普瑞巴林缓释片

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普瑞巴林缓释片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：普瑞巴林缓释片英文名称：Pregabalin Sustained-release Tablets汉语拼音：Puruibalin Huanshipian

本品主要成份为普瑞巴林。化学名称：（S）-3-氨甲基-5-甲基己酸

分子式：C8H17NO2分子量：159.23

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

治疗带状疱疹后神经痛。

（1）82.5 mg （2）165mg （3）330mg

本品需在每天晚餐后服用，每日 1 次。本品应整片吞咽，不可掰开、压碎或咀嚼。如需停用本品，建议至少用 1 周时间逐渐减停。如果在晚餐后漏服本品，则应该在 睡前吃食物后补服 常规剂量的本品。如

第 2 页/共 23 页果在第二天起床后发现昨晚漏服本品，则应该在早餐后 补服常规剂量的本品。如果在第二天早餐后未及时补服，则不需要再补服本品，只需要在当天晚餐后服用常规剂量的本品即可。

起始剂量为 165 mg ，每日 1 次，根据患者的应答并在确保安全耐受的基础上，可在一周内将剂量增加至 330 mg 每日 1 次。服用本品 330 mg 每日 1 次，2 至 4 周后疼痛未得到充分缓解的患者，如可耐受本品，可增至 660 mg ，每日 1 次。鉴于不良反应呈剂量依赖性，且不良反应可导致更高的停药率，剂量超过 330 mg/日仅应用于耐受 330 mg/日剂量且仍感持续疼痛的患者。本品的最大推荐剂量为 660 mg，每日 1 次。

当由普瑞巴林 胶囊或口服 溶液转换为普瑞巴林缓释片 时，在转换当天 早晨，患者应继续按照常规剂量服用普瑞巴林 胶囊或口服溶液，并在当天晚餐后开始服用普瑞巴林缓释片。表 1. 由普瑞巴林胶囊或口服溶液转换为普瑞巴林缓释片普瑞巴林胶囊或口服溶液每日总剂量（每日 2 次或 3 次）普瑞巴林缓释片每日总剂量（每日 1次）75 mg/日 82.5 mg/日150 mg/日 165 mg/日225 mg/日 247.5 mg/日 a300 mg/日 330 mg/日450 mg/日 495 mg/日 b600 mg/日 660 mg/日 ca. 247.5mg 剂量：服用 82.5mg 片，每日 1 次，每次 3 片。b. 495mg 剂量：服用 165mg 片，每日 1 次，每次 3 片。c. 660mg 剂量：服用 330mg 片，每日 1 次，每次 2 片。注：请根据已获批的适应症和用法用量选择合适的转换剂量。

不建议肌酐清除率（CLcr）低于 30 mL/min或正在接受血液透析的患者使用本品。由于不良反应呈剂量依赖性，且普瑞巴林主要经肾脏排泄清除，肾功能 损伤的患者应调整剂量。肾功能损伤患者应根据肌酐清除率 （CLcr）调整剂量，详见表 2。应用该表时，需要估计患者的 CLcr（单位为 mL/min）。CLcr（单位第 3 页/共 23 页为 mL/min）可通过测定血浆肌酐水平（μmol/L 或者 mg/dL）代入 Cockcroft 和

若CLcr ≥60 mL/min，根据

确定每日最大推荐剂量（660mg）。然后参照表 2 确定相应的调整剂量。（例如：肾功能正常的（CLcr ≥60 mL/min ）带状疱疹后神经痛患者本品的起始剂量为 165 mg/ 天，每日 1 次。CLcr 为 50mL/min 的肾功能损伤患者的剂量为 82.5mg/天，每日 1 次）。表 2. 根据肾功能调整本品剂量肌酐清除率（CLcr）（mL/min）本品每日总剂量（mg/日） 本品给药方案≥60 165 330 495a 660b 每日 1 次30-60 82.5 165 247.5c 330 每日 1 次＜30/血液透析 不建议使用本品a. 495mg 剂量：服用 165mg 片，每日 1 次，每次 3 片。b. 660mg 剂量：服用 330mg 片，每日 1 次，每次 2 片。c. 247.5mg 剂量：服用 82.5mg 片，每日 1 次，每次 3 片。注：请根据已获批的适应症和用法用量选择合适的剂量。

 血管性水肿（参见

） 超敏反应（参见

） 自杀行为和意念（参见

） 呼吸抑制（参见

） 外周水肿（参见

） 头晕和嗜睡（参见

） 突然或快速停药的风险（参见

） 体重增加（参见

）

第 4 页/共 23 页 眼科影响（参见

） 肌酸激酶升高（参见

） 血小板计数减少（参见

）由于临床试验在多种不同情况下进行，在临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物在不同临床试验中的不良反应发生率进行比较，而且该发生率也可能不能代表临床实践中实际的发生率。一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验中，共 128 例带状疱疹后神经痛患者服用普瑞巴林缓释片。试验期间，普瑞巴林缓释片试验组有 65 例受试者发生不良反应，发生率为 50.78%，以轻中度为主，发生率≥3%的不良反应包括：头晕、嗜睡、外周水肿、体重增加、呕吐、口干、恶心、视物模糊。表 3 列出了带状疱疹后神经痛试验中，普瑞巴林缓释片组发生率≥1%的不良反应。表 3. 普瑞巴林缓释片治疗带状疱疹后神经痛临床试验中报告的发生率≥1%的不良反应系统器官分类首选术语普瑞巴林缓释片[N=128]n （%）安慰剂[N=124]n （%）神经系统疾病头晕 47（36.72） 7（5.65）嗜睡 8（6.25） 2（1.61）头痛 2（1.56） 3（2.42）胃肠系统疾病呕吐 5（3.91） 0（0.00）恶心 4（3.13） 2（1.61）口干 4（3.13） 0（0.00）便秘 2（1.56） 1（0.81）各类检查体重增加 6（4.69） 2（1.61）血胆红素升高 2（1.56） 0（0.00）全身性疾病及给药部位各种反应外周水肿 6（4.69） 1（0.81）水肿 3（2.34） 0（0.00）眼部疾病视物模糊 4（3.13） 0（0.00）眼睛水肿 2（1.56） 0（0.00）

国外临床研究中观察到的普瑞巴林胶囊和缓释片其它不良反应：第 5 页/共 23 页普瑞巴林胶囊 和普瑞巴林缓释片 的所有临床试验中报告 的不良反应 如下。以下不良反应不包括上文已列出的不良反应。不良反应按系统器官分类，并按发生率的高低降序排列 。发生率定义为 ：常见 （≥1/100），不常见 （1/1000-1/100）和罕见 （<1/1000）。有重要临床意义的不良反应描述详见

。心脏异常-不常见：心悸、深部血栓性静脉炎、心力衰竭、低血压、体位性低血压、视网膜血管异常、晕厥；罕见：心脏衰竭、心动过速。眼部异常-不常见：眶周水肿。胃肠道异常-常见：食欲增加； 不常见：腹胀、腹痛、吞咽困难、胰腺炎、舌水肿。全身异常-常见：发热；不常见：胸痛、面部水肿 ；罕见：面部疼痛、粘膜干燥。血液及淋巴系统异常 -常见：瘀斑； 不常见：贫血、嗜酸性粒细胞增多、低色素性贫血、白细胞增多、白细胞减少、淋巴结病、血小板减少；罕见：骨髓纤维化、红细胞增多、凝血酶原减少、紫癜、血小板增多。感染-不常见：中耳炎，肺炎。检查-罕见：糖尿、脂肪酶升高、中性粒细胞计数升高、蛋白尿。代谢及营养异常-罕见：糖耐量减低、尿酸结晶尿。骨骼肌肉和结缔组织异常 -常见：腿部痛性痉挛、肌痛、肌无力； 不常见：关节僵直；罕见：尾椎痛、肌纤维颤搐。神经系统异常-常见：焦虑、人格解体、肌张力增强、感觉减退、性欲减退、眼球震颤、感觉异常、镇静、木僵、颤搐； 不常见：协调异常、异常梦境、激越、健忘、情感淡漠、失语、口周感觉异常、认知障碍、构音障碍、味觉障碍、幻觉、敌意、痛觉过敏、感觉过敏、运动增加、运动功能减退、肌张力降低、性欲增加、肌阵挛、神经痛、坐骨神经痛、睡眠相节律紊乱；罕见：成瘾、意识改变状态、小脑综合征、齿轮样强直、昏迷、谵妄、妄想、意识障碍、自主神经功能障碍、运动障碍、肌张力障碍、脑病、锥体外系综合征、精神运动亢进、精神运动技能损害。精神异常-不常见：易激惹。呼吸系统异常-罕见：肺水肿。皮肤异常-常见：瘙痒；罕见：Stevens-Johnson 综合征。第 6 页/共 23 页特殊感觉-常见：结膜炎、耳鸣。泌尿生殖系统异常-常见：快感缺失、勃起功能障碍、尿频、尿失禁； 不常见：异常射精、蛋白尿、排尿困难、血尿、肾结石、白带改变、肾炎、少尿、尿潴留。

下列不良反应是 普瑞巴林胶囊 上市后应用中报告的。这些不良反应没有在上文列出，并且数据不足以估计其发生率或确定因果关系。 分别为：乳房增大、大疱性类天疱疮、男子女性型乳房。上市后报告 显示服用阿片类药物或其他中枢神经系统抑制剂的患者，或潜在的呼吸障碍患者服用普瑞巴林，可能造成危及生命或致命的呼吸抑制的。此外，上市后报告 还显示普瑞巴林胶囊 与可能产生便秘的药物 （如阿片类镇痛药）合用，可能发生与胃肠道功能降低有关的事件，例如肠梗阻、麻痹性肠梗阻、便秘。

对本品所含活性成份或任何辅料过敏者禁用。既往使用普瑞巴林发生血管性水肿和超敏反应的患者禁用。

普瑞巴林胶囊 上市后报告中，一些患者在开始使用或长期使用 普瑞巴林胶囊后出现血管性水肿。特异性症状包括面、口 （舌、唇和牙龈 ）及颈部（咽和喉）肿胀。有血管性水肿导致呼吸系统损伤危及生命，需紧急处理的 病例报告。如果患者出现这些症状应立即停用本品。既往发生过血管性水肿的患者服用本品时应注意相关症状。此外，同时服用其它引起血管性水肿的药物时 （如血管紧张素转换酶抑制剂 ACEI），血管性水肿的发生风险可能增加。

普瑞巴林胶囊 上市后报告中，一些患者开始使用普瑞巴林短时间内出现超敏反应。不良反应包括皮肤发红、水疱、荨麻疹、皮疹、呼吸困难及喘息。如果患者出现这些症状应立即停用本品。

第 7 页/共 23 页抗癫痫药（AED），包括本品的活性成分普瑞巴林，有增加患者自杀想法或行为的风险。 使用本品治疗期间，应监测患者是否出现下述症状或症状恶化：抑郁、自杀想法或行为，和/或情绪或行为的任何异常变化。在考虑开具本品处方时，必须权衡自杀想法或行为风险与不治疗疾病的风险。癫痫和其它许多适用 AEDs 治疗的疾病，由于疾病本身的发病率及死亡率，导致患者自杀想法和行为的风险原本就比较高。所以，如果治疗期间发生自杀想法和行为，处方医生需要考虑这些症状的出现是否与 患者正在治疗的疾病相关。应告知患者、看护者和其家庭成员， 本品有增加自杀想法和行为的风 险。并建议他们 警惕抑郁症状及体征，情绪或行为 的任何异常变化，或自杀想法及行为，或自残想法的发生或恶化。如有可疑行为，应立即报告医务人员。

有来自病例报告、人体研究和动物研究的证据表明，当普瑞巴林与包括阿片类药物在内的中枢神经系统（ CNS）抑制剂合用时，或在潜在呼吸障碍的情况下，普瑞巴林与严重、危及生命或致命的呼吸抑制有关。当决定 本品与另一种中枢神经系统抑制剂（特别是阿片类药物）合用 时，或向潜在呼吸障碍患者开具本品处方 时，监测患者呼吸抑制和镇静症状，并考虑以低剂量开始 给药。呼吸抑制的治疗可能包括密切观察、支持措施和减少或停用中枢神经系统抑制剂（包括本品）。在病例报告、动物研究和人体研究 中，没有合用中枢神经系统抑制剂，也没有潜在的呼吸障碍的患者服用普瑞巴林发生严重呼吸抑制的证据非常有限。

普瑞巴林缓释片治疗可能引起外周水肿。短期临床试验 （患者无具有显著临床意义的心脏疾病或外周血管疾病 ）未显示外周水肿与心血管并发症 （如高血压或充血性心力衰竭 ）有明确的关联。外周水肿与提示肝、肾功能减退的实验室检查变化无关。在治疗疼痛适应症的临床对照试验中，单盲期接受 普瑞巴林缓释片治疗的患者外周水肿的发生率为 5.3%。在治疗疼痛适应症的临床对照试验中，单盲期接受普瑞巴林缓释片治疗的患者因外周水肿而停药的比例为 0.8%。患者同时服用 普瑞巴林胶囊 和噻唑烷二酮类抗糖尿病药出现体重增加和外第 8 页/共 23 页周水肿的频率高于单独服用两药中的任一药物。总体安全性数据库中，大部分服用噻唑烷二酮类抗糖尿病药的患者是糖尿病周围神经病变伴随疼痛研究中的受试者。该人群中出现外周水肿的患者比例，在噻唑烷二酮类抗糖尿病药组、普瑞巴林胶囊 组 和 两 药 合 用 组 分 别 为 3%（2/60），8%（69/859） 和 19%（23/120）。与之相似，出现体重增加的患者比例，在噻唑烷二酮类抗糖尿病药组、普瑞巴林胶囊 组和两药合用组分别为 0%（0/60），4%（35/859）和 7.5%（9/120）。由于噻唑烷二酮类抗糖尿病药可引起体重增加和 /或液体潴留，可能加重或导致心力衰竭，本品与该类药物合用时应监测水肿变化。由于纽约心脏病学会（NYHA）心功能 III 级或 IV 级的充血性心力衰竭患者的数据有限，这些患者使用本品时应监测充血性心力衰竭症状的恶化可能。

本品可能引起头晕及嗜睡。应告知患者 本品相关的头晕及嗜睡可能影响驾驶或操作机 械等能力。 本品与其他中枢神经系统抑制剂合用可能 加重这些影响。在普瑞巴林缓释片 治疗疼痛适应症的临床对照试验中，单盲期 普瑞巴林缓释片组头晕的发生率为 24%；普瑞巴林缓释片组嗜睡的发生率为 15.8%。头晕及嗜睡通常在开始使用 普瑞巴林缓释片 的短时间内出现，高剂量组出现频率较高。对照研究的单盲期，头晕和嗜睡是导致停药的最常见不良反应（分别为 2.4%和 1.2%）。在短期对照研究中， 报告这两类不良反应的普瑞巴林组患者，直至最后一次服药仍存在头晕或嗜睡的患者比例分别为 30%或 42%。

本品可能引起体重增加。在 普瑞巴林缓释片 治疗疼痛适应症的临床对照试验中，单盲期普瑞巴林缓释片组体重增加的发生率为 4%。在双盲期普瑞巴林缓释片组和安慰剂组体重增加的发生率分别为 3.7%和 1%。在长达 14 周的普瑞巴林胶囊临床对照试验中，体重较基线增加≥7%的患者，在普瑞巴林胶囊组和安慰剂组分别为 9%和 2%。普瑞巴林胶囊组中极少数患者（0.3%）因体重增加退出试验。 普瑞巴林胶囊组出现的体重增加与剂量和持续暴露时间有关，与基线体重指数（BMI）、性别或年龄无关。体重增加并非仅限于水肿患者（参见

）。普瑞巴林胶囊 短期临床对照研究中，体重增加 未引起有重要临床意义的血第 9 页/共 23 页压改变，但是，应用普瑞巴林后出现的体重增加对心血管系统的长期影响未知。糖尿病患者中，普瑞巴林胶囊组和安慰剂组体重增加分别为 1.6 kg（范围：-16 至 16 kg）和 0.3 kg（范围：-10 至 9 kg）。服用普瑞巴林胶囊至少 2 年的 333名糖尿病患者群，平均体重增加 5.2 kg。未对应用普瑞巴林后出现的体重增加是否影响血糖控制进行系统性评估。在糖尿病患者中进行的长期开放性临床对照试验显示，服用 普瑞巴林胶囊 与血糖失控无关（用 HbA1C 测试）。

本品突然或快速停药后，一些患者报告失眠、恶心、头痛、焦虑和腹泻等症状。服用 本品治疗疼痛的癫痫患者如果快速停用 本品，可能会出现癫痫发作频率增加。应该至少用 1 周时间逐渐减停本品，而非突然停药。未确定本品用于成人部分性癫痫发作的辅助治疗的疗效。

普瑞巴林标准终生致癌性的临床前动物研究显示，两种不同品系小鼠出现血管肉瘤非预期的高发生率 （参见

）。该发现的临床意义未知。上市前开发过程中的临床经验对于评估普瑞巴林人体应用的潜在致癌性无直接意义。各类不同人群的临床研究中，12 岁以上的患者，总暴露为 6396 患者-年，报告新发或既往肿瘤加重的共 57 例。由于未应用普瑞巴林的类似人群肿瘤发生率及复发率未知，因此这类人群的肿瘤发生率是否受普瑞巴林的影响未知。

在治疗疼痛适应症的临床对照试验中，单盲期 普瑞巴林缓释片 组视物模糊的发生率为 4.8%，大部分患者的症状可随持续用药而消失。少于 1%的患者因为视觉相关事件 （主要为视物模糊 ）停药。此外，双盲期 普瑞巴林缓释片 组视物模糊的发生率为 0.7%，而安慰剂组未出现视物模糊。普瑞巴林上市前开发期间，超过 3600 名患者按计划接受了眼科检查，包括视力、视野及散瞳后眼底镜检查。结果显示 普瑞巴林胶囊 组和安慰剂组出现视力下降的患者比例分别为 7%和 5%，出现视野改变的患者比例分别为 13%和12%，出现眼底镜下改变的患者比例在两组均为 2%。虽然上述眼科发现的临床意义未知，但应告知患者如果出现视觉改变，应第 10 页/共 23 页通知医生。如果视觉失调持续存在，应考虑进一步评估。已经定期进行眼科检查的患者应增加检查频率。

服用普瑞巴林胶囊 后可出现肌酸激酶升高。肌酸激酶最高值与基线的平均差值在普瑞巴林组和安慰剂组分别为 60 U/L 和 28 U/L。在不同患者群的所有对照试验中，肌酸激酶值超过正常上限至少 3 倍的患者比例在普瑞巴林胶囊组和安慰剂组分别为 1.5%和 0.7%。上市前临床试验中，普瑞巴林胶囊组有 3 例患者报告出现横纹肌溶解事件。由于这些病例存在可能导致或促成肌病事件的因素，这些肌病事件与 普瑞巴林胶囊 的关系并不明确。医生应告知患者如出现难以解释的肌肉疼痛、触痛或无力，特别是这些肌肉症状伴有全身不适或发热时，应迅速报告。如疑似或确诊为肌病或肌酸激酶显著升高时，应停用本品。

服用本品和普瑞巴林胶囊 后均可出现血小板计数减少 。在治疗疼痛适应症的临床对照试验的双盲期， 普瑞巴林缓释片 组血小板与基线的中位数差值为11× 10 3/mm3（带状疱疹后神经痛人群）和 14× 10 3/mm3（纤维肌痛人群），而安慰剂组血小板与基线的中位数差值为 1× 10 3/mm3（带状疱疹后神经痛人群和纤维肌痛人群）。普瑞巴林胶囊组血小板平均最多减少 20×103/μL，而安慰剂组平均最多减少 11×103/μL。在对照试验的总体数据库中，普瑞巴林胶囊组和安慰剂组出现有潜在临床意义的血小板减少（定义为低于基线水平 20%和<150×103/μL）的患者比例分别为 3%和 2%。仅 1 例患者服用普瑞巴林胶囊后出现严重的血小板减少，血小板计数低于 20×103/μL。随机对照试验中，未观察到服用普瑞巴林胶囊或缓释片后与出血相关的不良反应增加。

服用普瑞巴林胶囊后可出现 PR 间期延长。临床试验的心电图数据分析显示，普瑞巴林剂量≥300 mg/ 天时 PR 间期平均延长 3-6 毫秒。该变化不增加 PR 间期延长超过基线 25%的风险，不增加 PR 间期超过 200 毫秒的患者比例，不增加II、III 度房室传导阻滞的风险。对基线 PR 间期延长及服用其它导致 PR 间期延长药物的患者进行亚组分析，未发现 PR 间期延长的风险增加。然而由于该类患者数量有限，该分析结果并非定论。第 11 页/共 23 页

滥用一项针对镇静/催眠药（包括酒精）娱乐性使用者（N=15）的研究显示，对普瑞巴林胶囊（450 mg ，单剂）的主观评价包括"药效好"、"快感"、"喜爱"等，程度与安定（30 mg，单次）类似。5500 余例患者的临床对照研究整体显示，将欣快作为不良反应报告的患者比例在 普瑞巴林胶囊 组和安慰剂组分别为 4%和1%。在部分患者群中，该不良反应报告率较高（1-12%）。医生应仔细评估患者药物滥用史并观 察是否存在 本品误用或滥用征象 （例如出现耐受，剂量提高，觅药行为）。依赖临床研究中快速或突然停用 本品，一些患者报告失眠、恶心、头痛、腹泻和焦虑等症状，提示躯体依赖性。上市后除了以上报告的症状，还报告了多汗症状。

风险综述在孕妇中无充足且良好的对照研究。但是动物生殖毒性研究中，大鼠和家兔在器官形成期经口给予普瑞巴林，剂量为产生的血浆暴露量 （AUC）≥人体最大推荐剂量 （MRD）660mg/天时人体 AUC 的 18 倍，子代中观察到胎仔结构畸形和其他发育毒性的临床表现（包括骨骼畸形，骨化延迟，胎仔体重降低 ）的发生率增加 [见数据]。在一项动物发育研究中，妊娠期和哺乳期大鼠给予普瑞巴林，子代中观察到死亡，生长迟缓，神经系统和生殖系统功能损伤。发育毒性的无影响剂量大约是人体最大推荐剂量时人暴露量的 2 倍。适应症人群中严重的出生缺陷和流产的背景风险还不清楚。然而，美国一般妊娠人群的严重出生缺陷和流产的背景风险分别为 2-4%和 15-20%。告知孕妇本品对胎儿有潜在的风险。数据动物数据妊娠大鼠在器官形成期经口给予普瑞巴林 （500、1250 或 2500mg/kg），剂量≥1250mg/kg 时异常提前骨化（颧骨及鼻骨间缝的过早的融合）导致的特异性第 12 页/共 23 页颅骨异常发生率增加，各剂量下骨骼变异和骨化延迟的发生率增加。高剂量组下胎仔体重降低。低剂量时血浆 AUC 大约是 MRD（660mg/天）时人暴露量的18 倍。尚未确定大鼠胚胎-胎仔发育毒性的无影响剂量。妊娠家兔在器官形成期经口给予普瑞巴林 （250、500 或 1250mg/kg）时，高剂量下观察到胎仔体重降低、骨骼畸形、内脏变异和骨化延迟的发生率增加。对家兔发育的无影响剂量为 500 mg/kg ，血浆暴露量约相当于 MRD 时人暴露量的 17 倍。一 项 雌 性 大 鼠在 妊 娠 和 哺 乳 期 给 予 普 瑞 巴 林（50、100、250、1250 或2500mg/kg）的研究中，≥100mg/kg 时子代生长减缓，≥250mg/kg 时子代存活率下降。≥1250mg/kg 时对子代存活率产生显著影响 ，最高剂量时窝仔死亡率为100%。子代成年后测试 ，≥250mg/kg 时可见神经行为异常 （听觉惊恐反应降低），1250mg/kg 时可见生殖功能损害 （生育力降低，窝仔数减少 ）。对大鼠围产期发育的无影响剂量为 50mg/kg，血浆暴露量约相当于 MRD 时人暴露量的 2倍。在大鼠产前-产后研究中，普瑞巴林暴露量≥MRD 时人平均暴露量的 50 倍时，可延长妊娠期并诱导难产（AUC0-24h 为 123μg∙h/mL）。

风险综述哺乳期妇女的乳汁中检测到少量普瑞巴林。一项哺乳期妇女的药动学研究检测了母乳中的普瑞巴林，平均稳态浓度大约为孕妇血浆浓度的 76%。估算的婴儿平均每日从母乳（假设母乳摄取量为 150mL/kg/日）中摄取的普瑞巴林剂量为 0.31mg/kg/日，基于 mg/kg 大约为母体剂量的 7%[见数据]。该研究未评价普瑞巴林对乳汁生成或母乳喂养的婴儿的影响。根据动物研究，普瑞巴林通过乳汁暴露于婴儿有致瘤的风险 （参见

）。大于 12 岁患者的有效临床研究数据未提供关于普瑞巴林致瘤性风险的明确结论（参见

）。由于有潜在致瘤性，服用 本品期间不推荐哺乳。数据一项 10 例产后至少 12 周的哺乳期妇女的药动学研究中，评估了血浆和母乳中普瑞巴林的浓度。每 12h 口服 150mg 普瑞巴林胶囊 （日剂量 300mg），服用 4 次。母乳中检测到的普瑞巴林平均稳态血药浓度大约为 母体血浆浓度的第 13 页/共 23 页76%。估算的婴儿平均每日从母乳（假设母乳摄取量为 150mL/kg/日）中摄取的普瑞巴林剂量为 0.31mg/kg/日，按 mg/kg 计大约为母体剂量的 7%。该研究未评价普瑞巴林对乳汁生成影响。婴儿并未食用服药期间获得的母乳，因此 未评价普瑞巴林对母乳喂养的婴儿的影响。

对精子形成的影响在一项随机、双盲、安慰剂对照的非劣效性研究中，评价了普瑞巴林对精子特性的影响，健康男性受试者服用普瑞巴林，日剂量为 600mg（n=111），或者服用安慰剂（n=109），共 13 周（一个完整的精子周期），之后经过 13 周的清洗期（不服药）。符合方案人群包括普瑞巴林组的 65 位受试者（59%）和安慰剂组的 62 位受试者（57%）。这些受试者服药至少 8 周，在适当时间采集精液，并且无任何严重的违反协议。第 26 周这些受试者中，大约 9%的普瑞巴林组（6/65）相比 3%的安慰剂组（2/62）平均精子浓度相对于基线减少了 50%及以上（主要终点）。普瑞巴林和安慰剂的差异在预先规定的非劣效性边缘的 20%范围内。与安慰剂相比，普瑞巴林对精子形态、精子活力、血清卵泡刺激素或血清睾酮水平无影响。符合方案人群中，精子浓度相对于基线减少≥50%的受试者，停药 3个月后其精子浓度不会再减少≥50%。然而有一位受试者随后的精液分析表明第9 和 12 个月停药期间精子浓度相对基线减少≥50%。这些数据的临床相关性还不清楚。在雄性大鼠给予普瑞巴林的生育力研究中，观察到不良生殖和发育影响。

本品对儿童患者的安全性和有效性尚未建立。幼年动物毒性数据在年轻大鼠从出生后早期（出生后第 7 天）到性成熟期口服普瑞巴林（50到 500mg/kg）的研究中，在剂量≥50mg/kg 可观察到神经行为异常（学习和记忆缺陷，自发活动改变，听觉惊恐反应和习惯下降 ）和生殖损伤 （性成熟推迟及雄性和雌性的生育力下降 ）。250mg/kg 以上剂量组的听觉惊恐反应的神经行为改变、500mg/kg 以上剂量组的自发活动和水迷宫性能改变在试验动物停止用药后还持续，因此被认为表示有长期的影响。对幼年的大鼠的神经发育毒性和生殖损伤的低影响剂量（50mg/kg）引起血浆普瑞巴林 AUC 与人体最大推荐临床第 14 页/共 23 页剂量 660mg/天时大约相等。尚未确定无影响剂量。

在普瑞巴林胶囊 治疗糖尿病周围神经病变引起的神经痛临床对照研究中，246 名 65-74 岁患者，73 名 75 岁及以上患者。在普瑞巴林胶囊治疗带状疱疹后神经痛的临床对照研究中，282 名 65-74 岁患者，379 名 75 岁及以上患者。在普瑞巴林缓释片治疗带状疱疹后神经痛临床研究中，422 名 65 岁及以上患者服用普瑞巴林。这些患者和年轻患者之间 未观察到安全性和有效性的总体差异，并且其他报告的临床经验 未确定老年和年轻患者之间的应答差异，但是不能排除一些老年个体的敏感性更高。普瑞巴林主要通过肾脏排泄清除，肾功能损伤患者发生不良反应的风险更大。由于老年患者肾功能减退的可能性较大，应谨慎选择剂量，而检测肾功能会有帮助。对于肾功能损伤患者的建议，详见

。

本品与其他药物的相互作用尚未进行系统评价。由于普瑞巴林主要以原型药物的形式经尿液排泄，可 忽略本品在人体内的代谢（尿液中仅发现不到给药剂量 2%的药物代谢产物），而且不与血浆蛋白结合，因此普瑞巴林的药代动力学不太可能通过代谢相互作用或蛋白结合置换受到其他药物的影响。体外研究表明普瑞巴林不太可能会涉及到显著的药代动力学药物相互作用。体外研究体外研究表明普瑞巴林不太可能会涉及到显著的药代动力学药物相互作用。普瑞巴林在 10 倍于临床试验浓度时，未对人体 CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1 和 CYP3A4 酶系统产生抑制作用。体外药物相互作用研究证实普瑞巴林不 诱导 CYP1A2 或 CYP3A4 的活性。因此，联合应用CYP1A2 底物（例如茶碱、咖啡因）或 CYP3A4 底物（例如咪达唑仑、睾酮）不会导致普瑞巴林代谢增加。体内研究普瑞巴林缓释片与红霉素合用，红霉素不会导致普瑞巴林缓释片的药代动第 15 页/共 23 页力学特征发生具有临床意义的显著变化。普瑞巴林胶囊进行了 更多的药物相互作用 研究。未观察到普瑞巴林胶囊 与卡马西平、乙醇、加巴喷丁、拉莫三嗪、劳拉西泮、口服避孕药、羟考酮、苯巴比妥、苯妥英、托吡酯和丙戊酸之间发生药代动力学相互作用。预计 普瑞巴林缓释片的药代动力学相互作用与普瑞巴林胶囊相似。这部分所描述的药物相互作用研究是在健康成人和不同患者人群之间进行的。红霉素健康受试者多剂量给予红霉素（每 6 小时给予 500mg，持续 18 小时），导致普瑞巴林缓释片（330mg，单次给药）的 AUC 降低 17%。乙醇健康受试者多剂量给予普瑞巴林胶囊 （300mg，每天 2 次），对单次服用乙醇的药代动力学速率和程度 无影响，并且单次 服用乙醇（0.7g/kg）对普瑞巴林的稳态药代动力学 特征无影响。普瑞巴林胶囊与乙醇合用时可见对认知 功能和总体运动功能的累加效应。未见对患者的呼吸造成有临床意义的影响。加巴喷丁通过对 12 名健康受试者单次口服普瑞巴林胶囊 100mg 和加巴喷丁 300mg 的单次给药研究，及 18 名健康受试者每 8 小时口服普瑞巴林 200mg 和加巴喷丁400mg 的多次给药研究 ，评估普瑞巴林和加巴喷丁的药代动力学相互作用研究。联合服用普瑞巴林 未改变加巴喷丁的单次和多次 给药的药代动力学 特征。联合服用加巴喷丁虽然使普瑞巴林的吸收速率略微降低，但是普瑞巴林的吸收程度并未受到影响。劳拉西泮健康受试者多次给予普瑞巴林胶囊 （300mg，每天 2 次），对劳拉西泮单次给药药代动力学的速度和程度 无影响，单次给予劳拉西泮 （1mg）对普瑞巴林的稳态药代动力学 特征无影响。普瑞巴林胶囊与劳拉西泮合用时可见对认知 功能和总体运动功能的累加效应。未见对患者的呼吸造成有临床意义的影响。口服避孕药健康受试者联合服用普瑞巴林胶囊 （200mg，每天 3 次），对炔诺酮和炔雌醇（分别为 1mg/35μg）的稳态药代动力学特征无影响。第 16 页/共 23 页羟考酮健康受试者多次给予服普瑞巴林胶囊 （300mg，每天 2 次），对羟考酮单次给药药代动力学的速度和程度 无影响，并且单次给予羟考酮 （10mg）对普瑞巴林的稳态药代动力学 特征亦无影响。普瑞巴林胶囊与羟考酮合用时可见对认知功能和总体运动功能的累加效应。未见对患者的呼吸造成有临床意义的影响。卡马西平、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英、托吡酯、丙戊酸联合服用普瑞巴林胶囊 （200mg，每天 3 次）对苯妥英、卡马西平和卡马西平 10, 11-环氧化物、丙戊酸和拉莫三嗪的稳态血浆谷浓度无影响。普瑞巴林联合其他药物治疗的群体药代动力学研究分析结果如下：治疗分类 特定的联合用药研究伴随用药对普瑞巴林的药代动力学特征无影响降血糖药 格列本脲，胰岛素，二甲双胍利尿药 呋塞米抗癫痫药 噻加宾伴随用药对普瑞巴林的药代动力学 特征无影响，普瑞巴林对 伴随用药的药代动力学特征无影响抗癫痫药 卡马西平，拉莫三嗪，苯巴比妥，苯妥英，托吡酯，丙戊酸药效学虽然未见普瑞巴林胶囊 与乙醇、劳拉西泮或羟考酮发生药代动力学相互作用，但是普瑞巴林胶囊 与这些药物合用时可见对认知 功能和总体运动功能的累加效应。普瑞巴林胶囊临床研究中未见对患者的呼吸造成有临床意义的影响。

人体急性药物过量的症状、体征及实验室检查结果 ：在上市后的经验 中，过量服用普瑞巴林最常见的不良 事件包括意识减退、抑郁/焦虑、混乱状态、躁动和不安。癫痫和心脏传导阻滞也有报道。在 普瑞巴林过量以及与其他中枢神经系统抑制剂合用的情况下有死亡的报道。

普瑞巴林过量 无特异性解毒药物。如果确认药物过量，可 尝试用洗胃或催吐法清除未吸收药物，通常应注意保持气道通畅。一般支持治疗包括监测生命体征和观察临床状况。必要时可联系 中毒控制中心以获取有关普瑞巴林过量的最新处理信息。普瑞巴林可以通过血液透析去除。标准的血液透析可明显清除普瑞巴林（4第 17 页/共 23 页小时内约清除 50%）。

研究采用多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照临床试验设计，旨在评估普瑞巴林缓释片治疗带状疱疹后神经痛的有效性和安全性。将符合所有入选标准，且不符合任何排除标准的受试者按照 1：1 随机分组，接受普瑞巴林缓释片或安慰剂治疗。分为 4 个阶段进行：筛选期（-2w~-1w） ，单盲安慰剂导入期（-1w ~ 0w） ，双盲治疗期（0w ~ 14w） ，药物减量期（15w） 。临床试验的受试人群为带状疱疹后神经痛（PHN）患者，计划入组 252 例，实际入组 255 例，其中试验组 129 例，对照组 126 例。主要疗效指标为疼痛应答率：终点（第 14 周末）的 NRS 疼痛评分（终点前 7 天的日 NRS 疼痛评分的均值）较基线下降≥30%的受试者比例。有效性方面，普瑞巴林缓释片组治疗 14 周后的疼痛应答率为 70.31%，安慰剂组为 57.26%， （普瑞巴林缓释片组－安慰剂组）疼痛应答率差值及95%置信区间为 13.05%（1.19%，24.44%）。。周 NRS 疼痛评分（1～14 周）与基线评分差值（绝对值）均大于安慰剂组，且两组差异有统计学意义（ P<0.05） ，即普瑞巴林缓释片组疼痛缓解更优，见图 1。周睡眠干扰评分（1～14 周）与基线评分差值（绝对值）均大于安慰剂组，两组间治疗第 2 周、第 3 周、第 4 周、第 5周、第 12 周、第 13 周、第 14 周差异有统计学意义（P<0.05）。 普瑞巴林缓释片 组 终点 （ 第 14 周末 ） 受试 者对 疼痛 变化 的 总体 印象 评分 低 于安 慰剂 组（P<0.05） ，即普瑞巴林缓释片组受试者更认可疼痛改善状况。安全性方面，普瑞巴林缓释片组与安慰剂组不良事件发生率 无显著差异（P﹥0.05），但普瑞巴林缓释片组不良反应发生率高于安慰剂组（ P<0.05） ，主要表现为头晕、嗜睡、外周水肿、体重增加等，以轻中度为主。临床试验过程中有 7 例受试者共发生 9 例次 SAE，均判定为与试验药物可能无关或肯定无关。两组受试者用药前后实验室检查（血常规、血生化、尿常规） 、心电图、生命体征（体温、脉搏、呼吸、收缩压、舒张压）方面均未出现有实际临床意义的改变。

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图 1：两组周 NRS 疼痛评分较基线改变的比较（▲表示两组比较 P<0.05）

药理作用普瑞巴林与中枢神经系统组织中 α2-δ 位点（电压门控钙通道的一个辅助性亚基）有高度亲和力。普瑞巴林的作用机制尚未完全阐明，但是转基因小鼠和结构相关化合物 （例如加巴喷丁 ）的研究结果提示 ，在动物模型中的镇痛及抗惊厥作用可能与普瑞巴林与 α2-δ 亚基的结合有关。在神经损伤动物模型中，普瑞巴林可减少脊髓中钙依赖性前痛觉神经递质的释放，这可能是通过干扰含 α2-δ 亚基的钙通道转运和/或减少钙电流来实现的 。来自其他神经损伤和持续性疼痛的动物模型的证据提示，普瑞巴林的镇痛作用也可能是通过与来自脑干的下行去甲肾上腺素能和 5-羟色胺能通路的相互作用来调节脊髓中的疼痛传递。虽然普瑞巴林是抑制性神经递质-氨基丁酸（GABA）的结构衍生物，但它并不直接与 GABAA、GABAB 或苯二氮卓类受体 结合，不增强体外培养神经元的 GABAA 反应，不改变大鼠脑中 GABA 浓度，对 GABA 摄取或降解无急性作用。但是，在体外培养的神经元中，长期应用普瑞巴林， GABA 转运蛋白密度和功能性 GABA 转运速率增加。普瑞巴林不阻滞钠通道，对阿片类受体无活性，不改变环氧合酶（COX）活性，对多巴胺及 5-羟色胺受体无活性，不抑制多巴胺、5-羟色胺或去甲肾上腺素的再摄取。毒理研究遗传毒性普瑞巴林在 Ames 试验、体外 CHO 细胞基因突变试验、体外 CHO 细胞染

第 19 页/共 23 页色体畸变试验、小鼠和大鼠体内肝细胞程序外 DNA 合成试验、小鼠和大鼠体内骨髓微核试验中结果均为阴性。生殖毒性一项生 育力 试验 中， 雄性 大鼠 于交 配前 至 交配期 间经 口给 予普 瑞巴林（50~2500 mg/kg ） ，与未给药雌性大鼠交配，可见对生殖及发育的多种不良影响，包括精子计数减少、精子活力下降、精子异常增加、生育力下降、着床前丢失增加、窝仔数减少、胎仔体重降低和胎仔异常发生率增加。对精子及生育力参数的影响在 3~4 个月的研究中是可逆的。雄性大鼠生殖毒性无影响剂量（100 mg/kg ）下的普瑞巴林血浆暴露量（ AUC）约相当于临床最大推荐剂量（MRD）600 mg/天时人暴露量的 3 倍。此外，在 4 周或更长给药期限的一般毒理学试验中，雄性大鼠在 500 ~ 1250 mg/kg 剂量下观察到生殖器官（睾丸、附睾）组织病理学的不良影响，雄性生殖器官组织病理学的无影响剂量为 250mg/kg，其血浆暴露量约相当于 MRD 时人血浆暴露量的 8 倍。在一项生育力试验中，雌性大鼠于交配前、交配期间和妊娠早期经口给予普瑞巴林 500、1250、2500 mg/kg，各剂量下均可见动情周期紊乱和交配天数增加，高剂量下可见胚胎致死作用。低剂量下普瑞巴林的血浆暴露量约相当于MRD 时人暴露量的 9 倍，未确定无影响剂量。妊娠大鼠于器官发生期经口给予普瑞巴林 500、1250 或 2500 mg/kg，剂量≥1250 mg/kg 时异常提前骨化（颧骨及鼻骨间缝过早融合）导致的特异性颅骨异常发生率增加，各剂量下均可见骨骼变异及骨化延迟；高剂量下胎仔体重降低。低剂量下普瑞巴林血浆暴露量（AUC）约相当于 MRD 时人暴露量的 17 倍。未确定对大鼠胚胎-胎仔发育的无影响剂量。妊娠兔于器官发生期经口给予普瑞巴林 250、500 或 1250 mg/kg，高剂量下可见胎仔体重降低、骨骼畸形和内脏变异发生率增加、骨化延迟。对家兔发育的无影响剂量为 500 mg/kg，其血浆暴露量约相当于 MRD 时人暴露量的 16 倍。在围产期毒性试验中，大鼠于妊娠期和哺乳期经口给予普瑞巴林 50、100、250、1250 或 2500 mg/kg，剂量≥100 mg/kg 时子代生长减缓，≥250 mg/kg 时子代存活率降低。≥1250 mg/kg 时对子代存活率影响显著，最高剂量时窝仔死亡率为100%。子代成年后测试 ，≥250 mg/kg 时可见神经行为异常 （听觉惊跳反应降低） ，1250 mg/kg 时可见生殖功能损害（生育力降低、窝仔数减少） 。对大鼠围第 20 页/共 23 页产期发育的无影响剂量为 50 mg/kg，其血浆暴露量约相当于 MRD 时人暴露量的2 倍。在该试验中，在大鼠暴露量为 MRD 时人平均暴露量的≥50 倍时，普瑞巴林可延长妊娠和诱导难产。致癌性两种品系小鼠（B6C3F1 与 CD-1 小鼠）连续 2 年掺食法给予普瑞巴林 200、1000、5000 mg/kg ，可见恶性血管肿瘤（血管肉瘤）发生率剂量依赖性增加。最低剂量下普瑞巴林小鼠血浆暴露量（ AUC）约相当于 MRD 600mg/天下人暴露量，未确定诱导小鼠血管肉瘤的无影响剂量。Wistar 大鼠连续 2 年掺食法给予普瑞巴林，雄性大鼠剂量为 50、150、450mg/kg，雌性大鼠剂量为 100、300、900 mg/kg ，最高剂量下血浆暴露量分别约相当于 MRD 时人暴露量的 14 倍和 24 倍，未见致癌性。其他毒性皮肤毒性 在大鼠和猴重复给药毒性试验中可见皮肤损伤，病变程度从红斑到坏死，其病因尚不明确。对于皮损，人 MRD 600 mg/ 天有两倍的安全范围。在普瑞巴林暴露量（以血浆 AUC 表示）约为 MRD 下人暴露量的 3 ~8 倍时出现更为严重的皮肤病变，包括坏死。眼部病变 在两项 Wistar 大鼠终生致癌性试验中可见眼部病变，特征性表现为视网膜萎缩（包括光感受器细胞缺失）和/或角膜炎症/矿物沉积，出现改变时的普瑞巴林血浆暴露量（AUC）是 MRD 下人暴露量的≥2 倍，未确定眼部病变的无影响剂量。在两种品系小鼠的终生致癌性试验或猴给药 1 年试验中未见类似病变。

在 82.5-660 mg/日剂量范围内，普瑞巴林缓释片在体内呈线性药代动力学特征。最大血浆浓度 （Cmax）和血浆浓度-时间曲线下面积 （AUC）随剂量成比例增加。普瑞巴林缓释片的个体间药代动力学参数变异较小（Cmax 和 AUC 的变异性≤25%）。多剂量给药后，大约 48 小时可达稳态。健康受试者连续4天晚餐后口服普瑞巴林缓释片（330 mg ，QD）和空腹口服普瑞巴林胶囊（150 mg，BID）达稳态后，普瑞巴林缓释片与普瑞巴林胶囊 相比，AUC相当，相对生物利用度为109%，Cmax降低约18%，Tmax延迟约9小时（表4）。表 4. 健康受试者连续 4 天口服普瑞巴林缓释片 330 mg（QD）和普瑞巴林胶囊第 21 页/共 23 页150 mg（BID）后普瑞巴林的稳态药代动力学参数普瑞巴林缓释片，QD 普瑞巴林胶囊，BIDN 18 18Cmax,ss （ng/mL） 4690（17.9） 5722（17.1）Tmax （h） 9.75（5.00–11.00） 1.04（0.67–1.50）AUC0-24,ss （ng•h/mL） 62238（17.2） 56997（13.4）Cmin,ss （ng/mL） 820（29.5） 928（22.4）注：AUC0-24,ss, Cmax,ss, Cmin,ss 为几何平均数（%CV）；Tmax 为中位数（最小值-最大值）；缩略词：QD=每 24 小时给药 1 次；BID=每 12 小时给药 1 次；N=受试者例数；AUC0-24,ss =稳态下 24 小时内曲线下面积； Cmax,ss=稳态下最大浓度；Cmin,ss=稳态下最小浓度； Tmax=达峰时间。吸收普瑞巴林 在小肠和近端结肠吸收。 普瑞巴林缓释片 的吸收呈线性 并随剂量成比例增加。空腹服用普瑞巴林缓释片，约 3-5.5 小时达到血浆峰浓度。餐后服用本品，达峰延迟，生物利用度增加。进食 800-1000 千卡热量（脂肪约占 50%的热量，蛋白质约 150 千卡热量，碳水化合物约 250 千卡热量）晚餐后服用普瑞巴林缓释片，约 9-12 小时达到血浆峰浓度，与空腹服用普瑞巴林缓释片相比，Tmax 延迟约 5 小时，Cmax 增加约 25%，AUC 增加约 48%。分布普瑞巴林不与血浆蛋白结合。口服普瑞巴林缓释片后，药物的表观分布容积大约是 46 L。普瑞巴林是一种负责转运大的氨基酸穿越血脑屏障的 L 型系统转运载体的底物。虽然目前 尚无相关的人体研究数据，但是在小鼠，大鼠和猴临床前研究中普瑞巴林都可 透过血脑屏障。另外，在大鼠 实验中，普瑞巴林可以通过大鼠的胎盘，并可出现在哺乳大鼠的乳汁内。代谢普瑞巴林在人体内的代谢可忽略不计。在给予放射 性同位素标记的普瑞巴林后，约 90%普瑞巴林以原型的形式在尿中回收。普瑞巴林的主要代谢产物 N-甲基化衍生物也在尿中被发现，占给药剂量的 0.9%。在小鼠、大鼠、兔或者猴的临床前研究中，未发现普瑞巴林由 S-旋光对映体向 R-旋光对映体转化的消旋作用。排泄普瑞巴林主要从体循环清除，并以原型药物的形式经肾脏排泄。普瑞巴林第 22 页/共 23 页缓释片在健康受试者 体内 的平均清除半衰期约为 6 小时 ，平均清除率 约为89.6mL/min。由于普瑞巴林不与血浆蛋白结合，上述清除率表明存在肾小管的重吸收作用。普瑞巴林的清除与肌酐清除率（CLcr）成比例关系。

老年患者参考普瑞巴林胶囊的研究数据， 普瑞巴林口服清除率随着年龄增长而降低。普瑞巴林口服清除率的降低与肌酐清除率随着年龄降低是一致的。 对伴有与年龄有关的肾功能不全 患者，可能需要减少普瑞巴林的用药量 （参见

）。儿童用药本品对儿童患者的安全性和有效性尚未建立。性别本品药代动力学分析表明不同性别间普瑞巴林的暴露量无显著差异。肾功能不全目前尚无针对肾功能 不全患者进行的药代动力学研究。目前尚无肾功能 不全患者的临床用药数据。普瑞巴林的清除率与肌酐清除率几乎成比例。肾功能减退的患者需要适当的减少用药量。通过血液透析可以有效清除血浆中的普瑞巴林 。经过 4 小时的血液透析，普瑞巴林的血浆浓度大约降低了 50%。不建议肌酐清除率（CLcr）低于 30 mL/min 或正在接受血液透析的患者使用本品。（参见

）。肝功能不全目前尚未针对肝功能损伤患者进行的药代动力学研究。由于 普瑞巴林在人体内的代谢可以忽略不计 ，主要以原形药物形式从尿中排出，预计肝功能损害不会显著改变普瑞巴林血浆浓度。

密封，不超过 25℃保存。

口服固体药用高密度聚乙烯热封垫片瓶包装。每瓶 30 片。

第 23 页/共 23 页18 个月

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