替吉奥胶囊

本品为复方制剂，每粒胶囊含：20 mg 规格：替加氟 20 mg，吉美嘧啶 5.8 mg，奥替拉西钾 19.6 mg。25 mg 规格：替加氟 25 mg，吉美嘧啶 7.25 mg，奥替拉西钾 24.5 mg。

20 mg 规格（按替加氟计）；25 mg 规格（按替加氟计）

不能切除的局部晚期或转移性胃癌。

替吉奥胶囊联合顺铂用于治疗不能切除的局部晚期或转移性胃癌患者：一般情况下，根据体表面积按照下表决定成人的首次剂量。用法为每日 2 次、早晚餐后口服，连续给药 28 天，休息 14 天，为一个治疗周期。给药直至患者病情恶化或无法耐受为止。体表面积（m2）首次剂量（按替加氟计）＜1.25每次 40 mg≥ 1.25-＜1.5每次 50 mg≥ 1.5每次 60 mg全屏查看表格可根据患者情况增减给药量。每次给药量按 40 mg、50 mg、60 mg、75 mg 四个剂量等级顺序递增或递减。若未见本药所导致的实验室检查（血常规、肝肾功能）异常和胃肠道症状等安全性问题，且医师判断有必要增量时，则可按照上述顺序增加一个剂量等级，上限为 75 mg/次。如需减量，则按照剂量等级递减，下限为 40 mg/次。连续口服 21 天、休息 14 天，给药第 8 天静脉滴注顺铂 60 mg/m2，为一个治疗周期。给药直至患者病情恶化或无法耐受为止。

1. 可根据患者情况，参照下述标准增减给药量，每个周期内增量不得超过一个剂量等级。减量首次剂量增量停药每次 40 mg每次 50 mg停药←每次 40 mg每次 50 mg每次 60 mg停药←每次 40 mg←每次 50 mg每次 60 mg每次 75 mg全屏查看表格2. 若需缩短化疗间期，须确认无本药所导致的实验室检查（血常规、肝肾功能）异常和胃肠道症状等安全性问题，但化疗间期不得少于 7 天。不能手术或复发性乳腺癌患者缩短化疗间期的安全性尚未得到证实（无临床用药经验）。3. 为避免骨髓抑制和暴发性肝炎等严重不良反应，每次化疗开始前须进行实验室检查（血常规和肝肾功能）、全面观察患者的状况，化疗期间至少每 2 周进行 1 次检查。如发现任何异常，必须采取相应措施，如延长化疗间期、按上述规定减量或停药。第一治疗周期或增量时更须密切观察和检查（详见

）。4. 基础研究（大鼠）发现空腹服药可改变奥替拉西钾的生物利用度，导致其对氟尿嘧啶磷酸化的抑制作用减弱，从而降低本药的抗肿瘤作用，故须餐后服用。

本药为铝塑泡罩包装（PTP），应告知患者服药前需将药物由泡罩中压出。曾有报道患者误将铝箔板服下，导致食道穿孔，引起严重并发症如纵膈炎。

低体重出生儿、新生儿、婴儿、幼儿和儿童使用替吉奥胶囊的安全性尚未得到验证[尚无临床资料。如儿童必须使用替吉奥胶囊，须考虑其对性腺的影响，特别注意不良反应的发生]。

（1）联合治疗在日本进行的以晚期胃癌患者为对象、比较替吉奥胶囊单药（连续 28 天口服替吉奥胶囊 40-60 mg/次，每日 2 次，休息 14 天）和替吉奥胶囊联合顺铂（连续 21 天口服替吉奥胶囊 40-60 mg/次，每日 2 次，第 8 天时给予 60 mg/m2顺铂）治疗的多中心 III 期随机对照试验，298 例可评估不良反应的患者的主要不良反应如下表所示。不良反应发生率单药组（n = 150）联合治疗组（n = 148）白细胞减少（CTC ≥ 3 度）38%（2%）70%（11%）嗜中性粒细胞减少（CTC ≥ 3 度）42%（11%）74%（40%）贫血（CTC ≥ 3 度）33%（4%）68%（26%）血小板减少（CTC ≥ 3 度）18%（0%）49%（5%）食欲减退（CTC ≥ 3 度）37%（6%）72%（30%）恶心（CTC ≥ 3 度）26%（1%）67%（11%）呕吐（CTC ≥ 3 度）14%（2%）36%（4%）口腔炎（CTC ≥ 3 度）21%（0%）29%（0.7%）腹泻（CTC ≥ 3 度）23%（3%）34%（4%）乏力（CTC ≥ 3 度）33%（1%）57%（4%）色素沉着（CTC ≥ 3 度）40%（0%）36%（0%）皮疹（CTC ≥ 3 度）19%（1%）22%（2%）溢泪（CTC ≥ 3 度）16%（0.7%）18%（0%）全屏查看表格非小细胞肺癌联合化疗（连续 21 天口服替吉奥胶囊，第 8 天时给予 60 mg/m2顺铂）的晚 II 期临床试验发现，可评价不良反应的 55 例患者均发生不良反应，其主要不良反应如下表所示。不良反应联合治疗非小细胞肺癌患者（55 例）发生率（CTC ≥ 3 度）#4100.0%（61.8%）白细胞减少（＜2000/mm3）52.7%（5.5%）嗜中性粒细胞减少（＜1000/mm3）65.5%（29.1%）血红蛋白降低（＜8 g/dL）90.9%（21.8%）血小板减少（＜5 × 104/mm3）60.0%（1.8%）AST 升高（GOT）14.5%ALT 升高（GPT）14.5%食欲减退（CTC ≥ 3 度）78.2%（12.7%）恶心（CTC ≥ 3 度）65.5%（10.9%）呕吐（CTC ≥ 3 度）38.2%（7.3%）腹泻（CTC ≥ 3 度）34.5%（7.3%）口腔炎25.5%色素沉着23.6%皮疹9.1%全屏查看表格#4：按美国癌症研究所常见毒性判定标准分级。（2）单药治疗在可评估不良反应的 578 例患者中（不包括下述既往接受过治疗的乳腺癌、胰腺癌和胆管癌患者），不良反应发生率为 87.2%（504 例）。与其它类型肿瘤相比，既往接受过紫杉醇治疗的不能手术或复发的乳腺癌、胰腺癌和胆管癌患者的不良反应发生率较高，分别为 96.4%、98.3% 和 94.9%。胰腺癌患者不良反应发生率较高，食欲减退、恶心、呕吐和腹泻等胃肠道反应尤为明显。单药使用时，常见以下不良反应：不良反应单药治疗全部患者（578 例）#1既往接受过治疗的乳腺癌患者（55 例）胰腺癌患者（59 例）胆管癌患者（59 例）#1胃癌患者（134 例）发生率（CTC ≥ 3 度）#287.2%（22.5%）77.6%（20.9%）96.4%（30.9%）98.3%（42.4%）94.9%（30.5%）白细胞减少（＜2000/mm3）45.8%（2.8%）48.5%（3.7%）69.1%（9.1%）32.2%（0%）49.2%（3.4%）中性粒细胞减少（＜1000/mm3）43.9%（8.5%）47.8%（7.5%）72.7%（10.9%）27.1%（6.8%）42.4%（5.1%）血红蛋白降低（＜8 g/dL）38.1%（5.7%）38.8%（7.5%）45.5%（3.6%）50.8%（5.1%）50.8%（6.8%）血小板减少（＜5 × 104/mm3）10.9%（1.6%）9.0%（1.5%）38.2%（1.8%）33.9%（1.7%）23.7%（0%）AST 升高（GOT）11.1%4.5%34.5%18.6%37.3%ALT 升高（GPT）11.1%3.7%29.1%16.9%27.1%全屏查看表格#1：包括在日本进行的胃癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、头颈癌、乳腺癌 II 期多中心注册临床试验；不包括既往接受过治疗的乳腺癌、胰腺癌及胆管癌患者；#2：使用美国癌症研究所常见毒性判定标准或日本临床肿瘤学会的分级；#3：包括乏力。（3）不良反应的发生时间和恢复时间分析替吉奥胶囊治疗胃癌、结直肠癌、头颈癌、非小细胞肺癌（单药治疗）、不能手术或复发性乳腺癌、胰腺癌以及胆管癌晚 II 期临床试验入选的 453 例患者的不良反应发生时间，其结果如下：在整个周期中，从给药开始到白细胞计数<3000/mm3，血红蛋白<8 g/dL、血小板计数<7.5 × 104/mm3的最低值所需时间中位值分别为 27 天、25 天和 24 天；其中确认恢复至上述标准以上者的所需时间中位值分别为 7 天、5.5 天和 6 天。实验室检查值异常发生例数到最低值所需时间：中位值（范围）恢复例数到恢复的时间：中位值（范围）白细胞减少92 例27 天（4-43 天）85 例7 天（1-93 天）血红蛋白降低29 例25 天（5-43 天）24 例5.5 天（1-21 天）血小板减少28 例24 天（9-51 天）25 例6 天（1-46 天）全屏查看表格与本药有关的腹泻、皮疹和口腔炎等不良反应从首次给药开始至发生不良反应所需时间的中位值分别为 24.5 天、21 天和 28 天；上述不良反应从最严重等级到恢复正常所需时间中位值分别为 9 天、14 天和 13.5 天。症状发生例数发生所需时间：中位值（范围）恢复例数恢复所需时间：中位值（范围）腹泻100 例24.5 天（2-189 天）95 例9 天（1-62 天）皮疹67 例21 天（2-248 天）63 例14 天（2-254 天）口腔炎100 例28 天（3-262 天）94 例13.5 天（2-99 天）全屏查看表格（4）肾功能异常患者的不良反应国外产品上市后 1 年内的药品应用情况（胃癌）分析，根据性别、年龄、体重、血清肌酐值等用 Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率（Ccr 估算值）分组，其不良反应发生率如下表所示。不良反应发生率随肌酐清除率下降而上升，同时不良反应严重程度升高。与首次给药采用标准剂量的患者相比，用量较低（比标准剂量低一个等级）者的不良反应发生率较低。Ccr 估算值（mL/min）首次剂量为标准剂量的患者首次剂量较低的患者不良反应发生率严重不良反应发生率（3 度以上）不良反应发生率严重不良反应发生率（3 度以上）＜3085.0%（17/20）65.0%（13/20）82.4%（14/17）35.3%（6/17）≥ 30-＜5084.1%（307/365）36.4%（133/365）76.0%（117/154）29.9%（46/154）≥ 50-＜8077.1%（1037/1345）25.9%（349/1345）66.1%（285/431）20.9%（90/431）≥ 8072.5%（764/1054）20.4%（215/1054）64.7%（205/317）19.9%（63/317）全屏查看表格

）。4）脱水：可能因严重腹泻导致脱水（发生率不明），须密切观察。如发现异常，须停药并采取补液等相应措施。5）重度肠炎：可能发生重度肠炎（0.5%），须密切观察。若发生严重腹痛、腹泻等症状，须停药并采取相应措施。6）间质性肺炎*：可能发生间质性肺炎（0.3%）（早期症状：咳嗽、气短、呼吸困难和发热），须密切观察。如发现异常，须停药并进行胸部 X 光检查和给予肾上腺皮质激素等相应措施。7）重度口腔炎、消化道溃疡、消化道出血和消化道穿孔：可能发生严重的口腔炎（发生率不明）、消化道溃疡（0.5%）、消化道出血（0.3%）和消化道穿孔（发生率不明），须密切观察。如发现异常，须停药，根据需要进行腹部 X 光等检查，并采取相应措施。8）急性肾功能衰竭：可能发生严重的肾脏疾病如急性肾功能衰竭（发生率不明），须密切观察。如发现异常，须停药并采取相应措施。9）Steven-Johnson 综合征和中毒性表皮坏死症（Lyell 综合征）：可能会发生 Steven-Johnson 综合征和中毒性表皮坏死症（发生率不明），须密切观察。如发现异常，须停药并采取相应措施。10）脑白质病等神经精神系统异常：可能发生脑白质病（主要症状为意识障碍、小脑共济失调和痴呆样症状等）、意识障碍、定向力障碍、嗜睡、记忆减退、锥体外系症状、语言障碍、四肢瘫痪、步态障碍、尿失禁或感觉障碍（发生率均不明），应密切观察。若出现上述症状，须停药。11）急性胰腺炎：可能出现急性胰腺炎（发生率不明），应密切观察。如果出现腹痛或血清淀粉酶升高，须停药并采取相应措施。12）横纹肌溶解症：可能出现横纹肌溶解症（发生率不明），症状包括肌肉痛、虚弱、CK 升高和血/尿肌红蛋白升高，须停药并采取相应措施，并注意防止横纹肌溶解所导致的急性肾功能衰竭。13）嗅觉丧失：可能发生嗅觉障碍（0.1%）、嗅觉丧失（发生率不明），须密切观察。如发现异常，须停药并采取相应措施。*对非小细胞肺癌患者进行了间质性肺炎和其他肺部疾病发生率的研究。药物上市后在非小细胞肺癌的用药研究表明间质性肺炎的发生率为 0.7%（11/1669），其它肺部疾病包括放射性肺炎、呼吸困难和呼吸衰竭的发生率为 0.7%（12/1669）。（6）其它不良反应可能发生下列不良反应，如发现异常，须采取减量或停药等相应措施。如发现药物过敏，须停药并采取相应措施。既往接受过治疗的乳腺癌患者的手足综合征发生率较高（21.8%）。本药上市后临床研究发现，不能切除或复发的胃癌患者的溢泪发生率较高（16.0%）。分类/发生率发生率 ≥ 5%0.1% ≤ 发生率 ＜ 5%发生率不明血液学白细胞减少、嗜中性粒细胞减少、血小板减少、红细胞减少、血红蛋白降低、红细胞压积降低、淋巴细胞减少出血倾向（皮下出血点、鼻衄、凝血因子异常）、嗜酸性细胞增多、白细胞增多肝脏AST（GOT）升高、ALT（GPT）升高、胆红素升高、ALP 升高黄疸、尿胆原阳性全屏查看表格上述发生率根据本品获得批准前的单药临床试验结果计算。（7）不良反应注意事项1）曾报告接受替吉奥胶囊治疗的患者出现急性白血病（个别病例伴随白血病前期）或骨髓增生异常综合征（MDS）。2）有极少数患者缺乏氟尿嘧啶代谢酶-二氢嘧啶脱氢酶（DPD），若使用氟尿嘧啶类药物，则在给药初期可能出现严重不良反应（如口腔炎、腹泻、造血功能异常和神经系统疾病）。3）曾发现脑梗死，但与替吉奥胶囊的因果关系并不确定。4）奥替拉西钾在强酸环境下易分解（犬），而奥替拉西钾的浓度降低可减弱其抑制消化道不良反应的作用（大鼠），故胃 pH 值明显降低时有可能导致腹泻。5）犬反复给药后曾发现球结膜巩膜色素沉着和角膜云翳。

结果显示，与本品有关的不良反应发生率为 83.78%，其中主要为血液系统 68.47%（白细胞减少的发生率为 45.05%，血小板减少的发生率为 20.72%，多为 I、II 度下降），消化系统 46.85%（恶心、呕吐 39.64%、腹泻 7.21%），其他 14.41%。本品的血液系统不良反应与替加氟相当，但其消化道反应明显好于替加氟。本品相关不良事件的发生率为 2.70%，主要表现为轻度的胃肠道出血、红细胞降低，发生率低于替加氟（3.48%）。

对替吉奥胶囊的组成成份有严重过敏史的患者禁用。重度骨髓抑制的患者禁用（可能会加重骨髓抑制）。重度肾功能异常的患者禁用[因 5-FU 分解代谢酶抑制剂-吉美嘧啶经尿排泄明显降低时可能导致 5-FU 的血药浓度升高，从而加重骨髓抑制等不良反应（详见

）。重度肝功能异常的患者禁用（可能会加重肝功能异常）。正在接受其它氟尿嘧啶类抗肿瘤药治疗（包括联合治疗）的患者禁用（详见

）。正在接受氟胞嘧啶治疗的患者禁用（详见

）。正在接受索利夫定及其结构类似物（溴夫定）治疗的患者禁用（详见

）。妊娠或有可能妊娠的妇女禁用（详见

）。

慎用[下列患者应慎用替吉奥胶囊]有骨髓抑制的患者[可能会加重骨髓抑制]；肾功能异常的患者[因 5-FU 分解代谢酶抑制剂——吉美嘧啶经尿排泄明显降低时可能导致 5-FU 的血液浓度升高，从而加重骨髓抑制等不良反应（详见

）；有肝功能异常的患者[可能会加重肝功能异常]；有感染性疾病的患者[感染性疾病可能会因骨髓抑制而加重]；糖耐量异常的患者[可能会加重糖耐量异常]；有间质性肺炎或间质性肺炎病史的患者[可能导致症状加重或病情进展]；有心脏病或心脏病病史的患者[可能会加重症状]；有消化道溃疡或出血的患者[可能会加重症状]；老年患者（详见

）。重要的注意事项替吉奥胶囊停药后，如需要服用其它的氟尿嘧啶类抗肿瘤药或氟胞嘧啶抗真菌药，必须有至少 7 天的洗脱期（详见

）。其它的氟尿嘧啶类抗肿瘤药或氟胞嘧啶抗真菌药停用后，考虑到之前药物的影响，如使用替吉奥胶囊，必须有适当的洗脱期（详见

）。有报告显示，氟尿嘧啶类药物与抗病毒药物索利夫定或溴夫定联合使用时会产生严重造血功能障碍，可能危及患者生命。所以不要与索利夫定及其结构类似物联合使用。索利夫定及其结构类似物停药后，考虑到之前药物的影响，在使用替吉奥胶囊前必须有至少 56 天的洗脱期（详见

）。曾报告了由骨髓抑制产生的严重感染性疾病（败血病）导致患者因感染性休克和弥散性血管内凝血而死亡的案例，故应特别注意避免感染或出血倾向的出现或加重。妊娠妇女使用需要考虑到潜在的性腺影响。本品可能会引发或加重间质性肺炎，重者可致死。因此在给予替吉奥胶囊前，要对患者进行检查以确定是否患有间质性肺炎。给药期间应密切观察患者呼吸、咳嗽和有无发热等症状，同时进行胸部 X 光检查。如发现异常，则立即停药，并采取相应措施。非小细胞肺癌患者比其它癌症患者更容易发生间质性肺炎等肺部疾病（详见

）。

抗肿瘤作用替吉奥可抑制裸鼠（大鼠和小鼠）人胃癌、结直肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌和肾癌皮下移植的生长，可延长小鼠 Lewis 肺癌和 L5178Y 转移模型生存时间。作用机理替吉奥胶囊由替加氟（FT）、吉美嘧啶（CDHP）和奥替拉西钾（Oxo）组成。其作用机制为：口服后 FT 在体内逐渐转化成 5-氟尿嘧啶（5-FU）。CDHP 选择性可逆抑制存在于肝脏的 5-FU 分解代谢酶——DPD，从而提高来自 FT 的 5-FU 的浓度。伴随着体内 5-FU 浓度的升高，肿瘤组织内 5-FU 磷酸化产物-5-氟核苷酸可维持较高浓度，从而增强抗肿瘤疗效。Oxo 口服后分布于胃肠道，可选择性可逆抑制乳清酸磷酸核糖转移酶，从而选择性抑制 5-FU 转化为 5-氟核苷酸，从而在不影响 5-FU 抗肿瘤活性的同时减轻胃肠道毒副反应。5-FU 的主要作用机理是通过其活性代谢产物 FdUMP 和 dUMP 与胸腺嘧啶核苷酸合成酶竞争性结合，同时与还原型叶酸形成三聚体，从而抑制 DNA 的合成。另外，5-FU 转化为 FUTP 并整合至 RNA 分子，从而破坏 RNA 功能。

1. 药代动力学（1）血药浓度12 名癌症患者于餐后单次口服本品，剂量为 32-40 mg/m2，根据血药浓度计算的药代动力学参数见下表：表 1. 药代动力学参数（n = 12， mean±S.D.）Cmax（ng/mL）Tmax（hr）AUC（0-48 h）（ng·hr/mL）T1/2（hr）替加氟1971.0±269.02.4±1.228216.9±7771.413.1±3.15-FU128.5±41.53.5±1.7723.9±272.71.9±0.4吉美嘧啶284.6±116.62.1±1.21372.2±573.73.0±0.5奥替拉西钾78.0±58.22.3±1.1365.7±248.63.0±1.4全屏查看表格给药后 72 小时内尿中各成份的累积排泄率分别为：吉美嘧啶 52.8%、替加氟 7.8%、奥替拉西钾 2.2%、代谢物氰尿酸 11.4%、5-FU 7.4%。口服本品 25-200 mg/人后，替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾和 5-FU 的 AUC 值和 Cmax 呈剂量依赖性上升。一日 2 次，连续 28 天口服本品 32-40 mg/m2，分别于第 1、7、14、28 天测定血药浓度，结果显示血药浓度迅速达稳态。此外，连续给药后内源性尿嘧啶迅速减少，表明吉美嘧啶对 DPD 的可逆性抑制作用增强。（2）大鼠连续 7 天单用本品或与其他氟嘧啶类药物合用，于末次给药后 2 小时测定血浆中 5-FU 的血药浓度。结果显示，与 5-FU、替加氟、替加氟-尿嘧啶、卡莫氟、去氧氟尿苷、氟胞嘧啶合用后 5-FU 的浓度分别为单用本品组的 4.1 倍、8.1 倍、2.8 倍、5.7 倍、6.9 倍、2.3 倍，从而有可能使合用组的副作用增加。（3）肾功能正常和肾功能轻度损伤患者的 AUC 值如下表：表 2. 肾功能不同的患者口服本品后各组份的 AUC 值（mean±S.D.）Ccr 估计值AUC（0-8hr）>80 mL/min（n = 17）50~80 mL/min（n = 11）替加氟10060±184211320±27175-FU541.2±174.8812.4±244.9吉美嘧啶977.8±327.91278.0±306.6奥替拉西钾155.7±97.5458.2±239.7全屏查看表格

肌酐清除率 = （140-年龄） × 体重（kg）/（72 × 血清肌酐值（mg/dL）（对于女性应将上述数值 × 0.85）2. 蛋白结合体外试验显示，处方中各成份及 5-FU 的人血清蛋白结合率分别为：替加氟 49-50%、吉美嘧啶 32-33%、奥替拉西钾 7-10%、5-FU17-20%。3. 代谢酶体外试验显示，参与由替加氟转变为 5-FU 的酶主要是人肝微粒体细胞色素 P450 中的 CYP2A6。

1. 国外临床试验结果（1）联合治疗SPIRITS 试验：在一项以 305 例日本晚期胃癌患者为对象，比较替吉奥胶囊单药（以下简称单药组，连续 28 天口服替吉奥胶囊 40-60 mg/次，每日 2 次，每 6 周重复）和替吉奥胶囊联合顺铂治疗（以下简称联合治疗组，连续 21 天口服替吉奥胶囊 40-60 mg/次，每日 2 次，第八天给予顺铂 60 mg/m2，每 5 周重复）的多中心 III 期随机对照试验中，主要终点指标为总生存期（OS），次要指标为无进展生存时间（PFS）和肿瘤缓解率。两组的患者基线特征是均衡可比。在分析的 298 例患者中，联合治疗组（148 例）和单药组（150 例）中位生存时间分别为 13 个月和 11 个月，组间总生存期 Hazard 比为 0.77（95% 置信区间 0.61-0.98，Log-rank 检验 p = 0.04），与单药组相比，联合治疗可降低死亡风险约 23%；两组中位 PFS 分别为 6 个月和 4 个月，Hazard 比为 0.57（95% 置信区间 0.44-0.73，Log-rank 检验 p<0.0001），与对照组相比，本品/顺铂联合化疗可降低复发风险约 43%。另外在 193 例可评价靶病灶病例中，联合治疗组和单药组的客观缓解率分别为 54%（95% 置信区间 43-65%）和 31%（95% 置信区间 23-41%；Fisher 检验，p = 0.002）。SC-101 试验：一项由中国 15 个研究中心参加的随机对照多中心临床研究，230 例晚期胃癌患者随机分为替吉奥单药组（以下简称单药组，80 例，连续 28 天口服替吉奥胶囊 40-60 mg/次，每日 2 次，每 6 周重复）、替吉奥胶囊联合顺铂组（以下简称联合治疗组，76 例，连续 21 天口服替吉奥胶囊 40-60 mg/次，每日 2 次，第 8 天给予顺铂 60 mg/m2，每 5 周重复）和氟尿嘧啶联合顺铂组（以下简称对照组，74 例，氟尿嘧啶 600 mg/m2/日静脉输注，顺铂 20 mg/m2/日，静滴 30 分钟，第 1-5 天给药，每 4 周重复）。所有患者均需坚持给药，直至肿瘤进展或无法耐受。其中对照组治疗失败患者可继续使用替吉奥单药进行二线治疗。主要观察指标为肿瘤缓解率，次要指标为总生存期（OS）和治疗失败时间（TTF）。三组患者的基线人口特征均衡可比。独立疗效评价委员会对影像学资料按照 RECIST 标准进行评价，结果显示，在 224 例患者中，联合治疗组（74 例）、单药组（77 例）和对照组（73 例）肿瘤缓解率分别为 37.8%、24.7% 和 19.2%，联合治疗组显著优于对照组（CMH 检验，P = 0.021）；对照组治疗失败后有 41 例患者接受了替吉奥单药二线治疗，肿瘤缓解率为 14.6%。联合治疗组、单药组和对照组的中位 OS 分别为 433 天、267 天、309 天（对照组生存期含 41 例治疗失败后转至替吉奥单药二线治疗病例），联合治疗组显著优于对照组（Log-rank 检验，P = 0.038）和单药组（Log-rank 检验，P＜0.001）；中位 TTF 分别为 159 天、126 天和 85 天，联合治疗组显著优于对照组（Log-rank，P＜0.001）和单药组（Log-rank，P = 0.008）。（2）单药治疗总结口服替吉奥胶囊（每日 80-150 mg，按替加氟计）每日 2 次的临床试验结果，胃癌有效率为 46.5%（60/129）。该结果包括在日本进行的以消化道肿瘤为对象的本品单药化疗早 II 期试验和以胃癌为对象的 2 项晚 II 期临床试验。各试验详细情况如下：早 II 期试验：以晚期胃癌为对象，连续 28 天口服替吉奥胶囊 50-75 mg/次，每日 2 次，每 6 周重复，给药 2 周期以上。共入选 31 例，可评价疗效病例 28 例（其中复治患者 9 例），客观缓解率为 53.6%（15/28、90% 置信区间 38.4-68.1%）。晚 II 期临床试验（胃癌 T 试验）：以晚期胃癌患者为对象，连续 28 天口服替吉奥胶囊 40-60 mg/次，每日 2 次，每 6 周重复。共入选 51 例，均为可评价疗效病例（包括原发病灶评价病例），其中完全缓解 1 例、部分缓解 24 例，客观缓解率 49%（25/51、95% 置信区间 35.9-62.3%）。晚 II 期临床试验（胃癌 K 试验）：以晚期胃癌患者为对象，连续 28 天口服替吉奥胶囊 40-60 mg/次，每日 2 次，每 6 周重复。共入选 51 例，其中可评价疗效病例 50 例（包括原发病灶评价病例），其中部分缓解 20 例，客观缓解率 40.0%（20/50、95% 置信区间 30.4-58.9%）。2. 国内临床试验结果（1）试验方法采用多中心、随机、阳性药平行对照试验方法，将 226 名晚期胃癌患者随机分为两组，试验组 111 例，对照组 115 例。试验组：口服替吉奥胶囊 80 mg/m2/d（按体表面积给药），分别在早餐后、晚餐后各服用 1 次（每日最大用量不得超过 150 mg），连续用药 14 天，停药休息 1 周为一个周期；顺铂：75 mg/m2，分三天静脉滴注（D1、2、3），三周重复。对照组：口服替加氟 800 mg/m2/d（按体表面积给药），分 3 次服用，连续用药 14 天，停药休息 1 周为一个周期。顺铂：75 mg/m2，分三天静脉滴注（D1、2、3），三周重复。每组患者至少进行 2 个周期的治疗方可进行疗效评价。如 CR、PR 或 SD 可继续治疗至病情进展，PD 改用其他化疗方案或放疗等。CR、PR 必须在四周后确认。（2）观察指标1）有效性指标：缓解率2）安全性指标：实验室检查、生命体征、不良事件。（3）试验结果试验组的有效率（CR + PR）为 27.93%，对照组为 7.83%。其中，初治患者试验组的有效率为 30.77%，对照组为 10.91%；复治患者试验组的有效率为 25.42%，对照组为 5.00%。

急性毒性试验结果显示，小鼠的 LD50 为 441-551 mg/kg，Beagle 犬的 LD50 为 53 mg/kg。长期毒性试验结果显示，本品对 SD 大鼠、Beagle 犬连续口服给药 13-52 周，主要毒性作用靶器官是骨髓造血干细胞。

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