普托马尼片

1核准日期: 年 月 日

普托马尼片说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

通用名称：普托马尼片英文名称：Pretomanid Tablets汉语拼音：Putuomani Pian

本品活性成份为普托马尼。化学名称：（6S）-2-硝基-6-{[4-（三氟甲氧基）苯基]甲氧基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3] 噁嗪

OCF3OONNO2N

分子式：C14H12F3N3O5分子量：359.26辅料： 乳糖， 微晶纤维素， 羧甲淀粉钠， 硬脂酸镁， 胶态二氧化硅， 十二烷基硫酸钠，聚维酮K30。

本品为白色至类白色椭圆形无包衣片，一侧有“M”字样，另一侧有“P200”字样。

限定人群： 本品是一种抗分枝杆菌药物， 作为与贝达喹啉和利奈唑胺联合治疗方案的一部分， 适用于治疗对异烟肼、 利福霉素类、 任意一种氟喹诺酮类药物2和任意一种二线抗结核药物注射剂均耐药的成人肺结核 （TB） 患者， 或者对异烟肼和利福平耐药且对标准治疗不耐受或无应答的成人肺结核 （TB） 患者。 该适应症的批准是基于有限的临床安全性和有效性数据。 本品仅适用于有限和特定的患者人群。

• 药物敏感（DS）结核病• 由结核分枝杆菌引起的潜伏性感染• 由结核分枝杆菌引起的肺外感染• 对异烟肼和利福平耐药，但对标准治疗有应答且非治疗不耐受的结核病• 已知对联合治疗方案中的任意一种成分耐药的结核病本品作为联合治疗的一部分，除贝达喹啉和利奈唑胺以外，与其他药物联合使用的安全性和有效性尚未确定。

200 mg

重要用药说明本品作为联合治疗的一部分，仅能与贝达喹啉和利奈唑胺联合使用。应由具有耐多药结核病治疗经验的医生给患者应用本品并进行监测。应向患者强调全程治疗依从性的重要性。本品与贝达喹啉和利奈唑胺联用应在直接面视督导下治疗（DOT）。给药方案推荐本品必须与贝达喹啉和利奈唑胺联合使用。 当与本品联合使用时 ， 贝达喹啉

本品 200 mg，口服，每日 1 次，持续 26 周。本品应用水整片吞服。贝达喹啉 400 mg，口服，每日1 次，持续2 周；然后 200 mg，每周 3 次（每次服药至少间隔 48 小时），持续 24 周。治疗的总持续时间为 26 周。利奈唑胺 600 mg，口服，每日 1 次，持续 26 周。本品与贝达喹啉和利奈唑胺的联合治疗应与食物同服（参见

）。3应查阅贝达喹啉和利奈唑胺的说明书， 以获取有关使用这两种药品的更多信息。有关 ZeNix 临床试验中利奈唑胺剂量调整的信息，参见

和

。中止本品-贝达喹啉-利奈唑胺联合治疗方案• 无论任何原因停用贝达喹啉或本品，应中止整体联合治疗方案。• 如果利奈唑胺在最初 4 周连续治疗期间永久停用，则应中止整体联合治疗方案。• 如果利奈唑胺在最初 4 周连续治疗后停用，则可仅使用贝达喹啉和本品继续后续治疗。漏服剂量如果因安全性原因， 本品与贝达喹啉和利奈唑胺的联合给药方案中断， 则在治疗结束时可以补服漏服的剂量。 但因利奈唑胺不良反应而单独漏服的利奈唑胺剂量不应在治疗结束时补服。有关贝达喹啉和利奈唑胺的更多信息，请查阅相关产品说明书。治疗持续时间本品联合贝达喹啉和利奈唑胺的总治疗持续时间为 26 周。关于更长治疗持续时间的研究数据有限。对于在 26 周时对治疗没有充分应答的患者，可以根据具体情况考虑延长治疗持续时间（参见

）。开始本品、贝达喹啉和利奈唑胺联合治疗前的评估• 评估肝脏疾病的症状和体征（如疲乏、厌食、恶心、黄疸、小便黄赤、肝脏压痛和肝肿大）， 并进行相关实验室检查 （如丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶和胆红素）（参见

）。• 进行全血细胞计数检测； 检测血清钾 、 钙和镁 ， 并在异常时纠正 （参见

）。• 进行心电图检查（参见

）。

本品联合贝达喹啉和利奈唑胺治疗期间最常见的不良反应为恶心 、 呕吐和转氨酶升高。周围神经病和贫血是利奈唑胺的已知不良反应。恶心、呕吐和转氨酶4升高是联合治疗方案中所有三种药物可能的不良反应 。 有关贝达喹啉和利奈唑胺不良反应的更多信息，请查阅相关产品说明书。本品不良反应列表非对照 III 期 Nix-TB 试验中，109 例患者接受本品联合贝达喹啉和利奈唑胺（每日 1200 mg）治疗 26 周。III 期 ZeNix 试验中，45 例患者接受本品联合贝达喹啉和利奈唑胺（每日 1200 mg）治疗 26 周、45 例患者接受本品联合贝达喹啉和利奈唑胺（每日 600 mg）治疗 26 周。上述患者中的不良反应按系统器官分类和频率总结在表 1 中。表 1 中所列的不良反应在一定程度上反映了本品与贝达喹啉和利奈唑胺联合研究方案的安全性特征，因为很难区分不良反应与其中哪一种药物存在因果关系。归因于利奈唑胺的不良反应用 Δ 标记。

5表 1：本品在临床试验中的不良反应系统器官分类 十分常见≥1/10常见≥1/100 至<1/10偶见≥1/1000 至<1/100感染及侵染类疾病口腔念珠菌病*血液及淋巴系统疾病贫血*Δ 白细胞减少症 Δ、中性粒细胞减少症*Δ、血小板减少症*Δ淋巴细胞减少症 Δ、全血细胞减少症 Δ代谢及营养类疾病食欲减退 低血糖、乳酸酸中毒*Δ、低镁血症脱水、低钙血症、低血容量精神病类 失眠 焦虑、抑郁各类神经系统疾病周围神经病*Δ 味觉倒错、头晕、头痛眼器官疾病 视觉损害*、眼刺激、眼痛、视神经病*Δ、干眼晶状体疾病、眼睛瘙痒、眼肿、视神经乳头水肿、老花眼耳及迷路类疾病 耳聋心脏器官疾病 心悸、窦性心动过速血管与淋巴管类疾病低血压呼吸系统、胸及纵隔疾病咳嗽、鼻衄胃肠系统疾病 恶心、呕吐、消化不良胃炎*、腹泻、便秘、胃食管反流病、胰腺炎*、腹痛*腹胀、舌痛、呕血肝胆系统疾病 转氨酶升高* 高胆红素血症* 肝肿大、黄疸皮肤及皮下组织类疾病痤疮* 皮肤干燥、脱发、瘙痒*、皮疹*过敏性皮炎、皮肤色素沉着过度各种肌肉骨骼及结缔组织疾病骨骼肌肉疼痛*、肌痉挛*生殖系统和乳腺疾病勃起功能障碍、子宫不规则出血6系统器官分类 十分常见≥1/10常见≥1/100 至<1/10偶见≥1/1000 至<1/100全身性疾病及给药部位各种反应疲劳* 难受各类检查 γ-谷氨酰转移酶升高、心电图 QT 间期延长、血碱性磷酸酶升高、血肌酸磷酸激酶升高、血尿素升高、脂肪酶升高*、淀粉酶升高*、血肌酐升高尿白蛋白检出、血肌酸磷酸激酶 MB 升高、血尿酸升高、肾肌酐清除率降低*所选术语折叠如下：周围神经病 （烧灼感、触觉减退、反射减退、周围神经病、异常感觉、外周运动神经病、周围感觉运动性神经病、外周感觉神经病、多发性神经病）；胃炎（胃炎、慢性胃炎）；痤疮（痤疮、痤疮样皮炎）；骨骼肌肉疼痛（关节痛、背痛、肋软骨炎、肌痛、肢体疼痛、骨骼肌肉疼痛）；转氨酶升高（丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高、药物诱导的肝损伤、肝酶升高、肝功能异常、肝脏功能检查值升高、转氨酶升高） ；皮疹 （皮疹、红色皮疹、斑丘疹、丘疹样皮疹、水泡疹、结节性皮疹） ；瘙痒 （瘙痒、全身性瘙痒、瘙痒性皮疹）；腹痛（腹痛、下腹痛、上腹痛、腹部触痛）；视觉损害（视物模糊、视力减退、视觉损害）；淀粉酶升高（淀粉酶升高、高淀粉酶血症） ；脂肪酶升高 （高脂肪酶血症、脂肪酶升高） ；视神经病 （视神经病、视神经炎） ；胰腺炎 （胰腺炎、出血性胰腺炎） ；贫血 （贫血、血红蛋白降低） ；血小板减少症（血小板减少症、血小板计数降低） ；中性粒细胞减少症（中性粒细胞减少症、中性粒细胞计数降低） ；高胆红素血症（高胆红素血症、血胆红素升高） ； 乳酸酸中毒 （乳酸酸中毒 、 酸中毒） ； 肌痉挛 （肌痉挛 、 肌肉骨骼强直） ；疲劳 （疲劳、虚弱） ；口腔念珠菌病 （口腔念珠菌病、口腔真菌感染、唇角炎） 。Δ：归因于利奈唑胺的不良反应

选定的不良反应描述转氨酶升高在 Nix-TB 试验 109 例接受本品联合贝达喹啉和利奈唑胺治疗的患者、以及ZeNix 试验接受利奈唑胺 26 周治疗的患者中，19%的患者发生了转氨酶升高的7不良反应（十分常见） 。除1 例患者死于肺炎和脓毒症外，其他发生转氨酶升高的患者均能够在中断治疗后继续或重新开始治疗，并完成全部疗程。心电图 QT 间期延长QT 间期延长是贝达喹啉的已知不良反应。贝达喹啉联合本品使用与贝达喹啉单独用药相比，似乎能导致更高的 QT 间期延长。但本品的影响尚未得到充分表征。在 Nix-TB 试验中，6 例患者（5.5%，常见）在治疗期间发生了一过性的心电图 QT 间期延长 。 在Nix-TB 试验中 ， 没有受试者在治疗期间 QTcF 超过 480ms 的报告。有 1 例受试者 QTcF 较基线的变化超过 60 ms 的报告。ZeNix 试验接受利奈唑胺 26 周治疗的患者中未观察到心电图 QT 间期延长。骨髓抑制骨髓抑制是利奈唑胺的已知不良反应 。 在Nix-TB 试验中 ，37%（十分常见）的患者发生贫血 ， 这是利奈唑胺引起的造血细胞减少症最常见的不良反应。 大多数血细胞减少症在治疗 2 周后开始出现。3 例患者发生了严重的血细胞减少症：中性粒细胞减少症 1 例 ， 贫血2 例。上述 3 例严重不良事件导致利奈唑胺治疗中断或本品联合贝达喹啉和利奈唑胺治疗中断，并均已痊愈。在 ZeNix 试验中，1200 mg 利奈唑胺 26 周治疗组与 600mg 利奈唑胺 26 周治疗组相比，骨髓抑制发生率更高，分别为 28.9%和 13.3%。大多数治疗期间发生的骨髓抑制严重程度为 1 级或 2 级。1200 mg 利奈唑胺 26 周治疗组中大约一半的治疗期间骨髓抑制发生在治疗第 9 周后 ，除此之外，治疗期间首次骨髓抑制大多发生在治疗开始后的前 9 周内。合并的研究数据中 ， 利奈唑胺1200 mg 组有 2 例患者报告了贫血严重事件 ，利奈唑胺 600 mg 组无相关报告。周围神经病周围神经病是利奈唑胺的已知不良反应。在 Nix-TB 试验中，81%（十分常见）的患者发生了周围神经病。在 ZeNix 试验中，1200 mg 利奈唑胺 26 周治疗组中 17 例（37.8%） 患者报告了治疗期间出现周围神经病，其中 1 例中止治疗。在 600 mg 利奈唑胺 26 周治疗组中，报告周围神经病的患者数量较少（11 例，24.4%），无患者需要中断利奈唑胺治疗或中止治疗。这些不良反应大多为 1 级，发生在治疗 8 周后。8视神经病视神经病是利奈唑胺的已知不良反应 。Nix-TB 试验中 2 例患者 （2%， 常见）在治疗 16 周后出现视神经病。2 例均为严重不良事件，经视网膜检查证实为视神经病/神经炎，并导致利奈唑胺停药。2 例均痊愈。在 ZeNix 试验中，4 例（2.2%）患者报告了治疗期间出现视神经病。所有 4例（8.9%）患者均在 1200 mg 利奈唑胺 26 周治疗组。最高严重程度为 1 级（轻度）的患者有 1 例，2 级（中度）的患者有 2 例，3 级（重度）的患者有 1 例。其中，有 1 例患者在视神经病发生时已完成治疗，其余患者均永久停用利奈唑胺。视神经病均发生在治疗 3 个月后，均痊愈。在 ZeNix 试验中，利奈唑胺 600mg 组无视神经病的报告。

对本品活性物质、其他硝基咪唑类化合物或本品所含任何辅料过敏的患者禁用。本品与贝达喹啉和利奈唑胺联合治疗方案禁用于贝达喹啉和/或利奈唑胺禁忌患者，请查阅相关产品说明书。

本品作为联合治疗的一部分，除贝达喹啉和利奈唑胺以外，与其他药物联合使用的安全性和有效性尚未确定。因此，本品不应作为其他联合治疗方案的一部分。本品作为与贝达喹啉和利奈唑胺联合治疗方案的一部分，更多风险信息请查阅贝达喹啉和利奈唑胺说明书。与贝达喹啉和利奈唑胺相关的注意事项也适用于其与本品的联合治疗方案。肝脏毒性使用本品、贝达喹啉和利奈唑胺组成的联合治疗方案可能发生肝脏毒性。应监测肝脏相关的实验室检查指标。除适应症治疗药物外，在接受联合治疗方案期间应避免使用酒精和肝毒性药物（包括中草药），尤其是肝功能受损患者。9治疗过程中出现的症状和体征（如疲劳、厌食、恶心、黄疸、小便黄赤、肝脏压痛和肝肿大）应予以关注和处理。应在治疗开始时进行实验室检查指标（如丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶和胆红素）监测，治疗第 1 个月至少每周 1 次，第 2 个月至少每隔 1 周 1 次，此后在治疗期间至少每月 1 次，必要时随时检测。如果出现新的或加重的肝功能异常证据，应进行病毒性肝炎检测，并停用其他肝毒性药物。如果出现以下情况，应中断

• 转氨酶升高伴有总胆红素升高超过正常值上限的 2 倍。• 转氨酶升高超过正常值上限的 8 倍。• 转氨酶升高超过正常值上限的 5 倍，并持续超过 2 周。当肝酶和临床症状恢复正常时，可在密切监测下重新开始治疗。因利奈唑胺不良反应而调整/中断治疗为了对利奈唑胺的已知毒性进行风险管理，治疗过程中可能需要调整或中断利奈唑胺治疗，根据 ZeNix 试验中的风险管理措施，建议如下：骨髓抑制对于接受利奈唑胺作为联合治疗方案一部分的患者，应至少在治疗开始时、治疗 2 周时、之后每月监测全血细胞计数。血液学指标是否降低应在患者病情背景下进行评估。当很可能是利奈唑胺导致血细胞计数降低时，在以下情况下，可考虑暂停利奈唑胺治疗或将利奈唑胺剂量降至 300 mg。• 贫血—如果血红蛋白低于 80 g/L 或较开始治疗时下降 25%以上。• 白细胞减少症—如果绝对中性粒细胞计数（ANC）低于 0.75× 109/L 或显著低于基线。因为 ANC 可能具有昼夜变化和其他变化，在做出进一步决定之前，应重复检测进行确认。• 血小板减少症—如果血小板低于 50× 109/L 或显著低于基线。在做出进一步决定之前，最好重复检测进行确认。10当观察到骨髓抑制改善时，可考虑以初始剂量或初始剂量的一半重新开始利奈唑胺治疗。周围神经病和视神经病与利奈唑胺相关的周围神经病通常是可逆的，或在利奈唑胺治疗中断、剂量降低或停药后得到改善。当观察到周围神经病改善时，可以考虑以 300 mg（初始剂量的一半）重新开始利奈唑胺治疗。在临床试验中，从治疗约 2 个月至治疗完成期间，因周围神经病而导致利奈唑胺中断/减量/停用的发生率稳步增加。应对接受本品、贝达喹啉和利奈唑胺联合治疗方案的所有患者进行视觉症状监测。如果患者出现视觉损害症状，应中断利奈唑胺治疗并及时进行眼科检查，以评估视神经病情况。乳酸酸中毒乳酸酸中毒是利奈唑胺的已知不良反应。反复发生恶心或呕吐的患者应立即接受医学评估，包括评估碳酸氢盐和乳酸水平，并应考虑中断利奈唑胺治疗。当乳酸酸中毒的体征和症状痊愈时，可在密切监测下以较低剂量重新开始利奈唑胺治疗。QT 间期延长在本品、贝达喹啉和利奈唑胺联合治疗中，已有 QT 间期延长的报告。QT间期延长是贝达喹啉的已知不良反应。贝达喹啉联合本品使用与贝达喹啉单独用药相比，似乎能导致更高的 QT 间期延长。但本品的影响尚未得到充分表征。在开始本品与贝达喹啉和利奈唑胺联合治疗前应进行心电图检查，并在治疗期间至少每月进行心电图检查 1 次。应在基线时进行血清钾、钙和镁的检测，并在异常时纠正。如果检测到 QT 间期延长，应进行电解质随访监测。

• 尖端扭转型室性心动过速病史• 先天性长 QT 综合征的个人或家族史11• 既往或目前患有甲状腺功能减退症病史• 持续性心动过缓• 心力衰竭或已知患有结构性心脏病• Fridericia 法校正的 QT 间期（QTcF）>450 ms（经重复心电图检测证实）或• 血清钙、镁或钾水平低于正常值下限如果患者发生具有临床意义的室性心律失常或 QTcF 间期大于 500 ms（经重复心电图检测证实），则必须停用本品与贝达喹啉和利奈唑胺联合治疗方案。如果发生晕厥，应进行心电图检查 QT 间期延长。在暴露量高于治疗水平的情况下，联合治疗发生 QT 间期延长的风险尚未确定。如果本品的全身暴露量升高，则风险可能增加。辅料本品含有乳糖。患有罕见遗传性疾病（如半乳糖不耐受、乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良）的患者不应服用本品。

本品可能对驾驶和操作机器的能力有轻微影响。在一些服用本品的患者中报告了头晕，一些患者发生了视觉损害。在评估患者驾驶或操作机器的能力时应予以考虑。肝功能损害尚未确定本品在肝功能损害患者中的安全性和有效性。肾功能损害尚未确定本品在肾功能损害患者中的安全性和有效性。无可用数据。不建议在肾功能损害患者中使用本品。

12本品作为与贝达喹啉和利奈唑胺联合治疗方案的一部分，更多孕妇、哺乳、生育力相关信息请查阅贝达喹啉和利奈唑胺说明书。与贝达喹啉和利奈唑胺相关的信息也适用于其与本品的联合治疗方案。孕妇孕妇使用本品的数据非常有限。动物研究未显示对胚胎-胎仔发育的直接或间接有害影响。只有当认为对患者的获益超过对胎儿的潜在风险时，才应在妊娠期间使用本品。哺乳尚不清楚本品及其代谢物是否经人乳排泄。现有的动物药效学/毒理学数据显示，本品可经乳汁排泄。不能排除对母乳喂养儿童的风险。必须在权衡哺乳对儿童的获益和治疗对母亲的获益后，才能决定是停止哺乳或是停止本品治疗。生殖能力没有关于本品对生育力影响的人体数据。本品经口给药导致雄性大鼠生育力显著降低。

尚未确定本品在儿童和青少年中的安全性和有效性。无可用数据。

在老年患者中使用本品的临床数据有限。因此，本品在老年患者中的安全性和有效性尚未确定。

其他药物对本品的影响CYP3A4 诱导剂普托马尼部分通过 CYP3A4 代谢。因此，在与 CYP3A4 诱导剂联合给药期间，普托马尼的暴露量可能会降低。在普托马尼多次给药与利福平或依法韦仑13多次给药的相互作用研究中，普托马尼的 AUC0-24h 分别降低了 66%或 35%。由于全身暴露量降低可能会降低普托马尼的治疗效果，因此应避免普托马尼与中效或强效 CYP3A4 诱导剂（例如依法韦仑、依曲韦林、利福霉素[包括利福平、利福喷丁和利福布汀]、卡马西平、苯妥英、圣约翰草[贯叶连翘]）联合给药。在一项普托马尼多次给药与利托那韦增强的洛匹那韦多次给药的相互作用研究中，普托马尼的 AUC0-24h 降低了 17%。本品对其他药物的影响对 CYP2C8、2C9 和 2C19 底物的影响体外研究表明，普托马尼是 CYP2C8 的诱导剂，而关于普托马尼对CYP2C9 和 2C19 的诱导作用研究尚不确定。由于未进行临床研究，因此不能排除体内诱导。如果普托马尼与 CYP2C8、2C9 和 2C19 的底物（例如，紫杉醇、华法林、美芬妥因）联合给药，医师及患者应注意普托马尼可能造成这些底物疗效降低。对 OAT3、OATP1B3、P-gp 和 BCRP 底物的影响体外研究表明，普托马尼是 OAT3 转运蛋白抑制剂，可能导致临床上OAT3 底物药物浓度升高，并可能增加这些药物不良反应发生的风险。如果普托马尼与 OAT3 底物药物（例如，甲氨蝶呤、苄青霉素、吲哚美辛、环丙沙星）联合给药，应监测 OAT3 底物的药物相关不良反应，必要时应考虑降低 OAT3 底物药物的剂量。体外研究表明，普托马尼是 BCRP、OATP1B3 和 P-gp 的抑制剂。尚未进行临床研究来研究这些相互作用。因此，不能排除普托马尼与敏感性 OATP1B3底物（如缬沙坦、他汀类药物）、BCRP 底物（如瑞舒伐他汀、哌唑嗪、格列本脲、柳氮磺吡啶）和 P-gp 底物（如地高辛、达比加群酯、维拉帕米）联合给药，可能会增加这些药物的暴露量。如果普托马尼与 OATP1B3、BCRP 或 P-gp底物联合给药，则应监测联合治疗药物的药物相关不良反应。

14尚无本品急性过量使用的经验。应采取支持基本生命体征的一般措施，也包括在故意或意外用药过量情况下监测生命体征和心电图检查。

药代动力学普托马尼的药代动力学特性在成年健康受试者和成年结核感染患者中相似 。吸收普托马尼的绝对生物利用度尚未确定。两项质量平衡研究表明，绝对生物利用度分别大于 53%和 64%。tmax 中位值范围为 4-5 小时。与空腹状态下给药相比， 高脂、 高热量餐后给予200 mg 普托马尼，Cmax 平均值增加 76%，AUC0-inf 平均值增加 88%。分布普托马尼与人血浆蛋白的结合率为 86.4%， 未结合率 （fu）为 13.6%， 人血清白蛋白结合率相似 （82.7%） ， 表明与白蛋白结合是普托马尼与人血浆蛋白结合的原因。当平均体重为 72 kg 时，餐后状态下 200 mg 单次给药后的平均表观分布容积（Vd/F）为 97 L。代谢普托马尼的代谢特征尚未完全阐明。普托马尼被广泛代谢，通过多种代谢途径鉴定出超过 19 种代谢产物。 在质量平衡研究中， 普托马尼的半衰期为16 小时，而总放射性物质终末半衰期为18 天， 表明存在部分未鉴定的长期存在的代谢物。在体外， 普托马尼通过CYP3A4 中度代谢。 与CYP3A4 诱导剂的临床药物相互作用研究进一步支持了经 CYP3A4 的代谢作用。 另外， 结核分枝杆菌和潜在的胃肠道微生物群中的硝基还原也与普托马尼代谢相关。体外研究结果表明，普托马尼不是细胞色素P450（CYP）2C9、2C19 或 2D6的底物。消除14C-普托马尼单次给药后的总放射性回收率约为90%，约53-65%经尿液排泄，26-38%经粪便排泄。15在临床相关浓度下，普托马尼不是转运蛋白、胆盐输出泵（BSEP）、多药及毒素外排转运蛋白 （MATE）1、MATE2-K、 有机阴离子转运蛋白 （OAT）1、OAT1B1和有机阳离子转运蛋白 （OCT）1 的底物或抑制剂。 普托马尼不是OAT3、 乳腺癌耐药蛋白 （BCRP）、P-糖蛋白 （P-gp）、OCT2 和有机阴离子转运多肽 （OATP）1B3 的底物。尚未在临床相关浓度下研究普托马尼抑制P-gp、OATP1B3、OCT2和 BCRP 的潜力。空腹和餐后状态下单次给药后的表观清除率（CL/F）分别为 7.6 和 3.9 L/h。消除半衰期为 17 小时。非线性在空腹状态下，生物利用度随剂量增加（50-1500 mg/天）而降低，剂量高于1000 mg 时达到吸收饱和。在餐后状态下，50 mg 至 200 mg 剂量之间的生物利用度无显著变化。特殊人群肝功能损害尚未在肝功能受损患者中确定普托马尼的药代动力学。肾功能损害尚未在肾功能受损患者中确定普托马尼的药代动力学。儿科人群尚未在儿科人群中确定普托马尼的药代动力学。老年人群关于老年受试者（≥65 岁）使用普托马尼的临床数据有限（n=5）。种族黑种人和高加索人受试者之间普托马尼的药代动力学不存在具有临床意义的差异。普托马尼在对中国健康受试者的一项 I 期临床研究显示，空腹状态下受试者200mgQD 达稳态时峰浓度（Cmax）和暴露量（AUC0-tau）分别比国外健康受试者高约 44%和 57%， 但由于有效性和安全性的E-R 关系曲线较平缓， 预计可能不会由此引起临床使用安全性的显著差异。

Nix-TB 试验16在广泛耐药（XDR）肺结核、治疗不耐受的耐多药或治疗无应答的耐多药（TI/NR MDR）肺结核受试者中开展的一项多中心、开放标签研究，对普托马尼进行了有效性和安全性评价。受试者接受指定的普托马尼-贝达喹啉-利奈唑胺方案治疗 6 个月（可延长至 9 个月），随访 24 个月；利奈唑胺起始剂量为 600 mg每日 2 次或 1200 mg 每日 1 次。在研究过程中，共有 109 例患者接受了治疗。本研究的主要疗效终点是治疗失败， 定义为随访至治疗结束后6 个月的细菌学失败、细菌学复发（治疗期间痰培养转为阴性，治疗完成后转阳，而且为相同的结核分枝杆菌菌株）或临床失败的发生率。认为治疗失败的受试者被归类为具有不良结局。患者的平均年龄为 35.6 岁，48%为女性，52%为男性。自首次结核病诊断以来的平均持续时间为 24 个月。47%/38%的患者有单侧/双侧空洞，51%的患者为HIV 阳性（平均 CD4 细胞计数为 396 个细胞/µ L）。主要疗效分析的结果见下表。表 2：Nix-TB 试验的主要疗效分析总计 XDR TI/NR MDRN 109 71 (65%) 38 (35%)不可评估 2 1 1可评估总人数 107 70 37良好结局 98 (92%) 63 (90%) 35 (95%)不良结局 9 (8%) 7 (10%) 2 (5%)XDR：广泛耐药TI/NR MDR：治疗不耐受或无应答的耐多药HIV 阴性和 HIV 阳性受试者的结局相似。在 9 例不良结局中，6 例在接受治疗期间死亡，2 例受试者在治疗结束后的随访中复发（其中 1 例受试者后来死亡）。ZeNix 试验在广泛耐药结核病（XDR-TB）、准广泛耐药结核病（pre-XDR-TB）或治疗不耐受或无应答的耐多药结核病（TI/NR MDR-TB）肺部感染受试者中开展的一项 III 期部分设盲、随机试验，评估了不同剂量和治疗持续时间的利奈唑胺联合贝达喹啉和普托马尼（BPaL 方案）的安全性和有效性。17共有 181 例受试者被随机分配至 4 个治疗组之一，其中各 45 例受试者在BPaL 方案中接受 1200 mg 或 600 mg 利奈唑胺治疗 26 周，分别有 46 例和 45 例受试者在 BPaL 方案中接受 1200 mg 或 600 mg 利奈唑胺治疗 9 周。患者的平均年龄为 37.1 岁，67.4%为男性。 大多数受试者是白人 （63.5%） ， 其余受试者是黑人（36.5%） 。 大多数受试者当前的TB 诊断 （分层因素） 为pre-XDR-TB（47.0%）或 XDR-TB（41.4%） ， 其余受试者为无应答或治疗不耐受MDR-TB（分别为 6.6%和 5.0%）。主要疗效终点是治疗失败（不良结局）的发生率，定义为治疗结束后6 个月（26 周） 的细菌学失败或复发或临床失败。 在治疗结束后6 个月 （26 周） ， 将受试者分类为良好结局、不良结局或不可评估状态。主要疗效分析的结果见下表。表 3：ZeNix 的主要疗效分析利奈唑胺1200 mg26 周（N=45）n（%）利奈唑胺1200 mg9 周（N=46）n（%）利奈唑胺600 mg26 周（N=45）n（%）利奈唑胺600 mg9 周（N=45）n（%）

总计（N=181）n（%）不可评估 1 1 0 1 3可评估总人数44 45 45 44 178良好结局 41(93.2%) 40 (88.9%) 41(91.1%)37(84.1%)159(89.3%)不良结局 3 (6.8%) 5 (11.1%) 4 (8.9%) 7 (15.9%) 19(10.7%)良好的 95%CI81.3%-98.6%75.9%-96.3%78.8%-97.5%69.9%-93.4%83.8%-93.4%CI=置信区间；N=相关分析人群中的受试者总数；n=每个类别的受试者人数。良好结局和不良结局为统计分析计划中改良意向治疗人群的定义。

药理作用作用机制普托马尼是一种硝基咪唑并噁嗪类抗分枝杆菌药物。普托马尼通过抑制分枝杆菌酸的生物合成来阻断细胞壁的产生，从而杀死活跃复制的结核分枝杆菌。在厌氧条件下，普托马尼作为一氧化氮释放后的呼吸毒物杀死非复制细18菌。所有这些活性都需要通过脱氮黄素依赖性硝基还原酶 Ddn 在分枝杆菌细胞内对普托马尼进行硝基还原，其中 Ddn 依赖于辅酶 F420 的还原形式，F420 的还原通过 F420 依赖性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 Fgd1 完成。耐药性5 个结核分枝杆菌基因（ddn、fgdl、fbiA、fbiB、和 fbiC）突变与普托马尼耐药相关。这些基因的产物参与细菌细胞内普托马尼的生物还原激活。并非所有 MIC 增加的分离株都存在这些基因突变，表明至少存在一种其他的耐药机制。在 2 至 6 倍 MIC 下，普托马尼体外耐药发生频率范围为 10-7 至 10-5。已观察到普托马尼与同类其他化合物的交叉耐药性。抗菌活性在体外试验中，普托马尼对结核分枝杆菌复合群表现出活性。在结核病动物模型中，普托马尼也表现出抗结核分枝杆菌活性。在小鼠结核病模型中，与普托马尼、贝达喹啉和利奈唑胺的两药联合相比，普托马尼、贝达喹啉和利奈唑胺的三药联合在更大程度上降低了肺部细菌计数，并且在治疗后 2 个月和 3 个月的复发率更低。在临床试验 1（NCT02333799）中，使用分枝杆菌生长指示管（MGIT）测定普托马尼的最低抑菌浓度（MIC）。试验中结核分枝杆菌分离株的普托马尼基线 MIC 范围为 0.06~1 μg/mL。药敏试验方法采用固体培养基 Middlebrook 7H10 ( 琼脂培养基 7H10)、Middlebrook 7H11(琼脂培养基 7H11)检测方法和液体培养基 Becton Dickinson Mycobacterial GrowthIndicator Tube ™ (MGIT)、Resazurin microtitration （REMA，刃天青微量滴定法）检测方法测试普托马尼（ 0.005~1.92μg/mL 的浓度范围）在结核分枝杆菌中的MIC，MIC 为结核分枝杆菌生长完全抑制的最低普托马尼浓度。 在琼脂比例法中，统计两种平板中菌落形成单位 （CFU），MIC 值是含药培养板的细菌生长≤无药培养板的细菌生长 1%时的最低药物浓度。REMA 法在微量滴定板中进行，将抗菌药物连续稀释 2 倍， 将分枝杆菌接种物与抗菌药物一起培养数天， 然后添加指示剂刃天青， 颜色从蓝色变为粉色表明微生物生长，MIC 被定义为阻止颜色从蓝色变为粉色的最低药物浓度。MGIT 法使用嵌入在培养管底部的氧气敏感荧光传19感器来监测分枝杆菌的生长情况和自动报告微生物生长的监测结果。质量控制： 药敏试验规程要求使用实验室对照来监测和保证试验的准确度和精密度。在不同方法进行普托马尼的药敏实验时，将 MTB H37Rv 用作质控品，普托马尼对 H37Rv 的 MIC 值均在 2 - 4 倍范围内，如下：微生物 普托马尼质控菌 MGIT 法测定的 MIC（μg/mL）REMA 法测定的 MIC（μg/mL）琼脂比例法测定的 MIC（μg/mL）MTB H37Rv 0.125-0.25 ≤0.031-0.25 0.031毒理研究遗传毒性普托马尼 Ames 试验、CHO 细胞染色体畸变试验和小鼠骨髓微核试验结果均为阴性。普托马尼代谢物 M50 的 Ames 试验结果为阳性。该代谢物约占人最大推荐剂量（MRHD）下普托马尼人体暴露量（AUC）的 6%。生殖毒性在大鼠生育力和一般生殖毒性试验中，雄性大鼠连续 13~14 周经口给予普托马尼后，30 mg/kg/天（以 AUC 计，约为人 200 mg 剂量下暴露量的 1 倍）剂量组大鼠生育力降低，100 mg/kg/天（以 AUC 计，约为人 200 mg 剂量下暴露量的 2 倍）剂量组大鼠完全不育。在 100 mg/kg/天剂量组中，雄性动物出现睾丸萎缩，包括附睾小管精液不足和附睾小管上皮局灶性上皮增生。停药 10 周后，30 mg/kg/天组雄性大鼠中的这些影响部分恢复，但 100 mg/kg/天组未恢复。这些效应与血清卵泡刺激素升高和血清抑制素 B 浓度降低相关。雄性大鼠连续 13 周给予普托马尼 10 mg/kg/天（以 AUC 计，约为人 200 mg 剂量下暴露量的一半）后未见相关影响。雌性大鼠连续 2 周经口给予普托马尼 100 mg/kg/天（以 AUC 计，约为人 200 mg 剂量下暴露量的 2 倍），未见对交配行为的影响。雄性小鼠连续 13 周经口给予普托马尼，在 20 mg/kg/天（以 AUC 计，约相当于人 200 mg 剂量下的暴露量）剂量下可见睾丸毒性。在 6 mg/kg/天（以AUC 计，约为人 200 mg 剂量下暴露量的 0.2 倍）剂量下未见对睾丸的不良影响。20雄性大鼠连续 7 或 14 天经口给予普托马尼 100 mg/kg/天（以 AUC 计，约为人 200 mg 剂量下暴露量的 2 倍）后可见睾丸毒性。给药 7 天的大鼠在停药 6个月后可部分恢复，给药 14 天的大鼠未见恢复。在一项 3 个月的研究中，在给予≥150 mg/kg/天（以 AUC 计，约为人 200mg 剂量下暴露量的 3 倍）的性成熟猴中可见精子活力和总精子计数降低，以及异常精子比率增加。妊娠大鼠在器官发生期（妊娠第 7~17 天）经口给予普托马尼 10、30 和100 mg/kg/天。在存在母体毒性（包括体重和摄食量减少）的情况下，100mg/kg/天（以 AUC 计，约为人 200 mg 剂量下暴露量的 4 倍）剂量组大鼠的着床后丢失增加。在达约人体暴露量 2 倍的剂量下未见对大鼠胚胎-胎仔的不良影响。妊娠兔在器官发生期（妊娠第 7~19 天）经口给予普托马尼 10、30 和 60mg/kg/天。在达 60 mg/kg/天剂量时未见对发育的不良影响。在围产期毒性试验中，妊娠大鼠自妊娠第 6 天至哺乳期第 20 天经口给予普托马尼达 20 mg/kg/天时未见对幼仔发育的不良影响。60 mg/kg/天（以 AUC计，约为人 200 mg 剂量下暴露量的 2 倍）剂量下幼仔的体重较低，且出现空中翻正反射的年龄略有延迟。这些影响发生在母体毒性（体重减轻和摄食量减少）剂量下。大鼠自妊娠第 7 天至哺乳期第 20 天给予 AUC 为 人 200 mg 剂量下暴露量0.5 倍和 2 倍的普托马尼，哺乳期第 14 天乳汁中普托马尼的浓度分别比母体血浆最大浓度高 1.4 倍和 1.6 倍。大鼠乳汁中普托马尼的浓度不一定能预测人乳汁中普托马尼的浓度。致癌性在产生致突变代谢物 M50 的转基因小鼠中进行的 6 个月试验中未见致癌性。在 2 年大鼠试验中未见致癌性。其他大鼠连续 13 周给予普托马尼 300 mg/kg/天或连续 26 周给予普托马尼 100mg/kg/天后可见白内障。大鼠连续 26 周经口给予普托马尼 30 mg/kg/天（以AUC 计，约为人 200 mg 剂量下暴露量的 2 倍）后未见白内障。21猴经口给予普托马尼 450 mg/kg/天 4 周和 300 mg/kg/天>12 周，在给药结束时未见白内障，但在停药后 13 周的恢复期内出现白内障。在随后的研究中，在高达 300 mg/kg/天剂量下，经口给予普托马尼 13 周和停药后 20 周恢复期内未见白内障。此外，猴连续 39 周经口给予普托马尼 100 mg/kg/天（以 AUC计，约为人 200 mg 剂量下暴露量的 1~2 倍），停药后恢复 12 周，未见白内障。

密封，不超过 30℃保存。

口服固体药用高密度聚乙烯瓶、 药用棉卷和儿童安全塑料Argus Loc 盖包装；26 片/瓶。

48 个月

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