更昔洛韦眼用凝胶

本品主要成份为更昔洛韦，其化学名称：9-(1,3-二羟基-2-丙氧甲基)鸟嘌呤

分子式：C9H13N5O4分子量：255.23

5 g：7.5mg

单纯疱疹病毒性角膜炎。

用法：外用，滴入结膜囊中。用量：一次 1 滴，一日 4 次，疗程 3 周。

尚缺乏儿童使用的资料，建议儿童慎用。使用前咨询医生，在潜在的获益超过风险时使用。

治疗中可能发生短暂的眼痒、灼热感，针刺感及轻微视力模糊，但很快消失，不影响治疗。偶见白细胞下降。

对更昔洛韦过敏者禁用。严重中性粒细胞减少（少于 0.5 × 109/L）或严重血小板减少（小于 25 × 109/L）的患者禁用。

不要入口，不过量用药。

更昔洛韦是一种 2’-脱氧鸟嘌呤核苷酸的类似物，可抑制疱疹病毒的复制。其作用机理是：更昔洛韦首先被 CMV 编码（UL97 基因）的蛋白激酶同系物磷酸化成单磷酸盐，再通过细胞激酶进一步磷酸化成二磷酸盐和三磷酸盐。在 CMV 感染的细胞内，三磷酸盐的水平比非感染细胞中的水平高 100 倍，提示本品在感染的细胞中可优先磷酸化。更昔洛韦一旦形成三磷酸盐，能在 CMV 感染的细胞内持续数天。更昔洛韦的三磷酸盐被认为能通过以下方式抑制病毒的 DNA 合成：1. 竞争性地抑制病毒 DNA 聚合酶；2. 共同进入病毒 DNA 内，从而导致病毒 DNA 延长的终止。临床已证实：更昔洛韦对巨细胞病毒（CMV）和单纯疱疹病毒（HSV）所致的感染有效。

吸收在饥饿状态下口服更昔洛韦的绝对生物利用度大约为 5％，进食后为 6％至 9％。当进餐时口服更昔洛韦剂量 3 g/日（500 mg 每 3 小时一次，每日 6 次和 1000 mg 每日 3 次），用 24 小时血清浓度时间曲线下面积（AUC）和最大血清浓度（Cmax）测定稳态吸收程度，两种服用方法得到的结果相似，分别为 AUC0-2415.9±4.2 和 15.4±4.3 μg·h/mL， Cmax1.02±0.24 和 1.18±0.36 μg·h/mL。分布静脉给药后，更昔洛韦稳态分布容积为 0.74±0.15L/kg。口服制剂，未观察到 AUC 和用药者体重（范围：55 至 128 kg）之间的相关性，不需根据体重确定口服剂量，在更昔洛韦浓度为 0.5 至 51 μg/mL 下，血浆蛋白结合率为 1％至 2％。代谢单次口服14C 标记的更昔洛韦 1000 mg，86±3％的服用量经粪便排泄，5±1％经尿液排泄。尿液和粪便内得到的代谢产物的放射性不超过 1％至 2％。清除口服时，日总剂量 4 g 呈线形动力学。更昔洛韦的主要排泄途径是通过肾小球滤过和主动的肾小管分泌以原型药物经肾脏排泄。口服更昔洛韦后，在 24 小时内达到稳态。口服后肾脏清除率为 3.1±1.2 mL/min/kg。口服给药后半衰期为 4.8±0.9 小时。文献报道了 0.15% 更昔洛韦眼用凝胶在健康志愿者眼部应用的药代动力学及安全性评价结果。按双盲、随机、交叉方式进行试验，志愿者每日点药 5 次，连用 7 天。第 7 天时测血中药物浓度。结果表明，血浆最低药物浓度：11.5±3.7 μg/mL。对 6 例志愿者双眼使用更昔洛韦眼用凝胶，每间隔 3 小时用药 1 次，1 日 4 次，取泪液测药物浓度。结果表明，不同泪液中平均药物浓度为（0.92-6.86 μg/mL），均高出对 HSV-I 的半数抑制浓度（平均 ED50：0.23 μg/mL )。表明泪液中浓度为有效治疗浓度。

遗传毒性更昔洛韦浓度分别为 50-500 μg/mL 和 250-2000 μg/mL 时，体外可增加小鼠淋巴瘤细胞的突变和人淋巴细胞 DNA 的损伤。在小鼠微核试验中，更昔洛韦在 150 和 500 mg/kg（iv）（以 AUC 计算，相当于人口服给药暴露量的 2.8 至 10 倍）时，有致裂变作用，但 50 mg/kg（以 AUC 计算，与人口服给药暴露量相当）时无此作用。Ames 沙门氏菌试验表明，更昔洛韦在 500 至 5000 μg/mL 的浓度下，未见致突变作用。生殖毒性雌性小鼠静脉给予更昔洛韦 90 mg/kg/日（以 AUC 计算，约相当于人口服给药剂量为 5 mg/kg 平均暴露水平时的 1.7 倍），可引起交配行为减少，生育力减低，并增加胚胎死亡率。每日口服或静脉给予本品剂量范围为 0.2-10 mg/kg 时，可引起雄性小鼠生育力下降，并降低小鼠和狗的生精能力。不同种属动物显示毒性反应的最低剂量下的 AUC 范围为推荐人静脉剂量下 AUC 的 0.03-0.1 倍。更昔洛韦静脉给药，对家兔和小鼠均显示有胚胎毒性，并对家兔有致畸作用。在给药剂量分别为 60 mg/kg/日和 108 mg/kg/日（以 AUC 计算，相当于人口服给药暴露量的 2 倍）下，至少 85％的家兔和小鼠出现胚胎重吸收。在家兔观察到的作用包括：胚胎生长迟缓，胚胎死亡，致畸和/或母体毒性。致畸作用包括：上颚裂，无眼畸形/小眼畸形，器官发育不全（肾和胰腺），脑积水和短颌。在小鼠可观察到母体/胚胎毒性和胚胎死亡。雌性小鼠在交配前、孕期和授乳期，每日静脉给予 90 mg/kg，可引起达 1 月龄的雄性动物后代睾丸和精囊发育不全，以及胃的非腺体区病理改变。以 AUC 计算，小鼠的暴露剂量约相当于人口服给药 AUC 的 1.7 倍。致癌性小鼠经口给予更昔洛韦剂量为 20 和 1000 mg/kg/日时，有致癌作用（以 AUC 计算，分别约相当于人静脉给予推荐剂量 5 mg/kg/日的 0.1 和 1.4 倍）。当剂量为 1000 mg/kg/日时，显著增加雄性小鼠包皮腺、雄性和雌性小鼠前胃（非腺性粘膜）、雌性小鼠生殖组织（卵巢，子宫，乳腺，阴蒂腺和阴道）及肝脏的肿瘤发生率。当剂量为 20 mg/kg/日时，轻度增加雄性小鼠包皮腺和副泪腺、雄性和雌性小鼠的前胃和雌性小鼠肝脏的肿瘤发生率。当小鼠服用更昔洛韦剂量为 1 mg/kg/日（以 AUC 计算，相当于人口服给药暴露量的 0.01 倍）时，未观察到致癌作用。除了肝脏组织细胞肉瘤，更昔洛韦引起的肿瘤一般为上皮或血管源性，虽然小鼠的包皮腺、阴蒂腺、前胃和副泪腺在人类没有相应的组织部位，但应考虑更昔洛韦对人体有潜在的致癌作用。

湖北科益药业股份有限公司

湖北科益药业股份有限公司