荐用于 2 岁以下儿童。

双相情感障碍 成人成人患者的推荐剂量递增和维持剂量见下表。剂量递增方案包括用六周将拉莫三嗪的剂量递增至维持剂量（表 4）。之后如果存在临床指征，可以停用其他抗精神病药物和/或抗癫痫药物（表 5）。表 6 亦给出了联合使用其他抗精神病药物和/或抗癫痫药物后的剂量调整方案。由于存在发生皮疹的风险，起始剂量和后续剂量递增不应超过推荐剂量（参见

）。第 7 页/共 29 页

表 4 对于接受双相情感障碍治疗的成人患者，拉莫三嗪剂量递增至维持剂量的推荐方法a) 丙戊酸盐加/不加其他药物的联合治疗方案

b) 葡萄糖醛酸化酶诱导的药物加/不加其他药物（丙戊酸盐除外）c) 拉莫三嗪单药治疗或与不明显抑制或诱导拉莫三嗪葡萄糖醛酸化药物的联合治疗方案第 1－2 周 25 mg（隔日一次）50 mg（每日一次）25 mg（每日一次）第 3－4 周 25 mg（每日一次）100 mg（每日分两次口服）50 mg（每日一次或分两次口服）第 5 周 50 mg（每日一次或分两次口服）200 mg（每日分两次口服）100 mg（每日一次或分两次口服）维持稳定剂量 （第6周）*100 mg（每日一次或分两次口服）–获得最佳疗效的常规目标剂量根据临床疗效， 最高使用剂量可达 200 mg/日第 6 周 300 mg（每日分两次口服）如果需要，在第 7 周可上调至 400 mg（每日分两次口服）的常规目标剂量，以获得最佳疗效200 mg（每日一次或分两次口服）–获得最佳疗效的常规目标剂量临床试验中使用的剂量范围为 100－400 mg/日注：如果患者正在服用的其它抗癫痫药物与拉莫三嗪的药代动力学相互作用目前尚不清楚，则应按照拉莫三嗪与丙戊酸盐同时给药的建议进行剂量递增。*根据临床疗效调整目标维持剂量。a) 适用于与拉莫三嗪葡萄糖醛酸化抑制剂如丙戊酸盐联合治疗。拉莫三嗪的起始剂量为25 mg ，隔日一次，持续 2 周，之后为 25 mg 每日一次，持续两周。第 5 周剂量应增加至 50 mg，每日一次或两次分服。通常达到最佳疗效的目标剂量为 100 mg，每日一次或分两次口服。根据临床疗效，最高剂量可达 200 mg/日。b) 适用于目前正在服用可诱导拉莫三嗪葡萄糖醛酸化的药物（如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、扑米酮、利福平、洛匹那韦/利托那韦等），且未服用葡萄糖醛酸化抑制剂丙戊酸盐的患者的联合用药 （参见

） 。 拉莫三嗪的起始剂量为50 mg，每日一次，为期 2 周，之后为 100 mg，每日一次或两次分服，为期 2 周。第 5 周剂量应增加至 200 mg， 每日一次或分两次口服。 第6 周剂量可升至 300 mg， 每日分两次口服。达到最佳疗效的常规目标剂量是 400 mg，该剂量可从第 7 周开始，每日分两次口服。c) 适用于以拉莫三嗪作为单药治疗或与不显著诱导或抑制拉莫三嗪葡萄糖醛酸化药物联合使用（参见

）。拉莫三嗪的起始剂量为 25 mg 每日一次，为期 2周，之后为 50 mg 每日一次或两次分服，为期 2 周。第 5 周剂量应增加至 100 mg，每日一次或两次分服。 通常达到最佳疗效的目标剂量是200 mg， 每日一次或分两次口服。临床试验中使用的剂量范围为 100 ~ 400 mg。 如果达到目标每日维持剂量， 可按照表5推荐方案停用其他抗精神病药物。

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表 5 对于接受双相情感障碍治疗的成人患者， 停用合并使用的抗精神病药物或抗癫痫药物的拉莫三嗪使用剂量推荐一旦达到拉莫三嗪每日目标维持剂量，可以撤除其他抗精神病药物，具体如下所示：a) 根据拉莫三嗪原始维持剂量，撤除丙戊酸盐（拉莫三嗪葡萄糖醛酸化抑制剂）b) 根据拉莫三嗪的原始维持剂量， 撤除拉莫三嗪葡萄糖醛酸化诱导剂

c) 撤除不显著抑制或诱导拉莫三嗪葡萄糖醛酸化的药物

本剂量方案适用于撤除丙戊酸盐时的拉莫三嗪剂量调整，应使拉莫三嗪稳定剂量加倍，但不超过 100mg/周的增量本剂量方案适用于撤除以下药物时： 苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、扑米酮、利福平、洛匹那韦/利托那韦本剂量方案适用于撤除其他不显著抑制或诱导拉莫三嗪葡萄糖醛酸化的药物拉莫三嗪原始维持剂量

100 mg/天 200 mg/天

400 mg/天 300 mg/天 200 mg/天

剂量递增时维持目标剂量（200 mg ，每日分两次口服）（剂量范围 100－400mg/天）第 1 周 200 mg/天 300 mg/天 400 mg/天 300 mg/天 200 mg/天第 2 周 维持剂量200 mg，每日分两次口服400 mg/天 300 mg/天 225 mg/天 150 mg/天第 3 周之后*维持剂量 400mg/天200 mg/天

150 mg/天 100 mg/天注： 如果患者正在服用的其它抗癫痫药物与拉莫三嗪的药代动力学相互作用目前尚不清楚， 拉莫三嗪的推荐治疗方案是首先维持目前剂量，并根据临床疗效调整拉莫三嗪剂量。*第三周之后上述各方案的剂量调整可按需增至 400 mg/天a) 适用于停用丙戊酸盐（拉莫三嗪葡萄糖醛酸化抑制剂）治疗后。一旦停用丙戊酸盐，拉莫三嗪的剂量应增至原始维持剂量的两倍，并维持该剂量。b) 根据原始维持剂量停用拉莫三嗪葡萄糖醛酸化诱导物， 适用于联合治疗中停用苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、扑米酮或其它已知可诱导拉莫三嗪葡萄糖醛酸化的药物。（参见

）。随着葡萄糖醛酸化诱导物的停用，应在 3 周内逐渐降低拉莫三嗪的剂量。c) 联合治疗中停用其他不会显著抑制或诱导拉莫三嗪葡萄糖醛酸化的药物（参见

）。在其它药物停用期间，拉莫三嗪剂量应达到剂量递增计划中的目标维持剂量。

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表 6 对于接受双相情感障碍治疗的成人患者，添加其它药物后拉莫三嗪给药方案的调整目前没有在添加其他药物治疗后调整拉莫三嗪使用剂量的临床经验，以下建议仅基于拉莫三嗪与其他药物的相互作用研究。根据拉莫三嗪的起始剂量，添加丙戊酸盐（拉莫三嗪葡萄糖醛酸化抑制剂）根据拉莫三嗪的初始剂量，在未服用丙戊酸盐的患者中添加拉莫三嗪葡萄糖醛酸化诱导剂添加不显著抑制或诱导拉莫三嗪葡萄糖醛酸化的药物本剂量方案适用于添加丙戊酸盐时，无论是否同时使用其他任何添加药物本剂量方案适用于未使用丙戊酸盐

苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、扑米酮、 利福平、 洛匹那韦/利托那韦本剂量方案适用于添加其他不显著抑制或诱导拉莫三嗪葡萄糖醛酸化的药物拉莫三嗪初始剂量（添加前）200 mg/天 300 mg/天 400 mg/天 100 mg/天 150 mg/天 200 mg/天 剂量递增时维持目标剂量 （200 mg/天； 剂量范围：100－400 mg/天）第 1 周（从添加开始）100 mg/天 150 mg/天 200 mg/天 100 mg/天 150 mg/天 200 mg/天第 2 周 维持该剂量（100mg/天）维持该剂量（150mg/天）维持该剂量（200mg/天）150 mg/天 225 mg/天 300 mg/天第 3 周之后 200 mg/天 300 mg/天 400 mg/天注： 如果患者正在服用的其它抗癫痫药物与拉莫三嗪的药代动力学相互作用目前尚不清楚， 则应使用拉莫三嗪与丙戊酸盐同时给药的推荐治疗方案。

双相情感障碍成人患者中拉莫三嗪的停用在对照临床试验中， 突然停用拉莫三嗪， 未见不良反应发生率、 类型或严重度的增加。在成人双相情感障碍患者的临床开发项目中，突然停用拉莫三嗪之后不久，2 名患者出现癫痫发作。停用拉莫三嗪应在不少于 2 周的时间内逐渐减量至停药（每周大约 50%），除非因安全性问题需要更快停药（参见

）。 儿童和青少年拉莫三嗪未被批准用于儿童和青少年的双相情感障碍治疗（参见

）。本品用于特殊患者人群的一般用药建议服用激素类避孕药的妇女

虽然口服避孕药可以使本品的清除率升高 （参见

和

） ，但不需单纯根据患者使用激素类避孕药，对所推荐的本品剂量递增方案做出调整。剂量递第 10 页/共 29 页

增应当按本品是否与丙戊酸盐（本品的葡萄糖醛酸酶抑制剂）合用；或者是否与本品的葡萄糖醛酸酶诱导剂合用；或者本品是否在没有丙戊酸盐或者本品葡萄糖醛酸化药物的情况下加用，遵照推荐剂量建议进行剂量递增（癫痫患者参见表1，双相情感障碍患者表4）。（b） 已经服用本品维持剂量但没有服用本品葡萄糖醛酸化诱导剂的患者开始用激素类

本品的维持剂量在大部分病例中需要增加，最多可能要增加2倍（参见

和

）。建议从激素类避孕药开始服用，本品剂量每周以50~100mg/天的速度增加，依据个体临床反应而定。除非临床反应支持增加更大的剂量，否则剂量增加不应该超过这种速度。（c） 已经服用本品维持剂量但没有服用本品葡萄糖醛酸化诱导剂的患者停用激素类避

本品的维持剂量在大部分病例中需要减少最多可能要减少 50%（参见

和

）。建议以每周 50~100mg/周逐步降低本品的日剂量（每周不超过日总剂量的 25%的速度），降低 3 周以上，除非临床反应显示另有说明。与阿扎那韦/利托那韦联合使用虽然阿扎那韦/利托那韦已被证明可降低本品的血浆浓度（参见

），但不需要根据患者使用阿扎那韦/利托那韦，对所推荐的拉莫三嗪剂量递增方案做出调整。剂量递增应当按本品是否加用于丙戊酸盐（本品的葡萄糖醛酸酶抑制剂）；或者本品是否在没有丙戊酸盐或者本品葡萄糖醛酸化作用诱导剂的情况下加用，并遵照推荐建议进行剂量递增。在已服用维持剂量的本品，并且未接受葡萄糖醛酸化作用诱导剂治疗的患者中，如果加用阿扎那韦/利托那韦， 需要增加本品的剂量， 如果停止阿扎那韦/利托那韦治疗， 需要减少本品的剂量。

本品的初始、递增和维持剂量在中度（Child-Pugh B级）和重度（Child-Pugh C级）肝功能受损患者通常应分别减少约50%和75%。递增和维持剂量应按临床疗效进行调整。

肾功能受损的患者，在服用本品时应谨慎。对于晚期肾功能衰竭患者，本品的初始剂量应遵循与其他抗癫痫药物合用时的用药方案，对于肾功能明显受损的患者需减少维持剂量（见

）。有关药代动力学的详细信息，参见

。

从癫痫或双相情感障碍临床试验数据中所识别的不良反应， 分成了适应症特定的章节。通过上市后监测所识别的这两个适应症的不良反应包含在新增的上市后不良反应章节中。在考虑拉莫三嗪的整体安全性状况时，应同时参考这三个部分。

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很常见（1/10），常见（1/100 至<1/10），不常见（1/1000 至<1/100），罕见（1/10000 至<1/1000），极罕见（<1/10000）。癫痫以下的不良反应均是在癫痫临床试验中识别的。在考虑拉莫三嗪整体安全性状况时，需同时考虑这些不良反应以及双相情感障碍临床试验和上市后监测所识别的不良反应。皮肤和皮下组织病变很常见：皮疹罕见：Stevens-Johnson 综合征极罕见：中毒性表皮坏死松解症在成人双盲、添加临床试验中，服用本品的患者中皮疹的发生率高达10%，服用安慰剂的患者为 5%。2%的患者因皮疹而导致停止本品的治疗。这种皮疹在外观上一般是斑丘疹，通常在治疗开始的前 8 周出现，停用本品后消失（参见

）。曾有报告出现罕见的、 严重的、 潜在威胁生命的皮疹， 包括Stevens-Johnson 综合征 （SJS）和中毒性表皮坏死松解症（Lyell 综合征）。尽管停药后大部分患者可以恢复，但一些患者经历了不可逆性斑痕，曾出现与死亡相关的罕见病例（参见

）。在双相情感障碍的临床试验中， 成人严重皮疹的发生率约为1:1000， 且儿童出现严重皮疹的危险高于成人。有研究表明，儿童癫痫患者发生皮疹且需住院治疗的比率为 1:300至 1:100（参见

）。儿童最初发生的皮疹可能会被误认为是感染； 在本品治疗的前8 周，如果儿童出现皮疹和发热症状，医生应该考虑有药物反应的可能性。此外，发生皮疹总的危险性与下列因素很有关系：－本品的起始剂量高和随后增加的剂量超过推荐递增剂量（参见

）。－同时应用丙戊酸盐（参见

）。也有报告认为皮疹是嗜酸性粒细胞增多及全身症状的药物反应（DRESS）的一部分，也叫做过敏综合征，伴有多种形式的全身症状（参见

和免疫系统异常**）。血液和淋巴系统异常极罕见：血液学异常（包括中性粒细胞减少症、白细胞减少、贫血、血小板减少症、全血细胞减少症和再生障碍性贫血和粒细胞缺乏症），淋巴结肿大。第 12 页/共 29 页

血液学异常和淋巴结肿大与 DRESS/过敏综合征可能有关或无关（参见

和免疫系统异常**）。免疫系统异常极罕见： 过敏综合征（包括的症状如发热、 淋巴腺病、 颜面水肿、 血液及肝功能的异常、弥漫性血管内凝血（DIC）和多器官功能衰竭）：也有报告认为皮疹是过敏综合征的一部分，伴有多种形式的全身症状，包括发热、淋巴腺病、颜面水肿和血液及肝功能的异常。这种综合征引起临床反应的严重程度有很大差异；极罕见情况下可引起弥漫性血管内凝血（DIC）和多器官衰竭。即使皮疹不明显，注意过敏反应的早期表现（如发热、淋巴腺病）是十分重要的。如果出现症状和体征，应告知病人立即寻医。 如早期反应的体征和症状出现， 应立即评估病人； 如不能确定另有病因，应停用本品。精神系统异常常见：攻击行为，易激惹极罕见：抽搐、幻觉、意识模糊神经系统异常很常见：头痛常见：嗜睡、失眠、头晕、震颤不常见：共济失调罕见：眼球震颤眼科异常不常见：复视、视力模糊胃肠道异常常见：恶心、呕吐、腹泻肝胆异常极罕见：肝功能检查指标升高、肝功能异常、肝功能衰竭肝功能异常的出现通常与过敏反应有关，但也有无明显过敏征象的个别病例的报告。肌肉、骨骼和结缔组织异常极罕见：狼疮样反应系统症状和给药部位反应第 13 页/共 29 页

常见：疲劳

以下不良反应信息来自双相情感障碍临床试验。在考虑拉莫三嗪整体安全性时，需同时考虑这些不良反应以及来自癫痫临床试验和上市后监测中的不良反应。皮肤和皮下组织病变很常见：皮疹罕见：Stevens-Johnson 综合征汇总所有拉莫三嗪治疗的双相情感障碍研究（对照和非对照），服用拉莫三嗪治疗的患者中皮疹发生率为 12%。若仅汇总双相情感障碍患者对照临床试验，服用拉莫三嗪的患者中皮疹发生率为 8%，服用安慰剂的患者中皮疹发生率为 6%。神经系统异常很常见：头痛常见：激动、嗜睡、头晕肌肉、骨骼和结缔组织异常常见：关节痛系统症状和给药部位反应常见：疼痛、背痛

该部分所包含的不良反应信息来自这两个适应症的上市后监测。在考虑拉莫三嗪整体安全性时， 需同时考虑这些不良反应以及来自癫痫和双相情感障碍临床试验中的不良反应。

血液及淋巴系统疾病极罕见：噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（参见

）

免疫系统疾病极罕见：低丙球蛋白血症皮肤和皮下组织病变罕见：脱发症精神系统异常极罕见：梦魇第 14 页/共 29 页

神经系统异常很常见：嗜睡、共济失调、头痛、头晕常见：眼球震颤、震颤、失眠罕见：无菌性脑膜炎（参见

）极罕见：激动、摇摆、运动障碍、帕金森病恶化、锥体外系反应、舞蹈手足徐动症曾有报道称，拉莫三嗪可能会使现有帕金森病患者的帕金森症状恶化，而且在并无此潜在疾病的患者中有过锥体外系反应和舞蹈手足徐动症的个例报道。眼科异常很常见：复视、视力模糊罕见：结膜炎胃肠道异常很常见：恶心、呕吐常见：腹泻肾脏和泌尿异常极罕见：肾小管间质肾炎**其发生可能与葡萄膜炎有关仅见于癫痫神经系统异常极罕见：发作频率增加停药发作与其他抗癫痫药物一样，本品不应突然停药。除非基于安全性考虑需要更快停药，停用本品应在不少于两周的时间内逐渐降低使用剂量直至停药（每周剂量减少大约 50%） （参见

）。癫痫持续状态根据现有数据，难以评估接受本品治疗的患者在治疗中引起癫痫持续状态的发病率（参见

）。癫痫患者中不明原因的猝死第 15 页/共 29 页

在接受本品与接受并无化学结构相关性的其它抗癫痫药物治疗的患者的癫痫猝死发生率相似（参见

）。

禁用于已知对本品和本品中任何成分过敏的患者。

1．严重皮疹儿童患者：一项前瞻性的队列研究显示，在接受本品治疗的儿童患者（2~17 岁）中，与停用本品和住院治疗相关的严重皮疹发生率大约是 0.3-0.8%。在一项前瞻性的队列研究中，1983 名接受本品辅助治疗的儿童患者（2~16 岁）中有 1 例皮疹相关死亡。另外，在美国和其他国家上市后经验中， 罕见伴随或不伴随永久性后遗症和/或死亡的中毒性表皮坏死松解症。有证据表明，儿童患者的多药治疗方案中合用丙戊酸盐会增加发生严重、威胁生命的皮疹风险。合用丙戊酸盐的儿童患者中严重皮疹的发生率为 1.2%（6/482），而不合用丙戊酸盐的该比例为 0.6%（6/952）。成年患者：上市前的癫痫临床试验中，接受本品治疗的成年患者中与停用本品和住院治疗相关的严重皮疹发生率是 0.3%（11/3,348）。在双相和其他情绪障碍的临床试验中，以本品作为初始单药治疗的成年患者严重皮疹的发生率是 0.08%（1/1,233），而以本品作为辅助治疗的成年患者严重皮疹发生率是 0.13%（2/1,538）。在这些受试者中没有出现死亡。但在全球范围内的上市后经验中，有罕见的皮疹相关死亡病例报告，但是其数量太少而不能精确估计其发生率。在出现的皮疹中导致住院治疗的是 Stevens-Johnson 综合征、中毒性表皮坏死松解症、血管性水肿和伴有以下多种形式全身症状的皮疹：发热、淋巴结肿大、颜面水肿、血液及肝功能异常。有证据表明，成年患者的多药治疗方案中合用丙戊酸盐会增加严重、威胁生命的皮疹风险。在对 584 名合用本品和丙戊酸盐的癫痫患者进行的临床试验中，有6 例（1%）因皮疹住院治疗； 相反在使用本品而不使用丙戊酸盐的2398 名患者和志愿者中有 4 名（0.16%）住院治疗。对其他抗癫痫药物 （AEDs） 有过敏史或皮疹史的患者：超过推荐初始剂量和/或剂量递增速率， 以及对其他抗癫痫药物 （AEDs） 有过敏史或皮疹史的患者可能会增加发生非严重皮疹的风险。2．皮疹曾有皮肤不良反应的报告，一般发生在本品开始治疗的前 8 周。大多数皮疹是轻微的和 自 限 性 的 。 但 是 ， 也 有 需 住 院 治 疗 和 停 用 本 品 的 严 重 皮 疹 发 生 的 报 告 其 中 包 括Stevens-Johnson 综合征和中毒性表皮坏死松解症（TEN）的报道（参见

）。儿童最初发生的皮疹可能会被误认为是感染；在本品治疗的前 8 周，如果儿童出现皮疹和发热症状医生应该考虑有药物反应的可能性。第 16 页/共 29 页

此外，发生皮疹总的危险性与下列因素很有关系：－本品的初始剂量太高和随后增加的剂量超过推荐剂量（参见

）。－同时应用丙戊酸盐（参见

）。同样应注意那些对其它抗癫痫药物有过敏史或皮疹史的患者， 他们在接受本品治疗后，非严重皮疹发生的几率大约是无此类病史患者的 3 倍。出现皮疹的所有患者（成人和儿童）都应迅速被评估，并立即停用本品，除非可确诊皮疹与此药无关。对于在前期治疗中因出现皮疹而停用本品的患者，不推荐重新使用本品进行治疗，除非预期的获益大于潜在的风险。3．噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）在服用拉莫三嗪的患者中曾出现 HLH（见不良反应） 。HLH 是一种病理性免疫激活综合征，可能危及生命，其特征为出现发热、皮疹、神经学症状、肝脾肿大、淋巴结肿大、血细胞减少、高血清铁蛋白、高甘油三酯血症以及肝功能和凝血异常等临床体征和症状。症状通常出现在治疗开始后 4 周内。对出现上述体征和症状的患者应立即进行评估，考虑是否诊断为HLH。在确定其它病因前，应停用拉莫三嗪。4．过敏反应服用本品曾出现过多器官超敏反应，又称嗜酸性粒细胞增多及全身症状的药物反应（DRESS） ， 部分是致命的或威胁生命的。DRESS 通常表现为发热、 皮疹和与其他器官相关的淋巴结病，例如肝炎、肾炎、血液学异常、心肌炎、肌肉炎症，及某些时候类似急性病毒感染。较常出现的嗜酸性粒细胞增多的临床表现多样，也可能伴随出现其他上述未提及的器官系统症状。也有报告认为皮疹是嗜酸性粒细胞增多及全身症状的药物反应（DRESS）的一部分，也叫做过敏综合征，伴有多种形式的全身症状，包括发热、淋巴腺病、颜面水肿、血液、肝功能及肾脏的异常和无菌性脑炎（参见

）。这种综合征引起临床反应的严重程度有很大差异；极罕见情况下可引起弥漫性血管内凝血（DIC）和多器官衰竭。即使皮疹不明显，注意预防过敏反应的早期表现（如发热、 淋巴结肿大）也是十分重要的。如出现早期反应的体征和症状，应立即评估患者；如不能确定其它病因，应停用本品。在本品初始治疗之前，应告知患者可能预示严重医学事件的皮疹或其它过敏反应体征或症状（如发热、淋巴结肿大），出现以上任何症状均因立即报告医生。5．急性多器官功能衰竭在接受本品的癫痫患者的临床试验中，成年患者和儿童患者报告多器官功能衰竭引起的死亡和不同程度的肝功能衰竭的比例分别是 2/3,796 和 4/2,435。上市后使用中也报告了罕见的多器官功能衰竭引起的死亡。不伴随皮疹和其他器官的肝功能衰竭也曾报道。6．肾功能衰竭第 17 页/共 29 页

在晚期肾功能衰竭患者的单剂量研究中，血浆中本品的浓度没有明显改变。但是，可以预计葡萄糖醛酸代谢物会蓄积；因此，肾功能衰竭患者应慎用。7．肝功能受损患者中度肝功能受损患者（Child-Pugh B 级）和严重肝功能受损患者（Child-Pugh C 级），初始、 递增和维持剂量应分别减少50%和 75%。 递增和维持剂量应根据临床相应而调整 （参见

）。严重肝功能受损患者应谨慎用药。8．血液系统功能障碍已有血液系统功能障碍的报告，可能与多器官超敏反应（又称 DRESS ）有关或无关，包括中性粒细胞减少症、白细胞减少、贫血、血小板减少症、全血细胞减少症和罕见的再生障碍性贫血和单纯红细胞再生障碍性贫血。9．自杀行为和意念任何适应症的患者服用抗癫痫药物（AEDs），包括本品，出现自杀意念或行为的风险增加。对于任何适应症的患者使用抗癫痫药物（AEDs）治疗都应监测抑郁、自杀意念或行为的出现或恶化，和/或任何情绪或行为的异常变化。对 199 项安慰剂对照的 11 种不同抗癫痫药物（AEDs）临床试验的汇总分析表明，随机接受其中 1 种抗癫痫药物 （AEDs） ， 的患者出现自杀意念或行为的风险大约是随机接受安慰剂患者的 2 倍（校正后的相对风险 1.8，95% CI:1.2，2.7）。在这些试验中，平均治疗持续时间是 12 周，自杀行为或意念的发生率在 27,863 名抗癫痫药物（AEDs）治疗的患者中为 0.43%，而在 16,029 名安慰剂治疗的患者中为 0.24%，即每 530 患者大约增加 1 例出现自杀意念或行为。试验中，有 4 名药物治疗的患者自杀，而安慰剂治疗的患者没有出现自杀，但是事件数量太小，不能得出药物对自杀影响的任何结论。早在开始使用抗癫痫药物（AEDs）治疗 1 周时就观测到自杀意念或行为增加，并在所评估的治疗期内持续增加。由于分析中的多数试验不超过 24 周，因此不能评估 24 周之后出现自杀意念或行为的风险。分析数据显示药物之间出现自杀意念或行为的风险基本一致。不同作用机制的以及不同适应症范围的抗癫痫药物 （AEDs） 均致自杀意念或行为风险增加说明该风险适用于任何适应症使用的所有抗癫痫药物 （AEDs）。在所分析的临床试验中， 风险并未因年龄而发生太大变化（5～100 岁）。下表根据适应症对所评价的所有抗癫痫药物（AEDs）列出了绝对和相对风险。第 18 页/共 29 页

表 7 根据汇总分析中抗癫痫药的适应症总结的风险适应症每 1000 名患者中出现事件的安慰剂治疗患者每 1000 名患者中出现事件的药物治疗患者相对风险：药物治疗患者中的发生率/安慰剂治疗患者中的发生率风险差异：每 1000名患者中额外出现事件的药物治疗患者癫痫 1.0 3.4 3.5 2.4精神疾病 5.7 8.5 1.5 2.9其他 1.0 1.8 1.9 0.9总计 2.4 4.3 1.8 1.9癫痫临床试验比精神病或其他的临床试验中出现自杀意念或行为的相对风险更高，但是对于癫痫和精神病适应症绝对风险差异相似。任何考虑处方本品或其他抗癫痫药物（AEDs）的人必须权衡出现自杀意念或行为的风险与不治疗疾病的风险。 癫痫和许多其他被处方抗癫痫药物 （AEDs） 的疾病本身与发病率和死亡率以及自杀意念和行为风险增加有关。如果治疗中出现自杀意念或行为，处方医师应考虑这些症状的出现是否与患者本身的疾病相关。患者、其看护人及家属应被告知抗癫痫药物（AEDs）增加自杀意念和行为的风险，并建议其监测抑郁体征和症状的出现或恶化、情绪或行为的任何非正常变化或自杀意念、行为或自残意念的出现。出现相关行为应立即报告医疗服务提供者。10．双相情感障碍临床恶化患者用药双相情感障碍相关的临床恶化和自杀风险：无论是否服用治疗双相情感障碍药物，双相情感障碍患者可能会出现抑郁症状恶化和/或自杀意念和行为（自杀）。接受本品治疗双相情感障碍的患者应密切监测其临床恶化（包括出现新症状）和自杀行为，尤其是在疗程开始或剂量改变时。某些特定患者可出现自杀意念或企图自杀的风险升高，如曾有自杀行为或自杀意念史的患者、青年、以及在治疗开始之前既表现出明显自杀意念的患者，在治疗期间对此类患者应进行密切监测（参见

自杀行为和意念）。对出现临床恶化（包括出现新症状）和/或出现自杀意念/行为，尤其是症状较严重的，突发的或不是主诉症状的一部分的患者，应考虑改变治疗方案，包括可能中断给药。为减少过量的风险，本品的处方应与疾病控制较好的患者使用一致的最小量的片剂。已有本品过量的报告，其中有些是致命的[参见

]。11．非细菌性脑膜炎本品治疗会增加出现非细菌性脑膜炎的风险。因为由其他原因引起的未治疗的脑膜炎可能出现严重后果，应对患者评价脑膜炎的其他原因并适当治疗。因不同适应症服用本品的儿童和成年患者中已报告了上市后的非细菌性脑膜炎病例。出现前的症状包括头痛、 发热、 恶心、 呕吐和颈项强直。 有些病例中也出现了皮疹、 畏光、肌痛、寒战、意识不清和嗜睡。症状报告出现在 1 天之内至开始治疗 1 个半月之间。多数病例中， 停用本品后报告症状消退。 重新暴露导致通常更严重的症状快速出现 （从30 分钟第 19 页/共 29 页

之内至重新开始治疗后 1 天）。本品治疗出现非细菌性脑膜炎的部分患者可能患有潜在的系统性红斑狼疮或其他自身免疫疾病。所报告的病例中， 临床症状出现时所分析的脑脊液（CSF） 特征为脑脊液细胞轻度至中度增多、葡萄糖水平正常、蛋白质轻度至中度增加。CSF 白细胞计数差显示，多数病例中嗜中性粒细胞显著增加，虽然约有三分之一的病例报告淋巴细胞显著增加。有些患者也报告出现了新的涉及其他器官的体征和症状（绝大多数涉及肝脏和肾脏），这可能说明在这些病例中观测到的非细菌性脑膜炎是过敏反应的一部分[参见

]。12．潜在的用药失误已发生了本品用药失误。尤其是本品或本品的名称可能与其他常规药物的名称混淆。也可能在本品的不同剂型之间发生用药失误。为减少用药失误的可能性，应清晰的书写和表述本品。本品片剂的性状详见药物说明书，其中强调了制剂的特色标记、颜色和性状以帮助鉴别不同的药物包装规格，因此可能帮助减少用药失误的风险。为避免使用错误药物或剂型， 强烈建议患者在每次服药前目视检查其服用的药片， 以确认所服用的药物是本品，并且是正确的剂型。13．与口服避孕药合用有些含雌激素的口服避孕药会降低本品的血清浓度 [参见

]。对于多数服用本品的患者 ，开始或停止使用含雌激素的口服避孕药时有必要调整本品的剂量 [参见

本品用于特殊患者人群的一般用药建议 ]。在无活性药物的一周期间（“不用药期”），本品的水平预期会升高，在该周末期会加倍。本品血浆水平增加会引起额外的不良反应，如头晕、共济失调和复视。14．激素类避孕药

研究表明炔雌醇/左炔诺孕酮（30μg/150μg）合剂可使本品的清除率升高约 2 倍，导致本品的水平降低（见

）。逐渐增加剂量后，要维持最大的疗效，在多数病例中需要增加本品的维持剂量（最多 2 倍）。没有服用本品葡萄糖醛酸化诱导剂但已服用一种激素类避孕药（包括 1 周的无活性药物期，即“不用药期”）的妇女中，在不用活性药物的一周期间， 本品的水平暂时性逐渐升高。 在不用活性药物的一周之前或者这一周中，本品的剂量增加时， 本品浓度升高的幅度较大。 用药说明请参见“特殊患者中本品的一般给药方案推荐意见，剂量和用法。”临床医生应当对使用本品治疗期间开始或停止用激素类避孕药的妇女做出妥善的处理，多数病例在必要时应调整本品的用药剂量。其它口服避孕药和激素替代治疗（HRT）还没有进行研究，但这些药物对本品的药代动力学参数可能有类似的影响。

16 名健康志愿者中的药物相互作用研究表明， 本品和一种激素类避孕药 （炔雌醇/左炔诺孕酮）同时服用时，左炔诺孕酮的清除率中度升高，血清促卵泡激素（FSH）和促黄体激素（LH）也发生改变（见

）。这些变化对卵巢排卵活性的影响不明。但是，这些改变导致部分同时服用激素类药物和本品的患者的避孕效果降低的可能性不能第 20 页/共 29 页

排除。因此，应当告知患者如果出现月经周期的改变情况，如突发性出血，应尽早向医生报告。15．停药发作与其他抗癫痫药物（AEDs）一样，本品不应突然停药。对于癫痫患者有可能增加癫痫发作的频率。在双相情感障碍患者的临床试验中，突然停用本品之后不久，2 名患者出现癫痫发作。然而，这 2 名双相情感障碍患者存在导致癫痫发作的其它混杂因素。停用本品应在不少于 2 周的时间内逐渐减少至停药（每周大约 50%），除非考虑安全性需要更快的停药[参见

。16．癫痫持续状态很难有效评估本品治疗的患者在治疗中引起癫痫持续状态的发病率，因为临床试验中参与报告的人员并未使用一致的标准鉴别病例。2,343 名成年患者中最少有 7 名明确报告为癫痫持续状态。另外，还报告了一系列不同的癫痫加重发作（如癫痫连续发作、癫痫突然发作等）。17．癫痫猝死（SUDEP）本品上市后研究中，在一个 4,700 名癫痫患者的队列研究（5,747 个暴露的患者年）中报告了 20 例原因不明的猝死。其中部分病例可解释为癫痫相关的死亡病例， 但在晚上发生的并未观测到的癫痫发作。这代表每患者-年的死亡发生率为 0.0035。 虽然该比例超过了年龄和性别匹配的健康人群中的预期比例，但是在未服用本品的癫痫患者中不明原因猝死发生率的估计范围内（从一般癫痫患者人群的 0.0005 到最近临床试验人群的 0.004（与本品临床开发计划相似）到难治性癫痫患者的 0.005） 。 因此， 这些数字是表明该药的可信度还是提示存在问题， 取决于报告人群与接受本品人群的可比性和估算的准确度。很可能最为可信的结果是，接受本品的患者与接受在相似人群中的临床检查表明无化学相关性的其它抗癫痫药物 （AEDs） 患者的SUDEP 估算率相似。重要的是，药物与本品无化学相关性。该证据表明，较高的 SUDEP比例反映了人群的比例，而不是药物的作用，虽然该证据尚未得到明确证明。18．将本品添加至包含丙戊酸盐的多药治疗方案中由于丙戊酸盐可减少本品的清除率，含有丙戊酸盐时，本品的剂量要比无丙戊酸盐时减少一半（参见

和

）。19．与眼睛和其他含黑色素的组织的结合由于本品与黑色素结合，它会随着时间在富含黑色素的组织蓄积。长期使用后这会增加本品在这些组织引起毒性的可能性。虽然在一项临床试验中进行了眼科检查，但是该检查不足以排除长期暴露后出现的细微的作用或损伤。而且，可用的检查检测本品与黑色素结合潜在的不良结果的有效性尚未知。因此，虽然对周期性眼科监测没有特别的建议，但是处方医生应知道长期对眼部作用的可能性。20．实验室检查对采用本品治疗的患者，尚未确定监测本品血浆浓度的意义。由于本品与包括抗癫痫药物 （AEDs） 在内的其他药物可能存在药代动力学相互作用 （参见

第 21 页/共 29 页

其它药物对本品浓度的影响），可能出现需要监测本品及合用药物的血浆水平的指征，尤其是在剂量调整期间。 一般而言， 应根据监测的本品和其它药物的血浆水平作出临床判断，并确定是否有必要进行剂量调整。21．本品对有机阳离子转运体 2（OCT 2）底物的影响本品是肾小管分泌抑制剂，通过抑制OCT 2蛋白实现（见

）。这可能会造成某些主要经肾小管分泌排泄的药物的血浆浓度水平升高。不推荐本品与治疗指数窄的OCT 2底物如多非利特联合使用。22．二氢叶酸还原酶本品是弱的二氢叶酸还原酶的抑制剂， 因而长期治疗时有可能干扰叶酸的代谢。 然而，人类长期给药达一年，本品对血红蛋白的浓度、细胞平均容量和血清或红细胞的叶酸浓度没有引起明显的变化；用药长达五年对红细胞的叶酸浓度也无明显的影响。23．服用其它含有本品制剂的患者在未经咨询医生的情况下，对于正在服用其它含有本品制剂进行治疗的患者，不可使用本品。24．Brugada 心电图已观察到非常罕见的 Brugada 心电图，但其与拉莫三嗪的因果关系尚未确定。因此，患有 Brugada 综合征的患者使用拉莫三嗪前应慎重考虑。25. 儿童和青少年抗抑郁药和其他抗精神病药会增加儿童和青少年的自杀想法和行为。26．对驾驶和操作机器能力的影响两项志愿者参加的研究证明本品对细微视觉运动的协调、眼球活动、身体摆动和主观镇静作用的影响与安慰剂没有不同。在本品的临床试验中，神经病学上的不良事件如头晕和复视曾有报道。因此，患者在驾驶和操作机器之前应该明白本品可能对他们的影响。

在动物的生殖实验中，本品不损害生育力。本品对人类生育力的影响尚无经验。

本品是一种弱的二氢叶酸还原酶抑制剂。妊娠期母亲使用叶酸抑制剂治疗时，理论上有胎儿致畸的危险。但是，在动物的生殖毒性研究中，本品的剂量在低于400mg/日的人类治疗剂量（基于体表面积mg/m2）时显示发育毒性（死亡率增加、体重减少、结构变异增第 22 页/共 29 页

加、神经行为异常），但并未有致畸作用。

来源于几个前瞻性的妊娠登记研究的上市后资料记录了超过8,700名处于妊娠前三个月的孕妇于本品单药治疗下的数据。总体而言，这些数据并未表明会增加先天畸形的风险。尽管从有限的几个登记研究获得的数据报告有增加单纯唇裂的风险，一项已完成的病例对照研究表明，与暴露本品后产生的其它缺陷相比唇裂风险并未增加。本品联合用药的数据资料尚不足以评估本品是否影响与其联用的其他药物的致畸风险。与其他药物一样，只有在预期获益大于潜在风险的情况下，才可以使用本品。妊娠期间的生理变化可能会影响本品的水平和/或治疗效果。已有在妊娠期间降低本品水平的报告。孕妇在使用本品进行治疗时，应保证适当的临床处理。

有报道显示本品进入乳汁后血药浓度变异很大，其结果可以导致婴儿的本品总水平近似达到母体的 50%。因此在某些母乳喂养的婴儿中，本品的血清浓度可能达到可以出现药理作用的水平。

癫痫12 岁以上儿童的单药治疗及联合用药治疗参见

。2 岁至 12 岁儿童：单药治疗及联合治疗参见

。2 岁以下儿童：参见

。双相情感障碍拉莫三嗪未被批准用于儿童和青少年的双相情感障碍治疗（参见

）。

本品的老年人药代动力学与年轻人没有明显区别，因此不需要对推荐方案进行剂量调整。

UDP-葡萄糖醛酸转移酶 （UGTs） 已经被确定为负责本品代谢的酶。 因此，具有诱导或抑制葡萄糖醛酸化过程的药物可能会对拉莫三嗪的表观 清除率产生影响。 对于细胞色素P450 3A4 （CYP3A4）酶的中等或强诱导剂，同时也是葡萄糖醛酸转移酶诱导剂，也可能增强拉莫三嗪的代谢。这些对拉莫三嗪的代谢有重要临床影响的药物参见下表，相应的给药原则可参见

。第 23 页/共 29 页

没有证据表明本品能产生有临床意义的细胞色素 P450 酶的诱导或抑制作用。 本品可诱导自身代谢，但此作用是有限性的，无明显的临床意义。表 5 其它药物对本品葡萄糖醛酸化的影响明显抑制本品葡萄糖醛酸化的药物明显诱导本品葡萄糖醛酸化的药物对本品葡萄糖醛酸化无明显抑制或诱导作用的药物丙戊酸盐 卡马西平 锂剂苯妥英 丁氨苯丙酮扑米酮 奥氮平苯巴比妥 奥卡西平利福平 非尔氨酯洛匹那韦/利托那韦 加巴喷丁阿扎那韦/利托那韦* 左乙拉西坦炔雌醇/左炔诺孕酮合剂** 普瑞巴林托吡酯唑尼沙胺阿立哌唑拉克酰胺吡仑帕奈*给药指导原则可参见

－本品用于特殊患者人群的一般用药建议**其它口服避孕药和 HRT 治疗尚未进行研究， 虽然这些药物对本品的药代动力学参数的影响可能相似。见

－本品用于特殊患者人群的一般用药建议（服用激素类避孕药的妇女）和

－激素类避孕药与 AEDs 的相互作用（参见

）某些诱导肝药物代谢酶的抗癫痫药（例如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和扑米酮）会诱导细胞色素 P450 酶和葡萄糖醛酸转移酶从而增强本品的代谢。丙戊酸钠抑制本品的葡萄糖醛酸化，可降低本品的代谢，本品的平均半衰期增加近两倍。正在服用卡马西平的病人，服用本品之后有中枢神经系统反应的报告，包括恶心、视力模糊、头晕、复视和共济失调。这些反应在减少卡马西平的剂量后通常都会消失。在健康成年志愿者进行的本品和奥卡西平研究中，结果相似，但没有对剂量降低进行研究。在一项健康志愿者研究当中，和本品片 （100mg，每天两次，连续10天） 一起同时服用非尔氨酯（1,200mg，每天两次），对本品的药代动力学似乎没有临床上相关的效应。根据接受本品患者的血浆水平的回顾性分析，不管是使用还是不使用加巴喷丁，加巴喷丁都不会改变本品的表观清除率。左乙拉西坦和本品之间潜在的药物之间的相互作用，在安慰剂对照的临床试验中，通过评价血清浓度评估。这些数据表明，本品没有影响左乙拉西坦的药代动力学，而且，左乙拉西坦也没有影响本品的药代动力学。本品的稳态谷值血清浓度， 不受伴随使用的普瑞巴林（200mg，每天 3 次）的影响。本品和普瑞巴林之间没有药代动力学相互作用。第 24 页/共 29 页

托吡酯没有导致本品血浆浓度的变化。服用本品导致托吡酯浓度升高 15%。在对癫痫患者进行的研究当中，和本品片（150 到 500mg/天）一起伴随服用唑尼沙胺（200 到 400mg/天），对本品的药代动力学没有显著性影响。安慰剂对照组的部分发作癫痫患者在联合用药拉克酰胺（200,400,600mg/天）下未影响拉莫三嗪的血药浓度。在一项对于 3 个在部分性发作和原发性全身强直-阵挛性发作的患者中使用吡仑帕奈联合用药下的安慰剂对照临床试验数据的汇总分析研究中，最高剂量的吡仑帕奈（12mg/天）对拉莫三嗪清除率的影响增加了不到 10%。这种放大的效应不被认为具有临床相关性。虽然其他抗癫痫药的血浆浓度的变化已经有报告，对照研究已经表明，没有本品影响伴随使用的抗癫痫药的血浆浓度的证据。体外研究的证据表明：本品没有将其他抗癫痫药从蛋白质结合部位置换出来。在健康成年志愿者中的一个研究中，本品的用药剂量为 200mg，奥卡西平的用药剂量为 1200mg，奥卡西平没有改变本品的代谢，本品也没有引起奥卡西平的代谢。与其他精神药物的相互作用（参见

）20 位健康受试者接受 100mg/日本品，并合用 2g 无水葡萄糖锂盐每日二次，连续 6 天后，对锂盐药代动力学无影响。12 位受试者多剂量口服安非他酮对单剂量口服本品片的药代动力学无明显影响，但本品葡萄糖醛酸的 AUC 有轻微增加。在健康成年志愿者的一项研究中，奥氮平每天剂量 15mg，可使每天 200mg 的本品的AUC 和 Cmax 平均分别降低 24%和 20%。这种幅度的影响一般认为没有临床意义。本品每天 200mg 对奥氮平的药代动力学没有影响。在 14 名健康成年志愿者中，本品多次口服每天 400mg 的剂量，对单剂量 2mg 的利培酮的药代动力学没有临床上显著性的影响。2mg 利培酮和本品伴随用药之后，14 名志愿者中的 12 名报告有瞌睡，相比之下，当利培酮单独给药之后，20 名受试者中只有 1 名报告有瞌睡，当本品片单独给药的时候，没有一名报告。在对采用本品既定给药方案（>/=100 mg/天）的 18 名双相情感障碍 I 型的成年患者进行的一项研究中，7 天中将阿立哌唑的剂量由 10 mg/天增加到目标剂量 30 mg/天，然后每天给药 1 次，再持续 7 天。结果观察到本品的 Cmax 和 AUC 平均降低约 10%。该变化幅度导致的影响预期无临床意义。体外实验表明， 本品的主要代谢产物为2-N-葡萄糖醛酸，在与丁氨苯丙酮、 氯硝西泮、阿米替林、 氟西汀、氟哌啶醇和劳拉西泮同时孵化时可最小程度地抑制该代谢产物的产生。丁呋洛尔经人体肝微粒体代谢资料提示本品并不降低主要经过CYP2D6 酶代谢药物的清除。体外实验同样提示氯氮平、苯乙肼、利培酮、舍曲林或三唑酮不会影响本品的清除。与激素类避孕药的相互作用激素类避孕药对本品药代动力学的影响第 25 页/共 29 页

在 16 名女性志愿者参加的研究中，30μg 炔雌醇和 150μg 左炔诺孕酮组成的联合口服避孕药片使本品口服给药的清除率升高约 2 倍，致使本品的 AUC 和 Cmax 平均分别降低 52%和 39%。在不用活性药物的 1 周内（如，“不用避孕药”的 1 周，本品的血清浓度逐渐升高，不用活性药物的 1 周间隔至下一用药前的本品血清浓度平均约比合并用药期间的浓度高 2 倍见

－本品用于特殊患者人群的一般用药建议（服用激素类避孕药的妇女）和

－激素类避孕药。对于只服用激素类避孕药的患者，本品的剂量递增方式无需调整。 但本品的维持剂量在患者开始或停止服用激素类避孕药的时候相应增加或减少。本品对激素类避孕药药代动力学的影响在 16 名女性志愿者参加的研究中， 本品稳态给药剂量300mg 对联合口服避孕药片中的炔雌醇成分的药代动力学没有影响。观察到左炔诺孕酮成分口服给药的清除率中度升高，左炔诺孕酮的 AUC 和 Cmax 平均分别降低 19%和 12%。研究期间对血清 FSH、LH 和雌二醇的测定表明，对部分妇女的卵巢激素活性失去了抑制作用，但血清孕激素的测定结果表明 16 名对象中均未发现排卵的激素方面的证据。 左炔诺孕酮清除率中度升高以及血清FSH和 LH 改变对卵巢排卵活性的影响不明（见

）。本品300mg/天以上剂量的影响尚未进行研究，也没有对其它雌性激素制品进行研究。与其它药物的相互作用在 10 名男性志愿者参加的研究中，利福平由于诱导负责葡萄糖醛酸化的肝酶，使本品的清除率升高，本品的半衰期缩短。同时合用利福平治疗的病人，应当采用本品和葡萄糖醛酸化诱导剂合用的推荐治疗方案（见

）。在一项用健康志愿者进行的研究当中，洛匹那韦/利托那韦约使本品的血浆浓度减半，很可能是因为诱导了葡萄糖醛酸化。 在接受用洛匹那韦/利托那韦进行的伴随治疗的患者中，应当采用本品和葡萄糖醛酸化诱导剂合用的推荐治疗方案（见

）。在一项健康成人志愿者参加的研究中， 阿扎那韦/利托那韦 （300mg/100mg） 使本品 （100mg， 单次给药） 的血浆AUC 和 Cmax 分别平均下降 32%和 6%（参见 “用法和用量 — 本品在特殊患者人群中的一般给药建议”）。评估本品对 OCT 2 影响的体外试验数据证实， 本品， 而非N(2)-葡萄糖醛酸苷代谢底物，在可能的临床相关浓度条件下对 OCT 2 活性具有抑制效应。这些数据证实，本品是一种OCT 2 抑制剂， IC50 值为 53.8 µM（见

）。在实验室检查中的相互作用已有报告称本品在一些快速尿液药物筛查中干扰检测，导致假阳性结果，特别是苯环利定。应使用其他更加专属性的化学方法对阳性结果进行确认。

曾有急性摄入超过最大治疗剂量 10~20 倍的报告，包括致死事件。药物过量会引起眼球震颤、共济失调、意识受损、癫痫大发作和昏迷等症状。在药物过量的患者中同样观察到了 QRS 间期延长（心室内传导阻滞）。第 26 页/共 29 页

一旦发生药物过量， 患者应住院治疗， 并给予适当的支持疗法； 如需要， 应进行洗胃。如需要，应采取减少拉莫三嗪吸收的治疗方法（如活性炭），进一步的措施应根据临床实际情况选择。目前尚无通过血液透析治疗本品药物过量的经验。在 6 位肾脏衰竭的志愿者中，20%的拉莫三嗪通过 4 小时的血液透析被清除。

药理作用拉莫三嗪抗惊厥作用的确切机制尚不清楚。在检测抗惊厥活性的动物模型中，拉莫三嗪在最大电休克发作（MES）和戊四唑试验中能有效抑制惊厥发展，在抗癫痫活性的视觉和电诱发的抗癫痫放电（EEAD）试验中有效抑制惊厥发作。拉莫三嗪在大鼠点燃模型中对点燃发生和完全点燃状态均有抑制作用。 然而， 这些模型与人类癫痫的相关性尚不清楚。拉莫三嗪所提出的一个作用机制是对钠通道的影响，但其相关性尚需在人体中确定。体外试验显示拉莫三嗪能抑制电压敏感性钠通道，从而稳定神经细胞膜，进而调节突触前兴奋性氨基酸（如谷氨酸和天冬氨酸）的突触前递质释放。拉莫三嗪不能抑制 N-甲基-D-天冬氨酸 （NMDA） 诱导的大鼠皮层去极化或NMDA 诱导的未成熟大鼠小脑 cGMP 形成，也不能代替与该谷氨酸受体复合物的配体竞争或非竞争性的化合物（CNQX、CGS、TCHP）。拉莫三嗪在培养海马神经元中对 NMDA 诱导的电流的 IC50（在 3μM 甘氨酸存在条件下）超过 100μM。毒理研究遗传毒性拉莫三嗪Ames试验、体外小鼠淋巴瘤试验、体外人淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。生殖毒性小鼠经口给予拉莫三嗪达20mg/kg/天（以mg/ m2计，低于人剂量400mg/天），对生育力未见影响。小鼠、大鼠和兔于器官发生期经口给予拉莫三嗪剂量分别达125、25、30 mg/kg，在小鼠和大鼠中，在具有母体毒性的剂量下可见胎仔体重减轻、胎仔骨骼变异发生率升高，小鼠、大鼠、兔胚胎/胎仔发育毒性的无影响剂量分别为75、6.25、30 mg/kg，分别近似于（小鼠和兔）或低于（大鼠）人剂量400mg/天（以mg/m2计）。妊娠大鼠在器官发生期经口给予拉莫三嗪5、25 mg/kg， 对其子代进行出生后评估，两个剂量组子代均出现神经行为异常；大鼠发育神经毒性的最低影响剂量低于人剂量400mg/天（以mg/m2计）；高剂量组大鼠观察到母体毒性。妊娠大鼠在妊娠晚期和整个哺乳期经口给予拉莫三嗪5、10、20 mg/kg，所有剂量组子代死亡率（包括死产）均升高；大鼠围产期发育毒性的最低影响剂量低于人剂量400 mg/天（以mg/m2计）；高、中剂量组大鼠中观察到母体毒性。第 27 页/共 29 页

妊娠大鼠给予拉莫三嗪，当剂量大于或等于5 mg/kg/天（以mg/ m2计，低于人剂量400mg/天）时，胎仔叶酸浓度降低。致癌性小鼠或大鼠经口给予拉莫三嗪长达2年， 剂量分别达30 mg/kg/天、10~15 mg/kg/天， 均未发现致癌性，试验中的最高剂量低于人剂量400 mg/天（以mg/m2计）。幼龄动物毒性一项幼龄动物试验中， 幼龄大鼠于7 日龄至 62 日龄经口给予拉莫三嗪 5、15、30mg/kg，高剂量下生存能力降低和生长减缓，高、中剂量下可见长期神经行为学异常（动物成年后进行检测，观察到自主活动减少、反应性增加、学习缺陷）。对幼龄动物发育的无影响剂量低于人剂量 400 mg/天（以 mg/m2 计）。

本品在肠道内吸收迅速、 完全， 没有明显的首过代谢。 口服给药后约2.5 小时达到血浆峰浓度。进食后的达峰时间稍延迟，但吸收的程度不受影响。实验表明，当单次最高给药剂量达 450mg 时， 药代动力学曲线仍呈线性。 稳态时最高血药浓度在不同个体之间差异较大，但在同一个体，浓度的差异很小。血浆蛋白结合率约为 55%；从血浆蛋白置换出来引起毒性的可能性极低，分布容积为0.92~1.22L/kg。健康成人， 平均稳态清除率为3914ml/min。 本品的清除主要是代谢为葡萄糖醛酸结合物，然后经尿排泄。尿中排出的原形药不足 10%。粪便中所排除的与药物有关的物质仅约为 2%。清除率和半衰期与剂量无关。健康成人的平均消除半衰期是 24~35 小时。UDP－葡萄糖醛酸转移酶已被证实是本品的代谢酶。 在一项Gilbert 综合征的受试者研究中， 平均表观清除率比正常对照者下降 32%，但比值仍在一般人群的范围内。本品轻度诱导自身代谢取决于剂量。 但无本品影响其它抗癫痫药物药代动力学的证据。本品与由细胞色素 P450 酶代谢的药物之间的相互作用也不大可能发生。本品的半衰期明显受到合用药物的影响，当与葡萄糖醛酸化诱导剂如卡马西平和苯妥英合用时， 平均半衰期缩短到14 个小时左右； 当单独与丙戊酸盐合用时， 平均半衰期增加近 70 小时（参见

和

）。清除率随体重的调整，年龄小于或等于 12 岁的儿童高于成人，5 岁以下的儿童其值最高。本品的半衰期一般来说儿童短于成人，当与酶诱导剂如卡马西平和苯妥英合用时，平均值接近 7 个小时；当单独与丙戊酸盐合用时，平均值增加到 45~50 小时（参见

）。在 12 名健康老年志愿者进行的本品的药代动力学研究表明， 单剂服用150mg 后， 老年人的平均清除率（0.39ml/min/kg）在年轻人单剂服用 30~450mg 药物的 9 个研究中所得到的平均清除率（0.31~0.65ml/min/kg）的范围内。对入组同一个临床试验的年轻人和老年人的人群药代动力学分析表明本品清除的不同不具有临床意义。单剂服用后，表观清除率从20 岁的 35ml/min 降到 70 岁的 31ml/min，降低了 12%。接受治疗 48 周后，表观清除率从年轻人的 41ml/min 降到老年人的 37ml/min，降低了 10%。第 28 页/共 29 页

肾功能衰竭患者服用本品尚没有经验。肾衰受试者，单剂量的药代动力学研究表明本品的药代动力学未受到很大影响；但是，由于肾清除率的下降，血浆中主要的葡萄糖醛酸代谢物的浓度几乎增加了 8 倍。12 名慢性肾衰竭和另外 6 名正在接受血液透析的患者， 服用单剂量100mg 拉莫三嗪片。患者平均 CL/F 为 0.42 mL/min/kg（慢性肾衰竭） ，0.33 mL/min/kg（血液透析间期） 和1.57mL/min/kg（血液透析时）,而健康志愿者为 0.58 mL/min/kg 。患者平均血浆半衰期为 42.9小时（慢性肾衰竭），57.4 小时（血液透析间期）和 13.0 小时（血液透析时），而健康志愿者为 26.2 小时，平均来说，在 4 小时的血液透析期间，体内的拉莫三嗪大约有 20％（范围为 5.6%至 35.1%）被消除。在患者人群中，本品的起始剂量应基于患者的抗癫痫药物（AEDs）方案；减少维持剂量对于严重肾功能衰竭患者可能是有效的。24 名不同程度的肝功能损害患者和 12 名健康受试者作为对照进行了单剂药代动力学研究。本品的平均表观清除率在肝功能受损分级（Child-Pugh 分级）A，B，C 级的患者中分别为 0.31，0.24 和 0.10ml/min/kg，健康受试对照组为 0.34ml/min/kg。通常，B 和 C 级肝功能受损患者起始、递增和维持剂量应减量 50%和 75%，递增和维持剂量应根据患者临床反应调整（参见

）。

不超过 30℃密封保存。

铝塑泡罩包装。28 片/盒；30 片/盒；56 片/盒。

36 个月

进口药品注册标准 JX20180238

25mg 进口药品注册证号 H2018009550mg 进口药品注册证号 H20180093100mg 进口药品注册证号 H20180092200mg 进口药品注册证号 H20180094

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