普卢格列汀片

第 1 页 /共 16 页

核准日期普卢格列汀片说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

通用名称：普卢格列汀片商品名称：善泽平英文名称：Prusogliptin Tablets汉语拼音：Pulugelieting Pian

本品的活性成份为普卢格列汀。化学名称：(2S,4S)-1-[2-[[1,1-二甲基-3-氧代-3-(1-吡咯烷基)丙基] 氨基]乙酰基]-4-氟-2-氰基吡咯烷

分子式：C16H25FN4O2分子量：324.39辅料：乳糖、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁、聚乙二醇、聚乙烯醇、二氧化钛、滑石粉。

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

本品适用于改善成人 2 型糖尿病患者的血糖控制。单药治疗本品单药可配合饮食控制和运动，用于改善成人 2 型糖尿病患者的血糖控制。与盐酸二甲双胍联合治疗当单独使用盐酸二甲双胍仍不能有效控制血糖时， 本品可与盐酸二甲双胍联第 2 页 /共 16 页

合使用，在饮食和运动基础上改善成人 2 型糖尿病患者的血糖控制。重要的使用限制本品不适用于 1 型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者。

100mg

推荐剂量本品单药治疗或与二甲双胍联合治疗的推荐剂量为 100 mg ，每天 1 次。本品可与食物同时或分开服用。特殊人群肾功能不全患者开始使用本品前建议评估肾功能，之后应定期评估。轻度肾功能不全（eGFR≥60 mL/min/1.73 m2 且< 90 mL/min/1.73 m2）或中度肾功能不全 （eGFR≥30 mL/min/1.73 m2 且<60 mL/min/1.73 m2） 患者服用本品时，不需要调整剂量。重度肾功能不全（eGFR≥15 mL/min/1.73 m2 且<30 mL/min/1.73 m2）和肾衰竭（未透析）患者（eGFR <15 mL/min/1.73 m2）不建议服用本品。目前尚无肾衰竭（透析）患者服用本品的临床研究数据（参见

和

）。肝功能不全患者轻度肝功能不全患者不需要调整剂量。中度肝功能不全患者不建议服用本品。目前尚无重度肝功能不全患者服用本品的临床研究数据（参见

和

）。

安全性数据的汇总分析来源于两项Ⅲ期临床试验，即一项本品单药治疗试验和一项本品与二甲双胍联合治疗试验，两个试验均包括 24 周的双盲基础治疗期（单药研究为安慰剂对照 和磷酸西格列汀对照 ，联合二甲双胍研究为 安慰剂对照），单药试验在 24 周双盲基础治疗期后进入 28 周的开放延展治疗期（所有受第 3 页 /共 16 页

试者均统一服用本品 100 mg，每天一次） 。总体安全性结果显示，本品无论是单药使用，还是联合二甲双胍使用，均具有良好的安全性和耐受性。不良反应汇总2 项 III 期临床试验汇总分析中，本品的总暴露时间为 633 病人年，其中有402 例糖尿病受试者本品达到至少连续 1 年（≥52 周）的暴露。接受本品治疗 24周的受试者报告的发生率≥1%且高于安慰剂的不良反应见表 1。接受本品治疗 52周的受试者报告的发生率≥1%的不良反应见表 2。表 1 两项Ⅲ期临床试验汇总分析：接受本品治疗 24 周的受试者，发生率≥1%且高于安慰剂的不良反应不良反应 普卢格列汀 100mg QD 安慰剂 磷酸西格列汀 100mg QD(N=602) (N=221) (N=151)肝功能异常 11 (1.8) 2 (0.9) 1 (0.7)注：QD，每天 1 次。接受本品治疗 24 周的受试者报告的发生率为 0.5% ‒ 1% 的不良反应包括高脂血症（1.0%）、 高尿酸血症（0.8%）、 低血糖（0.5%）、 腹痛（0.7%）、 恶心（0.5%）、血尿酸升高（0.7%）、皮疹（0.8%）和头晕（0.5%）。表 2 接受本品单药治疗 52 周的受试者，发生率≥1%的不良反应不良反应 普卢格列汀 100mg QDN=460高脂血症 8 (1.7)高尿酸血症 7 (1.5)肝功能异常 12 (2.6)低血糖在一项本品单药治疗的Ⅲ期临床试验中，接受本品 100 mg QD、安慰剂和磷酸西格列汀 100mg QD 治疗 24 周的受试者， 低血糖发生率分别为：3 例（0.7%）、0 例（0.0%）和 1 例（0.7%） ，未发生严重低血糖事件。在一项本品与二甲双胍联合治疗的Ⅲ期临床试验中，接受本品 100 mg QD 与二甲双胍联合治疗、安慰剂与二甲双胍联合治疗 24 周的受试者中，均未发生低血糖事件。肝功能异常在一项本品单药治疗的Ⅲ期临床试验中，接受本品 100 mg QD、安慰剂、磷第 4 页 /共 16 页

酸西格列汀 100mg QD 治疗 24 周的受试者，肝功能异常的发生率分别为：9 例（2.0%）、1 例（0.7%）和 1 例（0.7%）； 其中本品 100 mg QD 组有 1 例（0.1%）受试者出现血清丙氨酸氨基转移酶 （ALT）和血清天门冬氨酸氨基转移酶 （AST）升高≥ 正常值（ULN）上限 3 倍，此例患者既往有慢性乙型病毒性肝炎，转氨酶升高时 HBV DNA 检测结果提示属于乙肝活动期。在一项本品与二甲双胍联合治疗的Ⅲ期临床试验中，接受本品与二甲双胍联合治疗、安慰剂与二甲双胍联合治疗 24 周的受试者，肝功能异常的发生率分别为：2 例（1.4%）和 1 例（1.4%）。超敏反应两项Ⅲ期临床试验汇总分析中，未发生严重超敏反应。在一项本品单药治疗的Ⅲ期临床试验中，接受本品 100 mg QD、安慰剂、磷酸西格列汀 100mg QD 治疗 24 周的受试者，皮肤反应（皮疹）的发生率分别为4 例（0.9%）、0 例（0.0 %）和 0 例（0.0 %）。在一项本品与二甲双胍联合治疗的Ⅲ期临床试验中， 接受本品与二甲双胍联合治疗、安慰剂与二甲双胍联合治疗 24 周的受试者，皮肤反应（皮疹）的发生率分别为 1 例（0.7%）和 0 例（0.0 %）。胰腺炎两项Ⅲ期临床试验汇总分析中，未发生胰腺炎。在一项本品单药治疗的Ⅲ期临床试验中，接受本品 100 mg QD、安慰剂和磷酸西格列汀 100mg QD 治疗 24 周的受试者，均未发生淀粉酶升高事件。在一项本品与二甲双胍联合治疗的Ⅲ期临床试验中，接受本品与二甲双胍联合治疗、安慰剂与二甲双胍联合治疗 24 周的受试者，淀粉酶升高的发生率分别为 1 例（0.7%）和 1 例(1.4%)。实验室检查两项Ⅲ期临床试验汇总分析中， 与安慰剂组和磷酸西格列汀组相比，本品治疗 24 周后血淀粉酶无明显变化（见表 3）。其它特别关注的实验室检查指标[包括血肌酐、血脂水平、转氨酶水平（ALT：丙氨酸氨基转移酶、AST：天门冬氨酸氨基转移酶）、血尿酸水平]均无明显变化。

第 5 页 /共 16 页

表 3 两项Ⅲ期临床试验汇总分析：实验室检查指标[淀粉酶、转氨酶水平（ALT、AST）]24 周较基线的变化实验室检查 单位 访视普卢格列汀100mg QD(N=602)安慰剂(N=221)磷酸西格列汀100mg QD(N=151)血淀粉酶均值（标准差） U/L基线 55.6(24.41) 52.9(18.36) 55.2(21.47)相对基线变化值(24 周) 3.7(15.98) 1.68(12.14) 1.2(17.53)ALT均值（标准差） U/L基线 25.8 (15.37) 24.7 (12.66) 26.2 (15.34)相对基线变化值(24 周) -3.2 (13.25) 0.0 (14.69) -0.1 (17.69)AST均值（标准差） U/L基线 22.0 (9.05) 21.1 (8.62) 21.8 (8.00)相对基线变化值(24 周) -1.3 (7.71) 0.0 (9.06) 0.4 (9.63)

对本品活性成分或本品中任何辅料过敏者禁用。

一般原则本品不能用于1型糖尿病患者或治疗糖尿病酮症酸中毒。胰腺炎已上市的同类药物 （西格列汀、 沙格列汀、 维格列汀、 利格列汀和阿格列汀）均有出现急性胰腺炎的报告。本品两项Ⅲ期临床试验汇总分析中， 未发生胰腺炎。在开始使用本品后， 应对患者是否出现胰腺炎症状和体征进行仔细观察。如果怀疑发生胰腺炎， 应立即停用本品， 并联系医生采取适当的措施。 尚不清楚具有胰腺炎病史的患者在使用本品时发生胰腺炎的风险是否升高。心力衰竭已经在其他两种二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂药物的心血管结局试验中观察到了 DPP-4 抑制剂治疗与心力衰竭间的相关性。这些试验评价了 2 型糖尿病和动脉粥样硬化性心血管疾病的患者。存在心力衰竭风险的患者 （例如存在心力衰竭既往病史以及存在肾功能损伤病史） 开始治疗前， 应考虑本品的风险和获益， 并在治疗期间观察此类患者的心力衰竭体征和症状。 告知患者心力衰竭症状和体征， 并在发现此类症状时立即报第 6 页 /共 16 页

告。 如果出现心力衰竭， 应根据当前治疗标准进行评价和管理， 并考虑停用本品。肾功能影响在两项Ⅲ期临床试验汇总分析中， 接受本品100 mg QD 治疗的患者未发生中度肾功能不全（即 eGFR 下降至小于60 mL/min/1.73 m2）的情况。肾功能不全患者用药详见

“肾功能不全患者”部分。肝功能影响在两项Ⅲ期临床试验汇总分析中，1例（0.2 %）接受本品100 mg QD治疗的患者发生 ALT 升高超过3倍正常上限（ULN）（参见

）。2 型糖尿病患者可能患有脂肪肝， 可引起肝功能检查结果异常， 患者也可能患有其他类型的肝脏疾病（包括病毒性肝炎） ，多数肝脏疾病可被治疗和管理。因此， 建议患者在开始普卢格列汀治疗前进行肝功能检测，以了解患者的基线情况。在第一年使用本品时，需每三个月测定一次患者的肝功能，此后定期检测。对于转氨酶升高的患者应复查以复核检测结果， 并在其后提高肝功能检测的频率，直至异常结果恢复正常为止。如果患者报告发生可能提示肝损伤的症状 （包括疲劳、 食欲减退、 右上腹不适、尿色加深或黄疸） ，应停止使用本品，并需立即联系其主治医师进行肝功能检查。停止使用本品后，在肝功能检测恢复正常后，不建议重新使用本品治疗。肝功能不全患者用药详见

“肝功能不全患者”部分。与其他降糖药物联用本品与二甲双胍联合使用时，未发生低血糖事件（参见

）。本品目前尚未有与磺脲类或胰岛素合用时的数据， 但联合使用时可能会导致低血糖发生率增加。超敏反应在其他 DPP-4抑制剂上市后在患者的治疗过程中发现严重超敏反应， 包括速发严重过敏反应、血管性水肿和严重皮肤不良反应（包括 Stevens-Johnson 综合征） 。超敏反应通常发生在治疗开始后3个月内，有些报告发生在首次服用之后。本品治疗过程中， 如果怀疑发生超敏反应， 应停用本品， 评估其他可能的过敏原因， 并开始采取其他方法治疗糖尿病。 使用其他DPP-4抑制剂曾出现血管性第 7 页 /共 16 页

水肿的患者应慎重用药， 尚不明确这些患者在使用本品时是否会诱发血管性水肿。大疱性类天疱疮已有使用 DPP-4 抑制剂后出现需要住院的大疱性类天疱疮上市后病例报告。在报告的病例中，患者通常在局部或全身免疫抑制治疗和停用 DPP-4 抑制剂后恢复。 告知患者， 在接受本品治疗期间应报告水疱或糜烂的发生。 如果怀疑发生大疱性类天疱疮， 应停用本品， 并考虑转诊至皮肤科医生处进行诊断和适当治疗。重度和致残性关节痛在接受二肽基肽酶-4（DPP-4） 抑制剂的患者中已有重度和致残性关节痛的上市后报告。开始药物治疗后至症状发作的时间为1天至数年不等。患者在停药后症状缓解。当重新开始使用相同药物或不同的 DPP-4 抑制剂时，一部分患者的症状复发。本品临床试验未发现重度和致残性关节痛相关不良反应。 考虑到DPP-4抑制剂是重度关节痛的可能原因，适当的时候应该停药。心血管影响尚未开展长期服用本品对心血管安全性影响的临床研究和评估。

妊娠期本品尚未在妊娠妇女中进行充分和对照良好的临床研究， 不建议在妊娠期使用本品。哺乳期尚无本品及其代谢物是否会经人乳汁分泌的数据， 不建议在哺乳期使用本品。

本品在 18 岁以下患者中的安全性和有效性尚未确定。

不建议按年龄调整本品给药剂量。本品两项Ⅲ期临床试验中，共有 602 名患者接受本品 100 mg QD 治疗，其中 247 名（41.0%）患者年龄为 60 岁或以上。在老年（≥60 岁）患者和非老年（<60 岁）患者间，未观察到总体安全性和有效性存在差异。但是，不能排除某第 8 页 /共 16 页

些老年患者对本品具有更强的敏感性。

普卢格列汀与其他药物发生相互作用的可能性较低。 临床前体外研究结果显示普卢格列汀不是细胞色素 P（CYP）450 酶系的底物， 其对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 和 CYP3A4 无明显抑制作用， 对CYP1A2、CYP2B6 和 CYP3A4 无潜在的 诱导作用。此外，普卢格列汀对 OA TP1B1、OA TP1B3、OA T1、OA T3和 OCT2 的转运活性均无抑制作用， 对MDR1 和 BCRP的转运活性均无明显抑制作用。临床前体外研究结果表明在 10 μ M 时，普卢格列汀可能是 OA T3的底物。对 2 型糖尿病患者常用的处方药或治疗窗较窄的药物与普卢格列汀之间的药物相互作用进行了研究。 研究结果显示普卢格列汀与以下药物联合使用后， 未观察到具有临床意义的药物间相互作用： 盐酸二甲双胍、 格列本脲、 缬沙坦、 辛伐他汀、华法林、地高辛（参见

）。

在临床试验中，2 型糖尿病患者口服普卢格列汀片 200 mg 治疗 12 周（相当于临床推荐剂量 100mg 的 2 倍），未观察到明显的安全性问题。如果出现药物过量情况， 应及时联系医务人员。 可采取常规支持治疗措施 （如，去除胃肠道内未吸收的药物， 进行临床监测， 以及根据患者临床情况给与支持性治疗） 。目前尚未研究通过血液透析去除本品。

作用机制普卢格列汀为二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，可通过抑制 DPP-4，使内源性活性 GLP-1 水平升高从而增强 β 细胞和 α 细胞对葡萄糖的敏感性，即增加葡萄糖刺激的胰岛素分泌并增强葡萄糖对胰高血糖素分泌的抑制作用， 进而改善高血糖。药效学在 2 型糖尿病患者中，100 mg 单次和多次给药后，普卢格列汀可以有效抑制 DPP-4 的活性，并显著升高活性 GLP-1 的浓度。药代动力学第 9 页 /共 16 页

普卢格列汀药代动力学特征已经在健康受试者和 2 型糖尿病患者中广泛地进行研究。健康受试者单次口服 100 mg 剂量普卢格列汀后，约在给药后 3.5~4.0小时血浆药物浓度达到峰值，平均血浆药物浓度 -时间曲线下面积（ AUC）为1437~1720 h*ng/mL， 血浆峰浓度 （Cmax）为222~310 ng/mL， 表观终末半衰期 （t1/2）为 8.99~9.46 小时。普卢格列汀 100 mg 每日 1 次重复给药达到稳态时的血浆暴露量无明显蓄积。普卢格列汀在 50 mg 至 200 mg 剂量范围内呈线性药代动力学特征。健康受试者和 2 型糖尿病患者中，普卢格列汀的药代动力学特征基本相似。吸收100 mg 每日 1 次用药后，普卢格列汀的中位达峰时间（Tmax）为 4.5 小时。与空腹状态相比，健康受试者食用高脂餐（800~1000 千卡，脂肪占比 50%） 、标准餐（500~800 千卡，脂肪占比 20%~35%）和低脂餐（400~500 千卡，脂肪占比25%）饮食后给药分别使普卢格列汀的 AUCinf 降低 33.48%、33.88%和 25.95%，Cmax 分别降低 41.05%、37.13%和 27.6%。 该暴露变化无显著临床意义。 本品可以与或不与食物同服。分布普卢格列汀在体外人血浆中的蛋白结合率较低 （17.6%） ， 与血细胞无显著结合。在 2 型糖尿病患者中，普卢格列汀 100 mg 多次给药后，血浆分布容积约为614 L。代谢普卢格列汀人体内代谢主要通过氰基水解、 氧化和加氢。在 2 型糖尿病患者中，普卢格列汀 100 mg 多次给药后，消除半衰期 t1/2 为 5.8 小时，清除率为 73.4L/h。在健康受试者 100 mg（150 µCi）[14C]普卢格列汀的放射标记药物研究中，普卢格列汀约占血浆中总放射性的 13.8%， 另外检测到7 种代谢产物， 其中水解代谢产物 M343 和 M4 分别占血浆总放射量 46.18%和 11.41%。排泄健康受试者口服 100 mg（150 µ Ci）[14C]普卢格列汀 9 天后，尿液和粪便中放射性药物相关物质的累计排泄量占给药量的 91.67%， 其中通过尿排泄48.06%，第 10 页 /共 16 页

通过粪排泄 43.61%，经尿液排出的原型药物占给药量的 15.16%，经粪便排出的原型药物占给药量的 28.98%。特殊人群肾功能不全一项单剂量、开放性的研究评估了本品 100 mg 在不同程度肾功能不全患者中的药代动力学， 并与肾功能正常组受试者比较。 与肾功能正常（肾小球滤过率[GFR]≥90 mL/min 且< 130 mL/min）受试者相比， 轻度肾功能不全（肾小球滤过率[GFR]≥60 mL/min 且< 90 mL/min ）受试者普卢格列汀 AUC 基本不变，中度肾功能不全（肾小球滤过率[GFR] ≥30 mL/min 且＜60 mL/min)受试者普卢格列汀的 Cmax、AUC0-t 和 AUCinf 分别升高 21.97%、66.53%和 68.32%， 重度肾功能不全（肾小球滤过率[GFR]≥15 mL/min 且<30 mL/min）受试者普卢格列汀的 Cmax、AUC0-t 和 AUCinf 分别升高 34.20%、64.44%和 65.83%，肾衰竭（未透析）（肾小球滤过率[GFR] <15 mL/min)受试者普卢格列汀的 Cmax、AUC0-t 和 AUCinf 分别升高 29.21%、70.81%和 71.25%，中度肾功能不全至肾衰竭（未透析）的各组受试者，随着肾功能损伤程度加重，普卢格列汀暴露水平（Cmax 和 AUC）无明显变化。目前尚无肾衰竭（透析）患者服用本品的临床研究数据。此外，在一项在 2 型糖尿病患者中开展的为期 52 周的随机、双盲双模拟、阳性药物和安慰剂对照的Ⅲ期临床试验中， 纳入了不同肾功能的患者，100 mg 每天一次给药后患者的总体安全性和耐受性良好。 基于该研究进行了本品的暴露水平-效应分析，共纳入 47（53%）例轻度和 36（41%）例中度肾功能不全患者，结果表明，与肾功能正常的受试者相比，轻度和中度肾功能不全患者间暴露水平的差异对有效性和安全性无影响。肝功能不全一项单剂量、开放性的研究评估了本品 100 mg 在不同程度肝功能不全患者中的药代动力学。与肝功能正常组相比，轻度肝功能不全（Child-Pugh：A 级）组受试者普卢格列汀的 Cmax、AUC0-t和 AUCinf 分别升高 38.51%、24.24%和 23.47%，中度肝功能不全 （Child-Pugh：B 级） 组受试者普卢格列汀的Cmax、AUC0-t、AUCinf分别升高 54.56%、51.72%和 50.38%。各组受试者均未发生不良事件。目前尚无重度肝功能不全（Child-Pugh 分级 C）患者服用本品的临床研究数据。第 11 页 /共 16 页

体重无需根据体重进行剂量调整。根据一项群体药代动力学分析，体重对普卢格列汀的药代动力学影响无临床意义。性别无需根据性别进行剂量调整。根据一项群体药代动力学分析，性别对普卢格列汀的药代动力学影响无临床意义。老年人根据一项群体药代动力学分析， 年龄对普卢格列汀的药代动力学没有临床意义上的影响。儿童尚未对普卢格列汀在儿童患者中的药代动力学特征进行研究。药物相互作用普卢格列汀对以下药物的药代动力学不存在具有临床意义的药物间相互作用：盐酸二甲双胍、格列本脲、缬沙坦、辛伐他汀、华法林、地高辛。普卢格列汀与上述药物联合使用时，普卢格列汀及上述药物均不需要调整剂量。表 4 合并用药对普卢格列汀暴露量的影响合并用药 合并用药剂量# 普卢格列汀剂量 AUC*几何均值比（%）Cmax*几何均值比（%）盐酸二甲双胍 1000mg 100mg QD 58.93 52.38格列本脲 5mg 100mg QD 77.13 75.44缬沙坦 160mg 100mg QD 70.68 65.95辛伐他汀 40mg 100mg QD 114.24 119.87华法林 5mg 100mg QD 104.05 105.84地高辛 0.25mg 100mg QD 95.65 83.42#无特殊说明，均为单次用药*AUC 和 Cmax 均为稳态时 PK 参数，AUC 为稳态时 AUCtauQD：每天一次几何均值比：使用合并药物暴露参数/不使用合并药物暴露参数表 5 普卢格列汀对合并用药暴露量的影响合并用药 合并用药剂量#普卢格列汀剂量 分析物 AUCinf 几何均值比（%）Cmax 几何均值比（%）盐酸二甲双胍 1000mg 100mg QD 二甲双胍 96.86 81.08格列本脲 5mg 100mg QD 格列本脲 113.97 116.89缬沙坦 160mg 100mg QD 缬沙坦 103.75 98.91辛伐他汀 40mg 100mg QD 辛伐他汀 119.50 97.08第 12 页 /共 16 页

本品开展了单药治疗和与二甲双胍联合治疗的有效性和安全性 Ⅲ期临床试验。两项Ⅲ期临床试验结果显示， 本品无论是单药治疗还是联合二甲双胍治疗均可降低 HbA1c。单药治疗在一项为期 52 周的随机、双盲双模拟、阳性药物和安慰剂对照的Ⅲ期临床试验中，以安慰剂、阳性药磷酸西格列汀片为对照，在 761 例 2 型糖尿病患者中，评价了普卢格列汀片单药治疗 2 型糖尿病的有效性与安全性。受试者经历 2周饮食控制、体育锻炼和服用安慰剂的导入期后，随机分配至普卢格列汀片100mg 组、磷酸西格列汀片 100 mg 组和安慰剂组，完成第一阶段给药（双盲治疗期） ，共24 周，在第一阶段中，460 例接受普卢格列汀片治疗，151 例接受磷酸西格列汀片治疗，150 例接受安慰剂治疗。 随后进入第二阶段给药 （延长治疗期） ，受试者均服用普卢格列汀片，共 28 周。两阶段合计用药时间为 52 周。普卢格列汀片 100 mg，每日一次，可改善 2 型糖尿病患者的糖化血红蛋白（HbA1c） （表6） ，疗效优于安慰剂组。第24 周末普卢格列汀片组 HbA1c 较基线变化值的修正均数为-0.6321%， 安慰剂组较基线变化值的修正均数为-0.0243%，磷酸西格列汀片组较基线变化值的修正均数为-0.6032%，普卢格列汀片 100 mg降低 2 型糖尿病患者 HbA1c 优于安慰剂，且非劣于阳性药磷酸西格列汀片。普卢格列汀片 100 mg 单药治疗 24 周受试者的 HbA1c≤6.5%百分比和 HbA1c≤7%的百分比点值均高于安慰剂组，与阳性药磷酸西格列汀片相当，同时空腹血糖和餐后 2 小时血糖降低的点值均高于安慰剂组，与阳性药磷酸西格列汀片相当。表 6 普卢格列汀片单药治疗 2 型糖尿病试验第 24 周时的血糖参数疗效参数 普卢格列汀片100mg磷酸西格列汀片100mg 安慰剂第 13 页 /共 16 页

FAS 人群 N=460 N=151 N=150糖化血红蛋白(%)基线(均值) 7.938 7.879 7.830较基线变化值修正均数* -0.6321 -0.6032 -0.0243较基线变化与安慰剂组的修正均数差值(95%CI)**-0.6079(-0.77, -0.44)

P 值** <0.001较基线变化与磷酸西格列汀片组的修正均数差值(95%CI)***-0.0289(-0.19, 0.13)

P 值*** <0.001HbA1c≤7%的百分比 47.6% 47.7% 24.0%HbA1c≤6.5%百分比 22.2% 23.8% 13.3%空腹血糖(mmol/L)基线(均值) 9.396 9.112 9.128较基线变化值修正均数 -0.6333 -0.7170 0.1743餐后 2 小时血糖(mmol/L)基线(均值) 15.896 16.052 15.709较基线变化值修正均数 -2.1818 -2.6140 -0.0031* FAS 中第 24 周 HbA1c 的缺失数据采用末次观测值结转(LOCF)的方法进行填补后，再采用ANCOV A进行分析。** 普卢格列汀片组-安慰剂组的 P 值为两组最小二乘均值差值与优效界值 0%比较的单侧 P值，若该 P 值小于 0.025，认为试验药优于安慰剂。*** 普卢格列汀片组-磷酸西格列汀片组的 P 值为两组最小二乘均值差值与非劣效界值 0.4%比较的单侧 P 值，若该 P 值小于 0.025，认为试验药非劣于阳性药。联合盐酸二甲双胍治疗在一项为期 24 周的随机、 双盲、 安慰剂对照、 优效设计的Ⅲ期临床试验中，评价了普卢格列汀片与盐酸二甲双胍片联合治疗 2 型糖尿病的有效性和安全性。盐酸二甲双胍稳定治疗仍控制不佳的 2 型糖尿病患者按照 2:1 比例随机分配至试验组和对照组。共有 213 例 2 型糖尿病患者随机入组接受研究治疗，试验组 142例接受普卢格列汀片 100 mg 联合盐酸二甲双胍治疗，对照组 71 例接受安慰剂联合盐酸二甲双胍治疗。 受试者经历2 周饮食控制、 体育锻炼和服用盐酸二甲双胍的导入期后，进入 24 周的双盲治疗期。与安慰剂联合盐酸二甲双胍相比，普卢格列汀片 100 mg 联合盐酸二甲双胍可改善 2 型糖尿病患者的 HbA1c（表 7） 。试验组24 周 HbA1c 相对基线变化值的修正均数为-0.70%，对照组为-0.07%，组间修正均数的差值为-0.63%，试验组治疗 24 周降低 HbA1c 的疗效优于对照组。试验组第 24 周 HbA1c≤6.5%的百分比和 HbA1c≤7%的百分比点值均高于对照组，同时空腹血糖和餐后 2 小时血糖第 14 页 /共 16 页

降低的点值均高于对照组。表 7 普卢格列汀片联合盐酸二甲双胍治疗 2 型糖尿病试验 24 周的血糖参数疗效参数 普卢格列汀片 100 mg+盐酸二甲双胍安慰剂+盐酸二甲双胍FAS 人群 N=142 N=71糖化血红蛋白(%)基线(均值) 7.783 7.875较基线变化值修正均数* -0.70 -0.07较基线变化与安慰剂组的修正均数差值(95%CI)**-0.63(-0.87, -0.39)

P 值** P<0.001HbA1c≤7%的百分比 50.0% 21.1%HbA1c≤6.5%百分比 19.7% 8.5%空腹血糖(mmol/L)基线(均值) 9.028 9.215较基线变化值修正均数 -0.63 0.07餐后 2 小时血糖(mmol/L)基线(均值) 15.363 14.897较基线变化值修正均数 -2.43 -0.70* FAS 中第 24 周 HbA1c 的缺失数据采用末次观测值结转(LOCF)的方法进行填补后，再采用ANCOV A进行分析。** 根据协方差分析模型计算的 24 周 HbA1c 相对基线变化值的差值（试验组-对照组）最小二乘均数 95%CI 置信区间上限小于优效界值 0%，单侧 P 值小于 0.025，所以优效假设检验结论成立。

药理作用普卢格列汀是二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂。DPP-4 可快速水解肠促胰岛激素，包括胰高血糖素样肽 -1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（ GIP）。普卢格列汀可抑制 DPP-4 活性，减少 DPP-4 水解肠促胰岛激素，从而增加活性形式的 GLP-1 和 GIP 的血浆浓度，以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素释放并降低胰高血糖素水平，进而降低血糖。毒理研究遗传毒性普卢格列汀 Ames 试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验和大鼠骨髓微核试验结果均为阴性。生殖毒性生育力和早期胚胎发育毒性研究中， 雄性大鼠于交配前4 周给药至 2 周交配第 15 页 /共 16 页

期结束， 雌性大鼠于交配前2 周给药至妊娠第 6 天， 每天1 次经口给予普卢格列汀 50、150 和 500 mg/kg，未见对亲代雌雄动物生育力和早期胚胎发育的不良影响，NOAEL 为 500 mg/kg（以体表面积计，相当于临床推荐剂量 100 mg/天的 48倍） 。胚胎-胎仔发育毒性研究中，妊娠大鼠于器官发生期（妊娠第 6~15 天）每天1 次经口给予普卢格列汀 100、300 和 1000 mg/kg，均未见对亲代及胚胎-胎仔的明显影响，NOAEL 为 1000mg/kg（以 AUC 计，约为人推荐治疗剂量 100 mg 的144 倍）。妊娠兔于器官发生期（妊娠第 6~18 天）每天 1 次经口给予普卢格列汀 30、100 和 300 mg/kg ，均未见对亲代及胚胎-胎仔的明显影响，NOAEL 为300mg/kg（以 AUC 计，约为人推荐治疗剂量 100 mg 的 55 倍）。围产期发育毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第 6 天至哺乳期第 21 天每天 1 次经口给予普卢格列汀 50、150 和 500 mg/kg ，对母体、F1 子代和 F2 子代均未见明显影响，NOAEL 均为 500 mg/kg （以 AUC 计，约为人推荐治疗剂量 100 mg的 63 倍）。普卢格列汀及其代谢产物 M3 均可通过胎盘屏障和乳汁分泌转运至子代。致癌性TgrasH2 转基因小鼠致癌性试验中，连续 26 周每天 1 次经口给予普卢格列汀 100，300 和 1000 mg/kg/天， 未见药物相关肿瘤发生。以 AUC 计，1000 mg/kg/天剂量约为人推荐治疗剂量 100 mg 的 20 倍以上。大鼠 2 年致癌试验中，连续 104 周每天 1 次经口给予普卢格列汀 100，300和 1000 mg/kg/天，≥100 mg/kg/天（以 AUC 计，约为人推荐治疗剂量 100 mg 的10 倍）剂量组雄鼠、1000 mg/kg/天（以 AUC 计，约为人推荐治疗剂量 100 mg的 292 倍）剂量组雌鼠可见甲状腺滤泡细胞腺瘤/癌的发生率升高。

密封，不超过 30℃保存。

聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片、 药用铝箔。7 片/板、10 片/板，7 片/盒、14 片/盒、28 片/盒、10 片/盒、20 片/盒、30 片/盒。

18 个月

YBH33162024

第 16 页 /共 16 页

名称：石药集团欧意药业有限公司注册地址：石家庄经济技术开发区扬子路 88 号邮政编码： 052160电话和传真号码：0311-87886158 0311-67163660（药物警戒） 0311-87171665网 址：http://www.e-cspc.com

企业名称：石药集团欧意药业有限公司生产地址：石家庄经济技术开发区扬子路 88 号邮政编码：052160电话和传真号码：0311-87886158 0311-87171665网 址：http://www.e-cspc.com