普伐他汀钠片

普伐他汀钠

5 mg；10 mg；20 mg；

适用于饮食限制仍不能控制的原发性高胆固醇血症或合并有高甘油三酯血症患者（Ⅱa 型和Ⅱb 型）。

成人开始剂量为 10 mg-20 mg，一日 1 次，临睡前服用，一日最高剂量 40 mg。开始本品治疗前、以及在本品治疗过程中，患者应当接受标准的低胆固醇膳食。

虽国外已有在 8-18 岁儿童和青少年中评价本品每天剂量在 40 mg 疗效和安全性的研究，但尚未建立在中国 18 岁以下人群中的资料。因此，目前对 18 岁以下患者暂不推荐使用。

本品不良反应轻微、短暂，因不良反应中止治疗者少见，多为无症状的血清转氨酶升高以及轻度非特异性胃肠道不适。其他较为常见的不良事件为

胸痛，心绞痛。

皮疹。

恶心，呕吐，腹泻，腹痛，便秘，胃肠胀气，胃灼热感，消化不良。

局部疼痛，肌痛，骨骼痛（包括关节痛）。

头痛，头晕，睡眠不良，抑郁，焦虑/紧张。

排尿异常（排尿困难，尿频，夜尿）。

感冒，鼻炎，咳嗽，呼吸困难。

视觉障碍（包括视物模糊、复视）。

疲劳。长期临床研究中，很可能、可能与普伐他汀有关或关系不确定的，其发生率 ＜ 1.0% 的不良事件

瘙痒症，皮肤炎，皮肤干燥，头皮头发异常（包括脱发），荨麻疹。

性功能障碍，性欲改变。

食欲减退。

发热，潮红。

过敏反应，头颈部水肿。

肌肉无力。

感觉异常，眩晕，失眠，记忆损害，震颤，神经病（包括周围神经疾惠）。

晶状体浑浊，味觉障碍。其他罕见的与药物相关性不明的不良事件包括

肌病，横纹肌溶解症。

一些颅神经的功能障碍（包括味觉改变，眼球外肌肉运动的障碍、面瘫），周围神经麻痹。

过敏反应，红斑狼疮样综合症，多肌痛，风湿病，皮肤肌炎，结节性脉管炎，紫癜，溶血性贫血抗核抗体阳性，血沉增加，关节炎，关节痛，无力，光敏反应，寒战，不适，毒性表皮坏死，多型性红斑，包括 Stevens-Johnson 综合症。

胰腺炎，肝炎，包括慢性活动性肝炎，胆汁淤积型黄疸，脂肪肝，肝硬化，暴发性肝脏坏死，肝细胞瘤。

多种皮肤改变（如小结节，色素沉着，粘膜干燥，毛发，指甲改变）。

男子女性型乳房。

血清转氨酶(ALT，AST)水平升高，肌酸磷酸激酶 CPK 水平升高，无症状性嗜酸粒细胞增多，尿素氮和血清肌酐上升少见。此外，HMG-CoA 还原酶抑制剂可引起贫血，血小板减少和白细胞的减少已有报告。偶有与使用他汀有关的免疫介导性坏死性肌病的报告（见注意事项）上市后有与他汀使用相关的认知功能障碍（例如：记忆力减退、健忘、失忆、记忆障碍、意识模糊）的罕见报告。所有他汀均有发生认知功能问题的报道。报道的案例通常不严重，并且停用他汀类药物可以恢复，症状发生的时间（1 天至数年）和症状消退的时间（平均为 3 周）不等。

对本品过敏者，活动性肝炎或肝功能试验持续升高者，以及妊娠及哺乳期的妇女禁用。

与其他 HMG-CoA 还原酶抑制剂类似，本品可能升高碱性磷酸酶及转氨酶的水平。建议在治疗前，调整剂量前或其他需要时，应测定肝功能。伴有活动性肝脏疾病或不明原因的持续性转氨酶升高的患者，禁用普伐他汀。对近期患过肝脏疾病、提示有肝脏疾病（例如，不明原因的持续性转氨酶升高，黄疸），酗酒的患者，使用普伐他汀需谨慎。对于这些患者，宜从最小推荐剂量开始，逐步调整到有效治疗剂量，并需密切观察。治疗期间，患者若出现转氨酶升高或者肝脏疾病的症状或体征，需肝功能复检. 直到肝功能恢复正常。若 AST 或 ALT 持续超出正常值上限三倍或三倍以上，则停用普伐他汀。有上市后报告使用他汀类包括本品治疗的患者出现致死性和非致死性肝衰竭。如果在使用本品过程中出现严重肝功能损害伴临床症状和/或高胆红素血症或黄疸，立即停止使用本品，如果找不到其他原因导致上述临床表现，不可再使用本品。普伐他汀和其他同类药物偶有因横纹肌溶解引起肌红蛋白尿燃发急性肾功能衰竭的病例报告。肾损害病史可能是出现横纹肌溶解的一个危险因素，这类患者需密切监测药物对骨骼肌的影像。与其它他汀类药物一样，普伐他汀可引起无并发症的肌痛（肌病定义为肌肉疼痛或肌肉无力，同时伴有肌酸磷酸激酶 CPK 超过正常值上限 10 倍以上）。肌病表现为肌肉压痛或者关节附近肌无力，并有肌酸磷酸激酶(CPK)升高达正常上限的 10 倍以上。有弥散性肌痛，肌肉压痛或者肌无力，和/或 CPK 显著升高的患者，需考虑肌病的可能性。肌病的易感因素包括老年（>65 岁）、没有得到控制的甲状腺功能减退、肾功能受损。偶有与使用他汀有关的免疫介导性坏死性肌病（IMNM）（一种自身免疫性肌病）的报告。IMNM 的特征为：近端肌无力和血清肌酸激酶升高（停用他汀后症状仍存在）；肌肉活检显示为伍显著炎症的坏死性肌病；应用免疫抑制剂后改善。若出现肌肉疼痛、压痛或肌肉无力，特别是伴有乏力或发热，需立即向医生报告。如果出现 CPK 明显升高，怀疑有肌病或者确诊有肌病，停用普伐他汀。若患者出现急性或严重的会导致发生继发于横纹肌溶解的急性肾功能衰竭，如败血症、低血压，大手术、创伤；重症代谢性、内分泌疾病，电解质紊乱；未控制的癫痫等情况，暂停使用普伐他汀。同时使用红霉素、环孢霉素，烟酸、贝特类药物，可增加其他 HMG-CoA 还原酶抑制剂引起肌病的可能性。临床试验发现，联合药物治疗组患者的 CPK 水平升高和因骨骼肌肉症状而停药的发生率，与安慰剂对照组、单用吉非贝齐组、单用普伐他汀组相比有升高的趋势。单用贝特类药物治疗偶有肌病发生。除非联合用药的降脂作用的益处明显大于它们的危害。一般情况下，普伐他汀不应与贝特类药物合用。纯合子家族性高胆固醇血症患者：本品的效果尚未确定。有报告认为该类患者由于缺乏 LDL 受体，故疗效较差。肾功能不良的患者每日口服本品 20 mg. 虽未见明显药代动力学变化，但 AUC 及半衰期有轻微升高。若肾功能不良患者以该剂量服用应予以严密观察。

HMG-CoA 还原酶抑制剂干扰胆固醇的合成并使血液中胆固醇的浓度降低，理论上可能会影响肾上腺和类固醇性激素的合成，临床试验中，本品对男子和绝经期妇女的类固醇性激素合成影响不同。在一项 21 名男性参加的试验中，经 16 周本品 40 mg 治疗后睾丸酮对绒毛膜促性腺激素的反应显著下降(P＜0.004)。然而 ≥ 50% 的患者睾丸酮水平并未下降。对精子生成及生育的影响尚无足够的研究资料，使用本品后内分泌功能下降的患者应予以适当的评价，与其他可能降低类固醇激素水平的药物合用时更应特别注意。有报道显示，HMG-CoA 还原酶抑制剂的使用与 HbA1c 和空腹血清葡萄糖水平升高相关。若内包装开封或破损，请勿使用。

本品为 3-羟基 3-甲基戊二酰辅酶 A (HMG-CoA)还原酶竞争性抑制剂。HMG-CoA 还原酶是催化胆固醇生物合成初期阶段 HMG-CoA 转化为甲羟戊酸的限速酶，本品可逆性地抑制 HMG-CoA 还原酶，从而抑制胆固醇的生物合成。本品通过二方面发挥其降脂作用。第一为可逆性抑制 HMG-CoA 还原酶活性使细胞内胆固醇的量有一定程度的降低，导致细胞表面的低密度脂蛋白(LDL)受体数的增加，从而加强了由受体介导的 LDL-C 的分解代谢和血液中 LDL-C 的清除。第二，通过抑制 LDL-C 前体-极低密度脂蛋白(VLDL-C)在肝脏中的合成从而抑制 LDL-C 的生成。研究表明总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)及载脂蛋白 B(Apo B)的升高可促使人体动脉粥样硬化的形成；同样，降低高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)与其转运复合物载脂蛋白 A(Apo A)的水平，也与动脉粥样硬化形成相关。心血管患病率与死亡率随总胆固醇水平的升高而升高，随 HDL 水平的升高而降低，虽然甘油三酯水平的升高时常与低 HDL 水平伴随出现，但不能作为冠心病的独立风险因素。单纯升高 HDL 或降低甘油三酯对冠状动脉疾病与心血管疾病的发病率或病死率有何影响目前尚无定论，在健康志愿者与高胆固醇血症患者中，用本品治疗后可降低总胆固醇、LDL 与载脂蛋白 B，并降低 VLDL 和甘油三酯，升高 HDL 及 Apo A，对其他诸如 Lp(a)，纤维蛋白原等冠心病独立患病因素的影响效果尚不明确。临床研究表明，对伴有不同程度胆固醇升高的患者，本品能减少心血管疾病的发病率和死亡率。普伐他汀呈亲水性，这一特性与其药效和安全性的关系不明。

普伐他汀口服吸收快，达峰时间为 1-1.5 小时。根据同位素标记药物在尿液中的回收率计算，平均普伐他汀口服吸收率为 34%，绝对生物利用度为 17%。虽食物影响其吸收，降低其生物利用度，但进餐食时服药或餐前一小时服药，其降脂活动无明显变化。本品有明显的肝脏首过效应（相关系数为 0.66），肝脏是胆固醇合成、LDL 清除的主要器官，也是本品发挥药理作用的主要部位。体外实验表明，普伐他汀主要是进入肝脏细胞。尽管有明显的肝脏首过效应，普伐他汀血浆浓度不一定与其降脂活性完全相关。普伐他汀血浆浓度[包括：曲线下面积(AUC)、峰浓度(Cmax)，稳态最低浓度(Cmin)]与服用剂量呈直接比例相关。临睡前服用的生物利用度比上午服用的生物利用度要低 60%。尽管临睡前服用普伐他汀的生物利用度低，其疗效卸反而高（统计学分析显著性在临界水平）。这表明肝脏在晚间摄取药物多。因此，AUC 降低表示药物在肝脏浓度高，疗效也强。稳态 AUCs，Cmax和 Cmin分析均提示本品（普伐他汀）无论是每日一次或每日二次服用，都没有在体内蓄积。血浆中药物约 50% 与血浆蛋白结合。人服用单剂量14C-标记普伐他汀，其放射活性清除半衰期(t1/2)（普伐他汀及其代谢产物）为 77 小时。如同其他 HMG-CoA 还原酶抑制剂，普伐他汀的生物利用度个体间差异较大，AUC 的变异系数为 50%-60%。成人空腹服用 20 mg 普伐他汀，Cmax 和 AUC 的几何平均数分别为 23.3-26.3 ng/mL 和 54.7-62.2 ng·hr/mL。此外，肝硬化患者的 AUC 和 Cmax变异较正常人更明显，肝硬化患者的平均 AUC 间有 18 倍的差异；而在正常人，其 AUC 的差异为 5 倍。同样，普伐他汀的峰浓度在肝硬化患者中，差异为 47 倍；而在正常人中其差异为 6 倍。约有 20% 的同位素标记的药物在尿中排泄，70% 经粪便排泄。正常志愿者静脉注射同位素标记普伐他汀，约有 47% 的药物是经过肾脏排泄，其余的 53% 通过胆汁排泄和生物转化。因为有两条排泄途径，所以伴有肝脏或肾脏功能减退的患者，此药物可通过其他途径排泄。

6-表普伐他汀的异构体和普伐他汀 3α-羟基异构体(SQ31，906)。酶环羟化成 SQ31，945。脂链的-ω1 氧化。羟基链的β氧化。环氧化和芳构化，羟基氧化成酮基。共轭化。其主要降解产物为 3α，羟基异构代谢物。此代谢物抑制 HMG-CoA 还原酶的活性是普伐他汀的 1/10-1/40。普伐他汀钠血浆清除半衰期约为 1.5-2 小时。老年男性(65-75 岁)与年轻男性（19-31 岁）比较，服用单剂量普伐他汀 20 mg，前者 AUC 较后者约增加 27%，平均累计尿排泄量(CUE)减少 19%。老年女性(65-78 岁)与年轻女性（18-38 岁）比较，前者 AUC 约增加 46%，平均累计尿排泄量(CUE)减少 18%。Cmax、Tmax和 t1/2在这两项研究中不随年龄改变。每日口服 20 mg 普伐他汀，儿童(8-11 岁，n = 14)和青年人(12-16 岁，n = 10)两周后 AUC 的几何均数分别为 80.7 (CV44%)和 44.8(CV89%) ng·hr/mL，相应的 Cmax 分别为 42.4 (CV54%)和 18.6 ng/mL (CV100%)。因为试验样本量较小且变异性大，其结论尚不能确定。

普伐他汀 25 mg/kg/日可引起狗中枢的血管性损伤，表现为血管周围出血和水肿，血管周间隙内单核细胞的浸润。按 AUC 计算，相当人体 80 mg/日的 59 倍。同类药物也会产生相似的中枢的血管性损伤。另一个结构类似的同类药物可引起正常狗的视神经退行性病变(Wallcrian 视网膜膝状纤维变性)。这种作用呈剂量依赖性，其最低剂量为 60 mg/kg/日，根据其酶抑制活性计算，相当于人最大推荐剂量的 30 倍。该药物 180 mg/kg/日 14 周可引起狗前庭耳蜗 Wallcrian 样变性和视网膜神经节细胞染色质溶解，按平均血浆浓度计算引起该反应的剂量为 60 mg/kg/日。大鼠长期每日口服普伐他汀 10，30 和 100 mg/kg，最大剂量组雄性大鼠的肝细胞癌的发生率明显增高(p＜0.01)。出现肝细胞癌的大鼠用药剂量，根据体表面积转换是人推荐最高剂量 80 mg 的 12 倍；根据 AUC 转换，是人体推荐最高剂量的 4 倍。小鼠口服普伐他汀 100, 250 和 500 mg/kg/日，250 mg 和 500 mg 组雌性和雄性大鼠的肝细胞癌的发生率明显增高(p＜0.0001)。250 mg 和 500 mg 组雌性动物的肺腺瘤的发生率明显增高(p = 0.013)，100 mg/kg 组未见药物引起的肿瘤发生。按 AUC 计算，小鼠口服 100 mg/kg，250 mg/kg 和 500 mg/kg 分别相当于人每天 80 mg 的剂量的 2，15 和 23 倍。体外实验，包括鼠伤寒沙门菌或大肠埃希菌的突变菌株的微生物回复致突变试验，小鼠淋巴细胞 L5178Y TK + /-前向基因突变试验，仓鼠染色体畸变试验，酿酒酵母基因转化试验，无论加或不加大鼠肝代谢活化物，均未发现普伐他汀有致突变性，此外，在小鼠显性致死试验或小鼠微核试验亦未发现致突变性。大鼠口服普伐他汀每天剂量高达 500 mg/kg 未发现在生育力和繁殖能力方面的不良反应。然而，在其他有关 HMG-CoA 还原酶抑制药的研究中发现在不同剂量水平，雄性大鼠生育力降低，以生精上皮的坏死和消失为特点的输精管退变，和狗呈药物相关的睾丸萎缩、降低精子生成、引起精母细胞退变、巨大细胞的形成。这些结果的临床意义不明。

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