普伐他汀钠片

本品主要成份为：普伐他汀钠。其化学名称为：( + )-(βR,δR,1S,2S,6S,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-六氢-β,δ,6,8-四羟基-2-甲基-1-萘庚酸钠盐,8-[(2S)-2-甲基丁酸酯]。

分子式：C23H35NaO7分子量：446.51

10mg

适用于饮食限制仍不能控制的原发性高胆固醇血症（IIa 和 IIb 型）。

成人开始剂量为 10 mg-20 mg，一日 1 次，临睡前服用，一日最高剂量为 40 mg。

虽国外已有在 8-18 岁儿童和青少年中评价本品每天剂量在 40 mg 疗效和安全性的研究，但尚未建立在中国 18 岁以下人群中的资料。因此，目前对 18 岁以下患者暂不推荐使用。

本品不良反应轻微、短暂，因不良反应中止治疗者少见，多为无症状的血清转氨酶升高以及轻度非特异性胃肠道不适。其他较为常见的不良事件为：心血管系统：胸痛，心绞痛。皮肤：皮疹。胃肠道：恶心，呕吐，腹泻，腹痛，便秘，胃肠胀气，胃灼热感，消化不良。肌肉与骨骼：局部疼痛，肌痛，骨骼痛（包括关节痛）。神经系统：头痛，头晕，睡眠不良，抑郁，焦虑/紧张。肾脏/泌尿系统：排尿异常（排尿困难，尿频，夜尿）。呼吸系统：感冒，鼻炎，咳嗽，呼吸困难。特殊感觉器官：视觉障碍（包括视物模糊、复视）。其他：疲劳。长期临床研究中，很可能、可能与普伐他汀有关或关系不确定的，其发生率 ＜ 1.0% 的不良事件：皮肤：痛痒症，皮肤炎，皮肤干燥，头皮头发异常（包括脱发），荨麻疹。内分泌/代谢：性功能障碍，性欲改变。胃肠道：食欲减退。一般反应：发热，潮红。免疫系统：过敏反应，头颈部水肿。肌肉与骨骼：肌病、横纹肌溶解症。神经系统：感觉异常，眩晕，失眠，记忆损害，震颤，神经病（包括周围神经疾患）特殊感觉器官：晶状体浑浊，味觉障碍。

肌肉与骨骼：肌病，横纹肌溶解症。神经系统：一些颅神经的功能障碍（包括味觉改变，眼球外肌肉运动的障碍，面瘫），周围神经麻痹。过敏：过敏反应，红斑狼疮样综合症，多肌痛，风湿病，皮肤肌炎，结节性脉管炎，紫癜，溶血性贫血抗核抗体阳性，血沉增加，关节炎，关节痛，无力，光敏反应，寒战，不适，毒性表皮坏死，多型性红斑，包括 Stevens-Johnson 综合症。胃肠道：胰腺炎，肝炎，包括慢性活动性肝炎，胆汁淤积型黄疸，脂肪肝，肝硬化，暴发性肝脏坏死，肝细胞瘤。皮肤病：多种皮肤改变（如小结节，色素沉着，粘膜干燥，毛发，指甲改变）生殖：男子女性型乳房。实验室检查异常：血清转氨酶（ALT，AST）水平升高，肌酸磷酸激酶 CPK 水平升高，无症状性嗜酸粒细胞增多，尿素氮和血清肌酐上升少见。此外，HMG-CoA 还原酶抑制剂可引起贫血，血小板减少和白细胞减少已有报告。他汀类药品的上市后监测中有高血糖反应、 糖耐量异常、糖化血红蛋白水平升高、新发糖尿病、血糖控制恶化的报告，部分他汀类药品亦有低血糖反应的报告。上市后经验：他汀类药品的国外上市后监测中有罕见的认知障碍的报道，表现为记忆力丧失、记忆力下降、思维混乱等，多为非严重、可逆性反应，一般停药后即可恢复。

对本品过敏者，活动性肝炎或肝功能试验持续升高者，以及妊娠及哺乳期的妇女禁用。

与其他 HMG-CoA 还原酶抑制剂类似，本品可能升高碱性磷酸酶及转氨酶的水平。建议在治疗前，调整剂量前或其他需要时，应测定肝功能。伴有活动性肝脏疾病或不明原因的持续性转氨酶升高的患者，禁用普伐他汀。对近期患过肝脏疾病、提示有肝脏疾病（例如，不明原因的持续性转氨酶升高，黄疸）、酗酒的患者，使用普伐他汀需谨慎。对于这些患者，宜从最小推荐剂量开始，逐步调整到有效治疗剂量，并需密切观察。治疗期间，患者若出现转氨酶升高或者肝脏疾病的症状或体征，需肝功能复检，直到肝功能恢复正常。若 AST 或 ALT 持续超出正常值上限三倍或三倍以上，则停用普伐他汀。普伐他汀和其他同类药物，罕见引起横纹肌溶解伴继发于肌红蛋白尿的急性肾功能衰竭。普伐他汀可引起无并发症的肌痛。肌病表现为肌肉压痛或者关节附近肌无力，并有肌酸磷酸激酶（CPK）升高达正常上限的 10 倍以上。有弥散性肌痛、肌肉压痛或者肌肉无力，和/或 CPK 显著升高的患者，需考虑肌病的可能性。若出现肌肉疼痛，压痛或者肌肉无力，特别是伴有乏力或发热，需立即向医生报告。如果出现 CPK 明显升高，怀疑有肌病或者确诊有肌病，停用普伐他汀。若患者出现急性或严重的会导致发生继发于横纹肌溶解的急性肾功能衰竭，如败血症、低血压、大手术、创伤；重症代谢性、内分泌疾病，电解质紊乱；未控制的癫痫等情况，暂停使用普伐他汀。同时使用红霉素、环孢素、烟酸、贝特类药物，可增加其他 HMG-CoA 还原酶抑制剂引起肌病的可能性。临床试验发现，联合药物治疗组患者的 CPK 水平升高和因骨骼肌肉症状而停药的发生率，与安慰剂对照组、单用吉非贝齐组、单用普伐他汀组相比有升高的趋势。单用贝特类药物治疗偶有肌病发生。除非联合用药的降脂作用的益处明显大于它们的危害，一般情况下，普伐他汀不应与贝特类药物合用。纯合子家族性高胆固醇症患者：本品的效果尚未确定。有报告认为该患者由于缺乏 LDL 受体，故疗效较差。肾功能不良的患者每日口服本品 20 mg，虽未见明显药代动力学变化，但 AUC 及半衰期有轻微升高。若肾功能不良患者以该剂量服用应予以严密观察。内分泌功能：HMG-CoA 还原酶抑制剂干扰胆固醇的合成并使血液中胆固醇的浓度降低，理论上可能会影响肾上腺和类固醇性激素的合成。临床试验中，本品对男子和绝经期妇女的类固醇性激素合成影响结果不同。在一项 21 名男性参加的试验中，经 16 周本品 40 mg 治疗后睾丸酮对绒膜促性腺激素的反应显著下降（p＜0.004）。然后 ≥ 50% 的患者睾丸酮水平并未下降。对精子生成及生育的影响尚无足够的研究资料，使用本品后内分泌功能下降的患者应予以适当的评价，与其他可能降低类固醇激素水平的药物合用时更应特别注意。有报道显示，其他 HMG-CoA 还原酶抑制剂的使用与糖化血红蛋白（HbA1c）和空腹血清葡萄糖水平升高相关。尚缺乏充分证据证明任何 HMG-CoA 还原酶抑制剂都不会增加易感人群的新发糖尿病风险。对于有风险的患者，使用他汀类药物治疗前以及过程中，建议监测血糖代谢障碍相关的临床表现和生化指标。

本品为 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A（HMG-CoA）还原酶竞争性抑制剂。HMG-CoA 还原酶是催化胆固醇生物合成初期阶段 HMG-CoA 转化为甲羟戊酸的限速酶，本品可逆性抑制 HMG-CoA 还原酶，从而抑制胆固醇的生物合成。本品通过两方面发挥其降脂作用，第一为可逆性抑制 HMG-CoA 还原酶活性使细胞内胆固醇的量有一定程度的降低，导致细胞表面的低密度脂蛋白（LDL）受体数的增加，从而加强了由受体介导的 LDL-C 的分解代谢和血液中 LDL-C 的清除。第二，通过抑制 LDL-C 的前体-极低密度脂蛋白（VLDL-C）在肝脏中的合成从而抑制 LDL-C 的生成。研究表明总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）及载脂蛋白 B（ApoB）的升高可促使人体动脉粥样硬化的形成；同样，降低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）与其转运复合物载脂蛋白 A（ApoA）的水平，也与动脉粥样硬化形成相关。心血管患病率与死亡率随总胆固醇水平的升高而升高、随 HDL 水平的升高而降低，虽然甘油三酯水平的升高时常与低 HDL 水平伴随出现，但不能作为冠心病的独立风险因素。单纯升高 HDL 或降低甘油三酯对冠状动脉疾病与心血管疾病的发病或病死率有何影响目前尚无定论，在健康志愿者与高胆固醇血症患者中，用本品治疗后可降低总胆固醇、LDL 与载脂蛋白 B，并降低 VLDL 和甘油三酯，升高 HDL 及 ApoA，对其他诸如 Lp（a），纤维蛋白原等冠心病独立患病因素的影响效果尚不明确。临床研究表明，对伴有不同程度胆固醇升高的患者，本品能减少心血管疾病的发病率和死亡率。普伐他汀呈亲水性。这一特性与其药效和安全性的关系不明。

普伐他汀口服吸收快，达峰时间为 1-1.5 小时。根据同位素标记药物在尿液中的回收率计算，平均普伐他汀口服吸收率为 34%，绝对生物利用度为 17%。虽食物影响其吸收，降低其生物利用度，但进餐时服药或餐前一小时服药，其降脂活性无明显变化。本品有明显的肝脏首过效应（相关系数为 0.66），肝脏是胆固醇合成、LDL 清除的主要器官，也是本品发挥药理作用的主要部位。体外实验表明，普伐他汀主要是进入肝脏细胞。尽管有明显的肝脏首过效应，普伐他汀血浆浓度不一定与其降脂活性完全相关。普伐他汀血浆浓度[包括：曲线下面积（AUC），峰浓度（Cmax），稳态最低浓度（Cmin）]与服用剂量呈直接比例相关。临睡前服用的生物利用度比上午服用的生物利用度要低 60%。尽管睡前服用普伐他汀的生物利用度低，其疗效却反而高（统计学分析显著性的临界水平）。这表明肝脏在晚间摄取药物多。因此，AUC 降低表示药物在肝脏浓度高，疗效也强。稳态 AUCs，Cmax和 Cmin分析均提示本品（普伐他汀）无论是每日一次或每日二次服用，都没有在体内蓄积。血浆中药物约 50% 与血浆蛋白结合。人服用单剂量14C-标记普伐他汀，其放射活性清除半衰期（t1/2）（普伐他汀及其代谢产物）为 77 小时。如同其他 HMG-CoA 还原酶抑制剂，普伐他汀的生物利用度个体间差异较大，AUC 的变异系数约为 50%-60%。成人空腹服用 20 mg 普伐他汀，Cmax 和 AUC 的几何平均数分别为 23.3-26.3 ng/mL 和 54.7-62.2 ng•hr/mL。此外，肝硬化患者的 AUC 和 Cmax 变异较正常人更明显，肝硬化患者的平均 AUC 间有 18 倍的差异；而在正常人，其 AUC 的差异为 5 倍。同样，普伐他汀的峰浓度在肝硬化患者中，差异为 47 倍；而在正常人中，其差异为 6 倍。约有 20% 的同位素标记的药物在尿中排泄，70% 经粪便排泄。正常志愿者静脉注射同位素标记普伐他汀，约有 47% 的药物是经过肾脏排泄，其余的 53% 通过胆汁排泄和生物转化。因为有两条排泄途径，所以伴有肝脏或肾脏功能减退的患者，此药物可通过其他途径排泄。

1. 6-表普伐他汀的异构体和普伐他汀 3α-羟基异构体（SQ31，906）；2. 酶环羟化成 SQ31，945；3. 脂链的ω-1 氧化；4. 羧基链的β氧化；5. 环氧化和芳构化；6. 羟基氧化成酮基；7. 共轭化。其主要降解产物 3α-羟基异构代谢物。此代谢物抑制 HMG-CoA 还原酶的活性是普伐他汀的 1/10-1/40。普伐他汀钠血浆清除半衰期约为 1.5-2 小时。老年男性（65-75 岁）与年轻男性（19-31 岁）比较，服用单剂量普伐他汀 20 mg，前者 AUC 较后者约增加 27%，平均累计尿排泄量（CEU）减少 19%。老年女性（65-78 岁）与年轻女性（18-38 岁）比较，前者 AUC 约增加 46%，平均累计尿排泄量（CEU）减少 18%。CmaxTmax 和 t1/2 在这两项研究中不随年龄改变。每日口服 20 mg 普伐他汀，儿童（8-11 岁，n = 14）和青年人（12-16 岁，n = 10）两周后 AUC 的几何均数分别为 80.7（CV44%）和 44.8（CV89%）ng•hr/mL，相应的 Cmax分别为 42.4（CV54%）和 18.6 ng/mL（CV100%）。因为试验样本量较小且变异性大，其结论尚不能确定。

普伐他汀 25 mg/kg/日可引起狗中枢的血管性损伤，表现为血管周围出血和水肿，血管周间隙内单核细胞的浸润。按 AUC 计算，相当人体 80 mg/日的 59 倍。同类药物也会产生相似的中枢的血管性损伤。另一个结构类似的同类药物可引起正常狗的视神经退行病变（Wallerian 视网膜膝状纤维变性）。这种作用呈剂量依赖性，其最低剂量为 60 mg/kg/日，根据其酶抑制活性计算，相当于人最大推荐剂量的 30 倍。该药物 180 mg/kg/日 14 周可引起狗前庭耳蜗 Wallerian 样变性和视网膜神经节细胞染色质溶解，按平均血浆浓度计算引起反应的剂量为 60 mg/kg/日。大鼠长期每日口服普伐他汀 10，30 和 100 mg/kg，最大剂量组雄性大鼠的肝细胞癌的发生率明显增高﹝p＜0.01）。出现肝细胞癌的大鼠用药剂量，根据体表面积转换是人推荐最高剂量 80 mg 的 12 倍，根据 AUC 转换，是人推荐最高剂量的 4 倍。小鼠口服普伐他汀 100，250 和 500 mg/kg/日，250 mg 和 500 mg 组雌性和雄性大鼠的肝细胞癌的发生率明显增高（p＜0.0001）。250 mg 和 500 mg 组雌性动物的肺腺瘤的发生率明显增高﹙p = 0.013），100 mg/kg 组未见药物引起的肿瘤发生。按 AUC 计算，小鼠口服 100 mg/kg，250 mg/kg 和 500 mg/kg 分别相当于人每天 80 mg 剂量的 2，15 和 23 倍。体外试验，包括鼠伤寒沙门菌和大肠埃希菌的突变菌株的微生物回复致突变试验，小鼠淋巴细胞 L5178Y TK＋/-前向基因突变试验，仓鼠染色体畸变试验，酿酒酵母基因转达化试验，无论加或不加大鼠肝代谢活化物，均未发现普伐他汀有致突变性，此外，在小鼠显性致死试验或小鼠微核试验亦未发现致突变性。大鼠口服普伐他汀每天剂量高达 500 mg/kg 未发现在生育力和繁殖能力方面的不良反应。然而，在其他有关 HMG-CoA 还原酶抑制药的研究中发现在不同剂量水平，雄性大鼠生育力降低，以生精上皮的坏死和消失为特点的输精管退变，和狗呈药物相关的睾丸萎缩、降低精子生成、引起精母细胞退变、巨大细胞形成。这些结果的临床意义不明。

华北制药股份有限公司

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