拉那利尤单抗注射液

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拉那利尤单抗注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：拉那利尤单抗注射液商品名称：达泽优/TAKHZYRO英文名称：Lanadelumab Injection汉语拼音：Lanaliyoudankang Zhusheye

主要成份：拉那利尤单抗化学名称：Lanadelumab, 拉那利尤单抗化学结构式：Lanadelumab 由两条轻链和两条重链组成，带有一个 N-糖基化位点。分子式：基于表达载体中的 DNA 序列翻译成的氨基酸序列。分子量：根据氨基酸序列，非糖基化 Lanadelumab,的分子量为 146,716Da。完全还原后，轻链的分子量计算值为 23,424Da。完全还原的非糖基化重链的分子量计算值为 49,450Da。辅料： 磷酸氢二钠二水合物 、枸橼酸一水合物 、L-组氨酸、氯化钠、聚山梨酯 80、注射用水

本品是一种澄清至略带乳白色、无色至微黄色溶液。

本品适用于 12 岁及以上患者预防遗传性血管性水肿（HAE）的发作。

第 2 页/共 17 页300mg/2ml (150 mg/ml)。

推荐的起始剂量为 300 mg 每两周一次。300 mg 每 4 周一次也有效，如果患者病情得到充分控制（即，无发作） 达到 6 个月以上，则可以考虑使用该给药间期。本品仅供皮下注射使用。本品为即用型溶液，装于单剂量小瓶内，给药时不需要 额外的复溶或稀释。本品是一种澄清至 略带乳白色、无色至 微黄色溶液。如果溶液变色或者有可见颗粒，请勿使用本品。请勿剧烈摇动药瓶。本品可以自行注射，也可以由 照料者进行注射。应由一名专业医护人员对患者或照料者进行注射培训。在注射前 15 分钟从冰箱中取出本品药瓶，使得药瓶恢复至室温。使用无菌技术，通过 18G 针头从药瓶内抽取处方剂量的本品。然后，将注射器上的针头换成 27G 针头、½-英寸针头或者其他适合进行皮下注射的针头。本品应皮下注射于腹部、大腿 或上臂。患者应当注射医生处方的全剂量。在临床研究中，大多数患者自行注射本品，10 至 60 秒内注射完毕。本品应在准备好给药注射器后 2 小时内给予。在准备好给药注射器后，可以将注射器置于 2℃至 8℃的冰箱中冷藏，但必须在 8 小时内使用。丢弃药瓶和注射器中未使用的药物部分。有关本品制备和给药的信息详见后附说明。

临床试验经验本品的安全性主要基于一项在 125 例 I 型或 II 型 HAE 患者中开展的为期 26周的随机、双盲、平行组，安慰剂对照研究（试验 1） 。此外，合格的患者还能够参加一项长达 130 周的开放性扩展研究（试验 2） 。在试验1 中，共有 84 例 12岁及以上的 HAE 患者接受了至少一剂本品。总的来说，女性患者占 70%，高加索人占 90%，平均年龄 41 岁。本品治疗组和安慰剂组中分别有 1.2%和 4.9%的患者由于不良事件原因而提前停用研究药物。该试验没有发生任何死亡事件。第 3 页/共 17 页所有亚组患者之间的 本品安全性特征大体相似，包括年龄、性别和地区亚组分析。表 1 列示了试验 1 的本品治疗组中有≥10%的患者发生且发生率高于安慰剂组的不良反应。表 1. 试验 1 中本品治疗组中有≥10%的患者观察到的不良反应不良反应安慰剂（N=41）本品150 mgq4wks（N=28）300 mgq4wks（N=29）300 mgq2wks（N=27）合计（N=84）n（%） n（%） n（%） n（%） n（%）注射部位 各种反应 a 14（34） 16（57） 13（45） 15（56） 44（52）上呼吸道感染 b 13（32） 3（11） 9（31） 12（44） 24（29）头痛 c 9（22） 3（11） 6（21） 9（33） 18（21）皮疹 d 2（5） 2（7） 3（10） 1（4） 6（7）肌痛 0 1（4） 0 3（11） 4（5）头晕 0 1（4） 3（10） 1（4） 5（6）腹泻 2（5） 3（11） 0 1（4） 4（5）N = 患者人数；n = 发生该事件的患者人数；q2wks = 每 2 周一次；q4wks = 每 4 周一次a 注射部位 各种反应包括：疼痛、红斑、 青肿、血肿、出血、瘙痒 症、肿胀、硬结、异常感觉、反应、温热感、水肿和皮疹。b 包括上呼吸道感染、上呼吸道病毒感染c 包括头痛、紧张性头痛、窦性头痛d 包括皮疹、斑丘疹、红斑性发疹

注射部位反应主要包括注射部位疼痛、红斑和 青肿。自行注射给药时，未见注射部位反应有明显差异。

本品治疗组中发生率高于安慰剂组的其他不良反应包括超敏反应（ 1%与0%） 、天门冬氨酸氨基转移酶 （AST）升高（2%与 0%）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（2%与 0%）。来自正在进行的开放性扩展研究（含试验 1 的 109 例转入患者以及 103 例非转入 HAE 患者）的安全性数据与试验 1 中的对照安全性数据相一致。实验室检查值异常

第 4 页/共 17 页在试验 1 的安慰剂对照治疗期间，本品治疗组中分别有 1 例（1.2%）、0 例（0%）或 3 例（3.6%）患者的转氨酶（ALT或 AST）水平最高达到>8、>5 或>3倍正常值上限（ULN） ，而安慰剂组中为0 例。这些转氨酶升高无症状，而且是一过性的。患者均没有发生总胆红素 >2× ULN。本品治疗组中一例患者由于转氨酶升高（4.1× ULN AST ）而永久性停止治疗。这些患者均没有报告发生转氨酶升高的严重不良反应。免疫原性与所有治疗性蛋白一样，本品可能具有免疫原性。抗体形成的检测主要取决于测定方法的敏感性和特异性。此外， 测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性发生率可能受一些因素的影响，包括 测定方法、样本处理、采样时间、合并用药和基础疾病。因此，下述研究中 本品抗体的发生率与其他研究中的抗体发生率或者其他药品的抗体发生率之间的比较可能存在误导性。在试验 1 中，本品治疗组和安慰剂组中分别有 10 例（12%）和 2 例（5%）患者在治疗期间有至少 1 个抗药抗体（ADA）阳性样本，抗体滴度低（范围：20～1280） 。在本品治疗组中 2/10 例患者以及安慰剂组中 1/2 例患者中观察到的ADA 反应是一过性的。本品治疗组中 3 例产生 ADA 的患者以及安慰剂治疗组中 1 例产生 ADA 的患者观察到既存低滴度抗体。150 mg q4wks 治疗组中 2 例受试者的低滴度抗体被归为中和抗体。ADA（包括抗本品的中和抗体）的形成对药代动力学（ PK） 、药效动力学（PD） 、安全性或临床疗效无负面影响。

对本品中任何成份过敏的患者禁用。

现已观察到超敏反应。如果发生重度超敏反应，请停用本品并且开始 适当的治疗。本品不适用于治疗急性 HAE 发作。

第 5 页/共 17 页孕妇尚无本品用于 妊娠妇女的可用数据。在妊娠末三个月期间，单克隆抗体 如本品可穿过胎盘，在此期间对胎儿的潜在影响可能更大。一项在 妊娠猴中开展的强化出生前和出生后发育 （ePPND）的研究显示，在给药剂量所达到的暴露量最高达人用最大推荐剂量（MRHD）暴露量（按 AUC 计算）的 33 倍时，未见对胎仔发育产生伤害。哺乳期妇女尚无关于本品是否分泌到人乳中 、本品对母乳喂养婴儿或母乳分泌量影响的信息。哺乳期食蟹猴的乳汁中检测出 本品 ，药物浓度约为母体血浆浓度的0.2%。对哺乳期妇女用药时，应考虑 母乳喂养婴儿的发育和健康获益，同时考虑母亲对本品的临床需求以及 本品或母体基础疾病对 母乳喂养婴儿的潜在不良影响。

在试验 1 的 12 至<18 岁患者亚组（N=10）中评价了本品的安全性和疗效。年龄亚组分析结果与总体研究结果相一致。另有 13 例 12 岁至 <18 岁的青少年患者入组该开放性扩展研究。尚未确立本品在<12 岁儿童患者中的安全性和有效性。

在试验 1 的≥65 岁患者亚组（N=5）中评价了本品的安全性和有效性。年龄亚组分析结果与总体研究结果相一致。

没有开展专门的药物相互作用研究。

本品能够与 aPTT 试验发生相互作用，所以本品能够延长活化部分凝血活酶时间（aPTT）。aPTT 试验所用的试剂通过活化接触系统中的血浆激肽释放酶而开始内源性凝血。在该检测中， 本品对血浆激肽释放酶的抑制作用能够延长第 6 页/共 17 页aPTT。在试验 1 中，本品 150 mg q4wks、300 mg q4wks 和 300 mg q2wks 治疗组中分别有 3、9 和 11 例患者在一个或多个时点观察到 aPTT 延长（>1× ULN ），而安慰剂组中有 5 例受试者。300 mg q2w 治疗组中仅有一例受试者发生了一过性 aPTT 延长≥1.5× ULN ，该情况受正在进行的肝素治疗的混淆。本品治疗组中没有患者的 aPTT 延长与异常的出血不良事件相关。治疗组之间的 INR 值未见差异。

尚无关于本品药物过量使用的临床经验。

试验 1一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的平行组研究（试验 1）证实了本品在 12 岁及以上的 I 型或 II 型 HAE 患者中用于预防血管性水肿发作的疗效。该研究入组了 125 例 I 型或 II 型成人和青少年 HAE 患者，这些患者在研究导入期至少每 4 周发生了一次研究者确认的发作。患者以 3:2:2:2 的比例（安慰剂、本品 150 mg q4w、本品 300 mg q4w 或本品 300 mg q2w 皮下注射）随机分配到 4 个平行治疗组中的一组，按基线发作率进行分层，治疗期为 26 周。≥18岁的患者在进入该研究前需要停用其他 HAE 预防性药物；但是，所有患者均可以使用补救药物来治疗突发性 HAE 发作。总的来说，I 型 HAE 患者占 90%。65%的患者报告了喉部血管性水肿发作史，56%的患者在先前接受了长期预防性治疗 。在该研究的导入期 ，共有 52%的患者观察到发作率≥3 次发作/月。在表 2 所示的意向治疗人群（ITT）的所有主要和次要终点中，与安慰剂组相比，所有本品治疗组的平均 HAE 发作率达到具临床意义和统计学意义的下降。

表 2. 主要和次要疗效测量 – ITT 人群第 7 页/共 17 页统计学终点 安慰剂（N=41）本品150mgq4w（N=28）300 mgq4w（N=29）300 mgq2w（N=27）第 0 天到第 182 天的 HAE 发作次数 a每 月 发 作 率 的 LS 平均值（95% CI）b1.97（1.64，2.36）0.48（0.31，0.73）0.53（0.36，0.77）0.26（0.14，0.46）相对于安慰剂组的 %下降值（95% CI）c76（61，85）73（59，82）87（76，93）校正后的 p 值 d <0.001 <0.001 <0.001第 0 天到第 182 天期间需要急性治疗的 HAE 发作次数每 月 发 作 率 的 LS 平均值（95% CI）b1.64（1.34，2.00）0.31（0.18，0.53）0.42（0.28，0.65）0.21（0.11，0.40）相对于安慰剂组的 %下降值（95% CI）c81（66，89）74（59，84）87（75，93）校正后的 p 值 d <0.001 <0.001 <0.001第 0 天到第 182 天的中度或重度 HAE 发作次数每 月 发 作 率 的 LS 平均值（95% CI）b1.22（0.97，1.52）0.36（0.22，0.58）0.32（0.20，0.53）0.20（0.11，0.39）相对于安慰剂组的 %下降值（95% CI）c70（50，83）73（54，84）83（67，92）校正后的 p 值 d <0.001 <0.001 <0.001CI = 置信区间；SD = 标准差；LS = 最小二乘法注意：结果通过泊松回归模型获取，该模型解释了过度离散的原因，以治疗组（分类变量）和标准化基线发作率（连续变量）作为固定效应，以每例患者在治疗期间观察到天数的对数作为偏移变量。a 主要疗效终点b 基于模型的治疗期间的 HAE 发作率（每 4 周的发作次数）c 计算为基于模型的治疗期间 HAE 发作率（拉那利尤单抗/安慰剂）比值减去 1，然后乘以 100d 对校正后的 p 值进行了多重检验

各本品治疗组中 HAE 发作率的平均下降值均高于安慰剂组，不管基线时既往长期预防性治疗史、喉部发作史或者导入期的发作率如何。其他预定义的探索性终点包括整个 26 周治疗期内无发作的患者百分比以及26 周治疗期内 HAE 发作率相对于导入期的下降值达到阈值 （≥50%、≥70%、≥90%）的患者百分比。300 mg q2w 或 q4w 治疗组和 150 mg q4w 治疗组中分别第 8 页/共 17 页有 100%和 89%的患者观察到 HAE 发作率下降值≥50%，而安慰剂组为 32%。300 mg q2w、300 mg q4w 和 150 mg q4w 治疗组中分别有 89%、76%和 79%的患者观察到 HAE 发作率下降值≥70%，而安慰剂组为 10%。300 mg q2w 、300 mgq4w 和 150 mg q4w治疗组中分别有 67%、55%和 64%的患者观察到 HAE 发作率下降值≥90%，而安慰剂组为 5%。在整个 26 周治疗期内，本品 300 mg q2w、300 mg q4w 和 150 mg q4w 治疗组中分别有 44%、31%和 39%的患者无发作，而安慰剂组为 2%。试验 2完成试验 1 的患者可以转入一项开放性扩展研究中。不管在试验 1 中的随机分组如何，转入受试者在研究入组时单剂量皮下注射本品 300 mg ，然后接受随访，直到首次发生 HAE 发作。在该项非对照、非盲态研究中，疗效终点全部是探索性终点。在给药后第 4 周时，试验 1 的 300 mg q2w 治疗组中大约 80%的患者（N=25）仍无发作。在首次 HAE 发作后，所有患者接受了 本品 300 mgq2w 开放性治疗。

药理作用血浆激肽释放酶将高分子量激肽原（HMWK）裂解为活化型高分子量激肽原（cHMWK）以及引起局部肿胀和疼痛症状的血管扩张物缓激肽。 拉那利尤单抗可与血浆激肽 释放酶结合，抑制其蛋白水解活性 ，减少患者体内 缓激肽的过度生成。毒理研究生殖毒性性成熟食蟹猴 13 周皮下注射拉那利尤单抗 50mg/kg/周，暴露量（基于 AUC）相当于人体最大推荐剂量（MRHD）时暴露量的 22 倍，生殖系统未见给药相关的组织病理学改变。妊娠 食蟹猴 从 妊娠第 20 天 至分娩 ， 每周 一次皮下注射 拉那 利尤 单抗50mg/kg/周，母体暴露量（基于 AUC）相当于 MRHD 时暴露量的 33 倍，未见对妊娠状态、胚胎存活、生长发育或子代发育（3个月内）的毒性。拉那利尤单抗可透过猴胎盘。出生后第 21 天，拉那利尤单抗在食蟹猴子代体内的暴露量相当于母体动物血浆浓度的 50%；出生后第 90 天，在母体和子代血浆中浓度接近。第 9 页/共 17 页拉那利尤单抗可通过乳汁分泌，乳汁中药物浓度约为血浆药物浓度的 0.2%。

对 HAE 患者皮下注射本品后，本品在治疗剂量范围内的药代动力学大致与剂量成比例（表 2）。150 mg q4wks、300 mg q4wks 和 300 mg q2wks 皮下注射后，本品在 HAE 患者体内的药代动力学特征和暴露量（稳态）参见表 2。皮下注射本品后，在 5 天内达到血浆峰浓度，终末消除半衰期约为 2 周。预计浓度达稳态时间约为 70 天。浓度达稳态时， 150 mg q4w ks、300 mg q4w ks 和 300 mgq2wks 给药方案的平均蓄积率分别约为 1.44、1.42 和 2.43。表 3. 本品皮下注射后的平均（SD）药代动力学参数（试验 1）药代动力学参数本品150 mg q4wks（N=28）300 mg q4wks（N=29）300 mg q2wks（N=27）CL/F（L/日） 0.667（0.162） 0.742（0.239） 0.809（0.370）Vc/F（L） 14.1（2.93） 14.9（4.45） 16.6（4.79）AUCtau,ss（μg*日/mL） 233（56.6） 441（137） 408（138）Cmax,ss（μg/mL） 12.0（3.01） 23.3（7.94） 34.4（11.2）Cmin,ss（μg/mL） 4.81（1.40） 8.77（2.80） 25.4（9.18）tmax（日） 5.17（1.09） 5.17（1.12） 4.11（0.377）t1/2（日） 14.9（2.00） 14.2（1.89） 15.0（2.48）CL/F：表观清除率； Vc/F：表观分布容积； AUCtau,ss：给药期达稳态时的曲线下面积；Cmax,ss：稳态峰浓度； Cmin,ss：稳态谷浓度； Tmax：浓度达峰时间； t1/2：终末消除半衰期

特殊人群用药群体药代动力学分析显示，在按体重校正后，年龄、性别和 人种没有明显影响本品的药代动力学。体重是描述清除率和分 布容积变化的一个重要协变量，体重较轻患者的暴露量更高（AUC 和 Cmax） 。但是，该差异不具有临床相关性，不需要进行剂量调整。儿童人群群体药代动力学（PK）分析显示，12 至＜18 岁儿科患者每 2 周皮下注射一第 10 页/共 17 页次本品 300 mg后，平均（±SD）AUCss 为 629（204）μg*日/mL。在使用相同给药方案时，由于儿科患者的体重较轻，所以该值大约比成人患者的平均 AUCss（460 μg*日/mL）高 37%。肾损害尚未开展专门研究来评价本品在肾损害患者体内的 PK。群体药代动力学分析 显 示 ， 肾 损 害 （GFR 估计值： 60～89 mL/min/1.73m 2，[轻度， N=98]以及30～59 mL/min/1.73m2，[中度，N=9]）对本品的清除率或分布容积无影响。合并用药使用镇痛药、抗菌药、抗组胺药、抗炎药和抗风湿药 对本品的清除率和分布容积无影响。对于突发性 HAE 发作，使用血浆源性和重组 C1-INH、艾替班特或艾卡拉肽等补救药物对本品的清除率和分布容积无影响。

药瓶置于 2℃至 8℃条件下冷藏。请勿冷冻。请勿摇动。请将药瓶放在原包装盒内，以便遮光保存。

单剂量玻璃小瓶，1 瓶/盒。

24 个月。

JS20190021

Dyax Corp.第 11 页/共 17 页300 Shire Way, Lexington, MA 02421, 美国Tel: +1 781 482 9226Fax: +1 781 482 2958

Catalent Indiana, LLC1300 South Patterson Drive, Bloomington, IN 47403, 美国Tel: +1 812 331 4707Fax: +1 812 336 7167

Sharp Corporation7451 Keebler Way,Allentown, PA 18106,美国Tel: +1 610 366 8748Fax: +1 610 573 2313

公司名称：武田(中国)国际贸易有限公司联系地址：上海市静安区南京西路 1717 号 29 楼邮编：200040联系电话：400-069-0980传真：021-22306889

本品制备和给药说明第 1 步：制备注射液• 收集所有用品并置于光线充足的平整工作台上。• 在使用前 15 分钟将药瓶从冰箱中取出，并在制备注射液前静置使其达到室温。• 检查本品的包装盒和药瓶标签上的失效日期。如果已过期，则请勿使用。第 12 页/共 17 页• 检查用品是否有破损。如有破损，则请勿使用。• 在制备剂量之前，清洁您的工作区域并洗手。洗手后注射前，请勿触摸任何表面或身体部位，尤其是您的面部。• 从包装中取出药瓶。如缺少塑料盖帽，则请勿使用此药瓶。

o 轻柔地将药瓶上下颠倒（倒置）3 至 5 次以混合药物。请勿振摇以避免起泡。o 观察药瓶中的药物是否有可见异物或颜色改变。本品应为无色至微黄色。如观察到异物或颜色改变，则请勿使用。重要信息：请勿振摇。

o 取下药瓶的塑料盖帽。请勿取下药瓶的橡胶塞。

o 将药瓶放在平整的台面上。用酒精擦拭巾消毒药瓶橡胶塞并待其干燥。

第 2 步：将转移针头连接至注射器

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o 将 18G 转移针头拧到 3 mL 注射器上。重要信息： 在连接注射器时，请勿从针头上取下转移针头帽。

o 向后拉动推杆，以向注射器中吸入与药瓶中的药物等体积的空气。

o 一只手握住注射器针筒，另一只手握住转移针头帽。o 将转移针头帽从注射器上笔直拔出，并远离您的身体。请勿拉动推杆。将转移针头帽放到干净平整的台面上。o 请勿触碰针尖。

第 3 步：将本品转移至注射器中并换成注射针头

o 将药瓶稳稳地放在平整台面上，将转移针头从橡胶塞的中央插入。o 向下推动推杆，将空气注入药瓶中，将推杆推到底并压住以保持此状态。

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o 慢慢地倒置附有转移针头和注射器的药瓶。向后拉动推杆，以从药瓶中抽取药物全量。重要信息：一定要将转移针头的针尖浸于药物中，以避免拉动推杆时吸入空气。

o 通过用手指轻轻敲击注射器针筒直至气泡上升至注射器顶部来去除大气泡。o 慢慢推动推杆，让空气回到药瓶中，直至药物到达注射器顶部。o 重复这些步骤，直至大气泡被去除

重要信息：请再次检查，以确保注射器中含有正确体积的药物。如果没有抽取足够的药物，则在将针头保持在药物中的同时再次向后拉动推杆，以抽取药物全量。

o 将药瓶直立放置。o 在不从药瓶中取出针头的情况下，通过握住针头针座并顺时针旋转注射器来拧下注射器。

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o 将注射器直立放置。

o 将 18G 转移针头和药瓶丢弃在锐器处置容器中（参见第 6 步）。

o 将 27G ½英寸注射针头拧到注射器上。重要信息：在连接注射器时，请勿从注射针头上取下针头帽。请勿使用转移针头注射本品，因为这可能会引起疼痛和出血等伤害。

第 4 步：选择并准备注射部位

o 您可自行将本品注射到您的腹部（腹壁）或大腿。如果由照护者注射，也可将本品注射到上臂。o 用酒精擦拭巾消毒注射部位并待其完全干燥。

 每次注射时都应使用不同的注射部位，以保持皮肤健康。 您所选择的注射区域应距离任何疤痕或肚脐至少 5 cm。请勿选择瘀伤、肿胀或疼痛的部位。

第 16 页/共 17 页 应在制备给药注射器后 2 小时内在室温下注射。在制备给药注射器后，可在 2℃至 8℃下冷藏，并且必须在制备后 8 小时内使用。在使用前 15 分钟将给药注射器从冰箱中取出，并在注射前静置使其达到室温。

第 5 步：注射本品

o 一只手握住注射器针筒，另一只手握住注射针头帽。o 将注射针头帽从注射器上笔直拔出，并远离您的身体。请勿拉动推杆。请勿触碰针尖或使其接触任何其他表面。

o 在消毒过的注射部位轻柔地捏住约 1英寸（2.54cm）皮肤并刺入针头。重要信息：务必在既不过浅（皮肤层）也不过深（肌肉）的皮下注射。