昂拉地韦片

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昂拉地韦片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。

通用名称：昂拉地韦片商品名称：安睿威®英文名称：Onradivir Tablets汉语拼音：Angladiwei Pian

本品活性成份为 昂拉地韦。化学名称：（2S，3S）-3-[[6-环丙基-5-氟-2-（5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基）嘧啶-4-基]氨基]二环[2.2.2]辛烷-2-羧酸一水合物

分子式：C22H22F2N6O2·H2O分子量：458.47辅料：氢氧化钠、葡甲胺、山梨醇、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁和薄膜包衣预混剂（胃溶型）。

本品为薄膜衣片，除去包衣后显浅黄色，可有散在的白色小点。

用于成人单纯型甲型流感患者的治疗，不包括存在流感相关并发症高风险的患者。第 2 页/共 12 页

0.2g（按 C22H22F2N6O2 计）

口服给药， 在症状出现后48小时内服用本品， 可与或不与食物同服 （参见

）。推荐剂量为每次0.6g，每日一次，连续服用5天。特殊人群肾功能不全轻度肾功能不全患者无需调整剂量。本品尚无中重度肾功能不全患者的安全有效性数据。肝功能不全轻度肝功能不全患者推荐剂量为0.4g，本品尚无中重度肝功能不全患者的安全有效性数据。

在成人患者中开展的两项安慰剂对照临床试验 （ZSP1273-18-02 和 ZSP1273-20-06） ，共502 例单纯型甲型流感患者接受了本品治疗。其中，416 名患者接受600 mg 每日一次的给药剂量，各有 43 例患者接受每日 400mg（200mg 每日两次）和 800 mg（400mg 每日两次）的剂量。在这两项研究中，接受昂拉地韦治疗的患者未发生严重不良事件。 按照系统器官分类和出现频率 （至少在2 例受试者中出现）列出可能出现的不良反应（见表 1），频率定义如下：十分常见（≥1/10）、常见（≥1/100，<1/10）、偶见（≥1/1,000，<1/100）、罕见（≥1/10,000，<1/1,000）以及未知（无法从目前的数据中估计） 。表 1 昂拉地韦片可能出现的不良反应系统器官分类 十分常见 常见 偶见胃肠系统疾病 腹泻 恶心、 呕吐、 腹痛、 腹胀、腹部不适

各类检查 - 中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低、凝血试验异常*淋巴细胞百分比升高、 中性粒细胞百分比降低、 血胆红素升高、血肌酸磷酸激酶升高心脏器官疾病 - 窦性心动过缓、心悸代谢及营养类疾病 - 高甘油三酯血症 铁缺乏症第 3 页/共 12 页系统器官分类 十分常见 常见 偶见各类神经系统疾病 - 头晕全身性疾病及给药部位各种反应胸部不适各种肌肉骨骼及结缔组织疾病- - 背痛*凝血试验异常为部分活化凝血活酶时间（APTT）延长。

对本品中的活性成份或任何辅料过敏的患者禁用。

1、尚无证据显示本品对甲型流感以外的其他疾病有效。流感病毒会随着时间发生变化，诸如病毒类型或亚型、出现耐药性或病毒毒力变化等因素可能削弱抗病毒药物的临床获益。在决定是否使用本品时，应考虑有关流行的流感病毒株药敏性的可用信息。2、目前尚无评估本品对驾驶和操作机器能力影响的临床研究。

生育力尚无关于本品对生育力影响的人体数据。在大鼠生殖毒性研究中，未见对生育力的影响（见

）。妊娠尚无在妊娠个体中使用本品以评价重大出生缺陷、 流产或不良的母体或胎儿结局风险的人体数据。在大鼠和新西兰兔生殖毒性研究中，未见对胚胎 -胎仔发育毒性和胎仔致畸毒性；在大鼠围产期毒性试验中， 在给予高剂量下 （暴露量约相当于人推荐剂量下暴露量的28.37倍） ，F1代仔鼠离乳前、 离乳后至交配前以及雌鼠妊娠期的体重和食量可见降低， 部分身体和反射发育指标达标日龄延长； 各剂量组F1代动物的存活、 行为发育指标、 生殖能力以及F2代仔鼠的存活未见异常。（见

）。妊娠期间不建议使用本品。生产和分娩目前尚未确立本品在生产与分娩时的用药安全性。哺乳期目前尚无人哺乳期使用本品的数据。 在大鼠围产期毒性试验中， 母鼠乳汁中第 4 页/共 12 页可检测到昂拉地韦， 提示其可经乳汁分泌； 在给予中、 高剂量 （暴露量约相当于人推荐治疗剂量下暴露量的7.19倍和28.37倍） 昂拉地韦的哺乳期大鼠的受乳幼崽血浆中可检测到本品（见

）。尚不清楚昂拉地韦或昂拉地韦的任何代谢物是否会分泌至人乳汁中，及其对母乳喂养的新生儿 /婴儿的影响或对乳汁分泌的影响。无法排除对新生儿 /婴儿的风险。本品治疗期间以及本品治疗结束后7天内应停止哺乳。

本品对18岁以下儿童治疗流感的安全性和有效性尚未确定。

老年患者使用昂拉地韦的经验有限。 本品在老年受试者的药代动力学研究见

。

其他药物对本品的影响体外研究表明，昂拉地韦主要通过UGT酶代谢，极可能是P-gp和BCRP的底物，不是OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT2、MATE1和MATE2-K转运体的底物。与UGT抑制剂合用与丙磺舒（UGT酶抑制剂）联用，使昂拉地韦的 Cmax和AUC0-∞分别增加了40.79%和51.87%。与P-gp/BCRP抑制剂合用与伊曲康唑 （P-糖蛋白 （P-gp）和BCRP抑制剂） 联用， 未对昂拉地韦的药代动力学产生影响。本品对其他药物的影响体外研究显示临床相关浓度下，昂拉地韦可能是CYP3A4酶的诱导剂和时间依赖性抑制剂；对 CYP2C9可能具有潜在的抑制风险；预期昂拉地韦在体内对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C19和CYP2D6无明显抑制作用。体外研究显示临床相关浓度下，昂拉地韦对OATP1B1、OATP1B3、BCRP和P-gp可能有抑制作用； 对OCT2转运体无抑制作用； 预期昂拉地韦在体内对OAT、MATE1和MATE2-K等转运体无明显抑制作用。第 5 页/共 12 页与CYP3A底物合用600 mg本品多次给药使咪达唑仑 （CYP3A底物） 及其代谢产物α-羟基咪达唑仑的Cmax分别下降了44.27%和49.17%，而对AUC没有影响。与CYP2C9底物合用600 mg本品多次给药不会对S-华法林（CYP2C9底物）的药代动力学产生影响。与OATP/BCRP底物合用600 mg本品多次给药使瑞舒伐他汀 （BCRP、OATP底物） 的Cmax和AUC0-∞分别增加了55.52%和15.85%。与P-gp底物合用600 mg本品多次给药不会对地高辛（P-gp底物）的药代动力学产生影响。与其他抗流感药物的相互作用600 mg 本品多次给药使奥司他韦及其代谢产物奥司他韦羧酸（一种 OAT1/3底物） 的Cmax降低了39.87%和19.59%， 而对AUC没有影响。 这些降幅被认为并不具有临床意义，表明昂拉地韦和奥司他韦预期不会产生药物相互作用。与疫苗的相互作用尚未评价流感灭活疫苗与本品之间的相互作用。

尚无人体过量服用本品的经验。 一旦出现药物过量， 应立即停药， 并根据需要采取支持性措施（包括监测生命体征和观察患者的临床状态等）。

药代动力学已在健康受试者中开展了昂拉地韦的药代动力学研究。吸收健康成年受试者单次空腹口服本品100mg~1200mg后，吸收迅速，中位达峰时间Tmax在0.5h~2h之间， 药物暴露量随剂量增加整体呈递增趋势； 多次给药后2~3天可达稳态， 暴露无明显蓄积。昂拉地韦片单次、 多次给药研究药代动力学参数见表2和3。第 6 页/共 12 页表 2 昂拉地韦片单次给药研究药代动力学参数PK参数 100mg（n=3）200mg（n=8）400mg（n=8）600mg（n=8）900mg（n=8）1200mg（n=8）t1/2 (h) 19.66（30.66） 19.15(32.95) 11.70(27.79) 24.03(95.91) 13.22(51.96) 12.91(60.47)Tmax (h) 0.50(1.5,0.5) 1.50(3,0.75) 2.00(3,1.5) 1.75(4,1.5) 1.50(3,0.75) 1.75(4,0.5)Cmax (ng/ml) 692.49(50.46) 2173.89(54.42) 3408.43(36.39)

4358.02(82.68) 5346.83(41.80) 7276.71(48.25）AUC0-t(h*ng/ml) 1782.60(40.18) 6019.17(37.00) 8691.22(21.93)

15263.18(68.60) 19056.40(37.89) 24680.92(39.48)AUC0-∞(h*ng/ml) 1868.55(37.85) 6323.24(35.02) 8938.54(21.80)

16657.90(80.18) 19364.55(39.06) 24916.12(39.10)数值以几何均值（GCV%）表示* Tmax 用中位数（最大值，最小值）描述。表3 昂拉地韦片多次给药研究药代动力学参数剂量 PK参数 给药后第1天（N=8） PK参数 给药后第5天（N=8）200mgQDTmax（h） 2.00 (1,4) Tmax,ss（h） 3.00 (0.5,3)t1/2（h） 7.21(77.80) t1/2,ss（h） 14.43(31.77)Cmax（ng/mL） 1620.01(51.96) Cmax,ss（ng/mL） 1130.13(52.46)AUC0-t（h*ng/mL） 3820.01(36.70) AUC0-t,ss（h*ng/mL） 6123.87(53.44)AUC0-∞（h*ng/mL） 4204.71(41.42) AUC0-∞,ss（h*ng/mL） 6434.85(49.33)AUCss（h*ng/mL） 4501.85(41.52)400mgBIDTmax（h） 2.50 (0.75,4) Tmax,ss（h） 2.25 (1.5,4)t1/2（h） 4.25(98.82) t1/2,ss（h） 19.43(48.67)Cmax（ng/mL） 2451.01(115.80) Cmax,ss（ng/mL） 3621.38(25.99)AUC0-t（h*ng/mL） 6513.45(42.28) AUC0-t,ss（h*ng/mL） 16090.19(22.93)AUC0-∞（h*ng/mL） 8226.22(28.89) AUC0-∞,ss（h*ng/mL） 16937.49(24.36)AUCss（h*ng/mL） 9867.53(28.58)600 mgBIDTmax（h） 2.00 (1,3) Tmax,ss（h） 2.00 (1,3)t1/2（h） 2.59(45.27) t1/2,ss（h） 11.70(50.12)Cmax（ng/mL） 4950.17(44.39) Cmax,ss（ng/mL） 5170.46(41.49)AUC0-t（h*ng/mL） 11584.64(20.71) AUC0-t,ss（h*ng/mL） 17843.20(15.75)AUC0-∞（h*ng/mL） 12310.13(16.03) AUC0-∞,ss（h*ng/mL） 18033.81(15.41)AUCss（h*ng/mL） 13777.24(15.44)数值以几何均值（GCV%）表示* Tmax用中位数（最大值，最小值）描述。

第 7 页/共 12 页食物影响：与空腹状态相比， 健康受试者食用高脂餐 （总热量约800~1000卡路里， 脂肪提供约占总热量的50%） 后， 昂拉地韦的中位达峰时间Tmax延迟0.25h，Cmax、AUC0- t和AUC0-∞分别降低7.31%、14.78%和13.35%，该暴露量变化无临床意义。食物影响研究药代动力学参数见表4。表 4 昂拉地韦片食物影响药代动力学参数PK 参数 空腹（n=16）餐后（n=16）t1/2（h） 14.85(50.35) 16.72(76.27)Tmax（h） 1.75 (0.3333,3) 2.00 (1, 6)Cmax（ng/mL） 4534.30(45.30) 4203.02(63.79)AUC0-t（h*ng/mL） 14110.94(35.04) 12025.31(35.48)AUC0-∞（h*ng/mL） 14535.49(33.56) 12595.22(37.13)数值以几何均值（GCV%）表示* Tmax用中位数（最大值，最小值）描述。分布体外研究中，昂拉地韦的人血浆蛋白结合率大于98.9%。临床研究中，口服昂拉地韦后的血浆蛋白结合率大于99.9%。 健康受试者单次口服本品100~1200mg后，平均分布容积约为802~1673L。昂拉地韦在人全血中的全血血浆分配没有明显浓度依赖性，平均全血血浆分配比为0.56~0.61，与血细胞无明显结合。代谢体外代谢酶表型研究表明昂拉地韦主要通过 UGT1A3、UGT1A9和UGT2B7酶代谢。 昂拉地韦在体内的主要代谢途径为葡萄糖醛酸结合、 单氧化， 血浆中主要以原型药物存在，未发现高比例代谢产物（﹥10%）。排泄空腹条件下单次口服本品100~1200mg，半衰期均值为11.70~24.03h。昂拉地韦及其代谢产物的主要排泄途径为粪便。单次空腹口服600mg/50µ Ci的14C-昂拉地韦后，83.24%的给药剂量通过粪便排泄（原型药占放射性给药剂量的59.9%），8.75%的给药剂量通过尿液排泄 （原型药占放射性给药剂量不足1%）。特殊人群儿童人群尚未在18岁以下患者中开展临床研究。老年人群第 8 页/共 12 页单次口服600mg昂拉地韦片，与年龄≥18岁至45岁受试者相比，65岁及以上受试者Cmax和AUC0-∞分别增加64.36%和16.84%。肝功能不全患者轻、 中度肝损害患者和肝脏功能正常个体服用昂拉地韦片后， 在轻度肝损害（Child-Pugh A）患者，昂拉地韦的总体清除率降低38.30%，暴露量（AUC）增加69.18%，半衰期未见改变。在中度肝损害（Child-Pugh B）患者，昂拉地韦的总体清除率降低62.46%，暴露量（AUC）增加204.19%，半衰期延长7.98h。蛋白结合率未受肝功能损害的影响。尚未评价重度肝损害患者的药代动力学特征。肾功能不全患者尚未开展肾功能不全患者的药代动力学研究。 群体药代动力学分析表明， 在肌酐清除率（CrCl）＞62 mL/min 的患者中，未发现肾功能对昂拉地韦的药代动力学产生有临床意义的影响。目前尚无重度肾功能不全患者的药代动力学数据。年龄群体药代动力学分析表明， 年龄对本品的暴露量不产生具有临床意义的影响。体重群体药代动力学分析表明，体重对本品的暴露量不产生具有临床意义的影响。性别群体药代动力学分析表明， 性别对本品的暴露量不产生具有临床意义的影响。

研究ZSP1273-20-06是一项多中心、 随机、 双盲、 安慰剂和阳性对照的Ⅲ期临床试验，该研究旨在成人（年龄18-64岁）单纯型流感患者中评价本品连续5天口服给药与安慰剂或奥司他韦相比的有效性和安全性。共750例受试者经快速抗原检测甲型流感病毒感染阳性，以2:1:1的比例随机接受本品（600mg 每日一次）、磷酸奥司他韦胶囊（75mg 每日两次）或安慰剂给药， 共给药5天。 受试者平均年龄27.9岁， 男女比例接近， 平均发病至首次用药时间27.69 h。 本研究包括主要的甲型流感病毒株H1亚型和H3亚型分别占28.5%和65.9%。 主要有效性终点为首次给药到首次观察到7项流感症状 （咳嗽、 咽痛、 头痛、鼻塞、发热或寒颤、肌肉或关节痛和疲劳）均得到缓解（改善时间至少持续24h） 的时间。 对所有随机入组并且经RT-PCR法检测结果确认甲型流感病毒感染第 9 页/共 12 页阳性的受试者（ITTI）进行分析，研究结果显示，昂拉地韦较安慰剂显著缩短流感症状缓解时间24.52小时（39%），并具有统计学意义，见表5。表5 本品与安慰剂中位流感症状缓解时间比较(ITTI，中位数(h))本品 600mg (95% CI）N =349安慰剂 （95% CI）N=176本品和安慰剂的差异（差异的 95%CI）P 值38.83 (35.317, 41.183) 63.35 (55.483, 68.483) -24.52 (-29.842, -15.975) <0.001

本品与磷酸奥司他韦相比， 流感症状缓解时间缩短3.34小时 （8%） ， 无统计学差异（分别为38.83h vs 42.17h），见表6。表6 本品与奥司他韦中位流感症状缓解时间比较(ITTI，中位数(h))本品 600mg (95% CI）N =349奥司他韦 （95% CI）N=177本品和奥司他韦的差异（差异的 95%CI）P 值38.83 (35.317, 41.183) 42.17 (38.267, 52.833) -3.34 (-13.625, 1.925) 0.214

抗病毒活性本品组的病毒清除时间为68.65 h(95% CI：66.500, 71.783)，而奥司他韦组为86.03 h(95% CI：74.050, 96.600)，安慰剂组为88.62 h(95% CI：76.200, 95.917)。

药理作用作用机制昂拉地韦通过作用于甲型流感病毒RNA聚合酶的PB2亚基， 抑制RNA聚合酶活性， 从而抑制流感病毒复制。 昂拉地韦对甲型流感病毒RNA聚合酶的半数抑制浓度（IC50）为0.562 nM。抗病毒活性在MDCK细胞病变试验中， 确定了昂拉地韦对甲型流感病毒实验室病毒株和临床分离株的抗病毒活性。 昂拉地韦对甲型流感病毒株H1N1和H3N2的半数有效浓度（EC50）为0.01~0.063 nM ；对高致病性禽流感毒株 H7N9和H5N6的EC50为0.245~0.777 nM。昂拉地韦对奥司他韦耐药流感病毒株、巴洛沙韦耐药流感病毒株的EC50为0.014~0.028 nM。第 10 页/共 12 页耐药性临床试验： 在临床试验中， 发现疑似对昂拉地韦敏感性下降的给药后相关氨基酸突变位点包括N510T、M475I/I554del和I674M（表7） 。 在2项临床试验中与昂拉地韦敏感性下降相关的给药后氨基酸突变的总发生率分别为 0（0/76）和1.6%（3/189）。表 7 与昂拉地韦敏感性下降相关的 PB2 氨基酸突变流感病毒亚型 H1N1 H3N2氨基酸突变 N510T M475I/I554del、I674M交叉耐药性由于病毒蛋白靶点不同，预计昂拉地韦与神经氨酸酶（NA）抑制剂或M2质子泵抑制剂 （金刚烷胺类） 或RNA聚合酶酸性 （PA） 蛋白抑制剂不存在靶点相关的交叉耐药性。昂拉地韦对NA抑制剂（奥司他韦）耐药的携带NA/H275Y和/或S52N突变的H1N1病毒株具有抗病毒活性（EC50为0.014~0.017 nM） 。昂拉地韦对PA蛋白抑制剂 （巴洛沙韦） 敏感性下降的携带PA/I38T突变的H1N1病毒株具有抗病毒活性（EC50为0.028 nM）。毒理研究遗传毒性昂拉地韦Ames试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验和大鼠体内微核试验结果均为阴性。生殖毒性在大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，雄性大鼠于交配前4周和交配期间，雌性大鼠于交配前2周至妊娠第7天，每天2次经口给予昂拉地韦，在剂量达600 mg/kg/天[以体表面积计，约为人推荐剂量（RHD）0.6 g的9.7倍]时，未见对生育力、生殖能力和早期胚胎发育有明显影响。在大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中， 妊娠大鼠于器官发生期 （妊娠第6天至第17天） 每天2次经口给予昂拉地韦， 在剂量达600 mg/kg/天[以系统暴露量 （AUC）计，约为RHD的52.7倍]时，未见对胚胎-胎仔发育的不良影响。第 11 页/共 12 页在新西兰兔胚胎-胎仔发育毒性试验中， 妊娠兔于器官发生期 （妊娠第6天至第19天）每天1次经口给予昂拉地韦，在剂量达100 mg/kg（以AUC计，约为RHD的6.6倍）时，未见对胚胎-胎仔发育的不良影响。在围产期发育毒性试验中， 妊娠大鼠于妊娠第6天至哺乳期第21天每天2次经口给予昂拉地韦， 在600mg/kg/天（以AUC计，约为RHD的28.4倍） 剂量下可见F1代仔鼠离乳前、 离乳后至交配前以及雌鼠妊娠期的体重和摄食量降低， 部分身体和反射发育指标达标日龄延长，其他未见明显影响。昂拉地韦可以透过胎盘屏障进入胎仔，也可通过乳汁分泌。致癌性尚未开展昂拉地韦的致癌性研究。

遮光，密封，不超过30℃保存。请将本品放在儿童不能接触的地方。本品在使用前不要除去外袋包装，外袋启封后建议仍保存在内包装中。

内包装为聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯固体药用复合硬片和药用铝箔，外袋为聚酯/铝/聚乙烯药品包装用复合膜，复合膜内含1包固体药用纸袋装干燥剂。5片/板，1板/袋，3袋/盒。

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