替妥尤单抗N01注射液

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核准日期：XXXX年XX月XX日

替妥尤单抗N01注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

通用名称：替妥尤单抗N01注射液商品名称：信必敏®英文名称：Teprotumumab N01 Injection汉语拼音：Tituoyou Dankang N01 Zhusheye

活性成份：替妥尤单抗N01结构式：替妥尤单抗N01为重组全人源IgG1型单克隆抗体（IgG1型），包括两条重链和两条轻链， 通过二硫键共价连接。 两条重链Fc恒定区的CH2结构域内，各含有一个N-糖基化位点。

图1. 替妥尤单抗N01结构示意图分子式：C6476H10012N1748O2000S40分子量：148.2 kDa辅料： 组氨酸、 盐酸组氨酸、 盐酸精氨酸、 蔗糖、 甲硫氨酸、 聚山梨酯80（II）和注射用水。CH2CH3CH2CH3N298C227C230C227C230C262C322C368C426C262C322C368C426N2982

本品为澄清至微乳光，无色至微黄色液体。

本品用于治疗甲状腺眼病。

500 mg（10 ml）/瓶。

推荐剂量为：首剂 10 mg/kg ，随后以 20 mg/kg 剂量维持，每 3 周一次，共8次。药物配制1. 本品不得冷冻。 给药前观察注射用药外观， 本品为澄清至微乳光， 无色至微黄色液体，无异物。如观察到浑浊、变色或可见颗粒，请勿使用。2. 根据患者体重计算每次注射所需替妥尤单抗 N01 的用量（mg） （用量=体重×单位体重剂量，每次注射单位体重剂量见下表） ，并计算出所需替妥尤单抗 N01 注射液的体积 V（ml）（V=用量÷50 mg/ml）。治疗 首剂 维持（第2~8次）单位体重剂量（mg/kg） 10 203. 按照以下表格，从 250 ml 无菌生理盐水（0.9%氯化钠注射液）输液袋中抽取 （25+V）ml 无菌生理盐水并弃置。 然后抽取步骤2 中计算出的替妥尤单抗 N01 注射液体积 V（ml） ，一次性转移到生理盐水输液袋中，并记录配制开始的时间。配制终浓度应在 2~10 mg/ml。体重（kg） 生理盐水规格（ml）弃置生理盐水体积（ml）加入替妥尤单抗N01注射液体积（ml）配制后输注液体体积（ml）45~100 250 25+V V 225

a. 以患者体重 70 kg 为例：首剂注射需替妥尤单抗 N01的用量 =700 mg （70 kg×10mg/kg=700 mg） ，需要替妥尤单抗N01注射液的体积V=14 ml（700 mg÷50 mg/ml=14 ml） 。配制时先从250 ml生理盐水输液袋中抽取39 ml（25 ml+14 ml=39 ml）生理盐水弃置， 然后将14ml替妥尤单抗N01注射液转移至生理盐水输液袋中，配制成225 ml（250 ml-39 ml+14 ml=2253

ml）的液体用于输注。b. 表格中推荐的配制方法适合体重 45~100 kg的患者， 超出此体重范围的患者需要根据实际体重情况计算和配制，确保药物配制终浓度在 2~10 mg/ml。4. 轻轻倒置输液袋混合， 确保输液袋中药物的均一性， 避免剧烈震荡产生泡沫。药物输注1. 使用装有0.2 μm~5 μm在线过滤器的输液装置进行静脉输液。建议稀释后立即使用， 如未立即使用， 稀释后的输注溶液置于室温不超过4小时， 或在2℃~8℃的避光冷藏条件下不超过12小时。放置时间为配制完成开始计时至给药完成。2. 前两次静脉输注时间约90分钟。如果耐受良好，后续输注的最短时间可缩短至60分钟。 如果耐受性不佳或出现输注反应， 后续输注的最短时间应保持在90分钟。3. 请勿静脉推注给药。不应与其他药物合并输注。

一 项 随 机 、 双 盲 、 安 慰 剂 对 照 的II/III 期 临 床 研 究 （NCT05795621 ，CTR20223393）评价了替妥尤单抗 N01的安全性，包括 115 例甲状腺眼病患者（87 例接受过替妥尤单抗N01治疗，28 例全程接受安慰剂治疗）。研究期间，接受过替妥尤单抗N01治疗的患者中最常见的不良反应（≥5%）总结见表 1。表 1. 接受替妥尤单抗N01治疗的患者中发生率≥5%的不良反应不良反应，n（%） 接受过替妥尤单抗 N01（N=87）全程接受安慰剂（N=28）月经不调 22（44.0a） 0高尿酸血症 14（16.1） 0高血糖症 b 13（14.9） 1（3.6）体重降低 11（12.6） 0窦性心动过缓 10（11.5） 1（3.6）脱发 9（10.3） 2（7.1）血肌酐升高 9（10.3） 1（3.6）月经延迟 5（10.0a） 0听觉减退 c 8（9.2） 0肝酶升高 d 8（9.2） 1（3.6）耳鸣 7（8.0） 0肌痉挛 7（8.0） 1（3.6）4

aII/III期临床研究中，育龄期女性共50例，此处月经不调和月经延迟的发生率为育龄期女性中的发生率。b高血糖症包括空腹血糖受损、血葡萄糖升高、高血糖症。c听觉减退包括听觉减退、感音神经性聋。d肝酶升高包括γ-谷氨酰转移酶升高、 丙氨酸氨基转移酶升高和天门冬氨酸氨基转移酶升高。

涉及 I 、II、III 期共97位受试者接受了抗替妥尤单抗N01抗体的检测。 仅有1 例甲状腺眼病患者（1.03%）给药后转为抗药抗体阳性。临床研究结果表明：免疫原性对患者使用替妥尤单抗N01治疗后的人体药代动力学、 临床疗效和临床安全性没有影响。所有治疗性蛋白均有发生免疫原性的可能。 免疫原性的检测高度依赖于检测方法的灵敏度、特异性及药物耐受水平。

对于替妥尤单抗N01或药品成分中任何一种辅料过敏的患者禁用。

（1）输注反应：约 1% 接受替妥尤单抗N01治疗的患者报告了输注反应。输注相关反应的体征和症状包括一过性血压升高、 发热感、 心动过速、 呼吸困难、头痛和肌肉疼痛。 输注反应可能发生在任何一次输注期间或输注后 1.5 小时内。报告的输注反应的严重程度通常为轻度或中度， 通常可通过皮质类固醇和抗组胺药成功治疗。 在发生输注反应的患者中， 应考虑预先给予抗组胺药、 退热药、 皮质类固醇和/或以较慢的输注速率给予所有后续输注。（2） 既存炎症性肠病加重： 替妥尤单抗N01可能导致既存炎症性肠病加重。监测炎症性肠病患者的疾病发作。 如果怀疑炎症性肠病加重， 考虑停用替妥尤单抗N01治疗。（3） 高血糖症： 接受替妥尤单抗N01治疗的患者可能发生高血糖症或血糖升高。 在本临床试验中，14.9% 的患者发生高血糖症 （包括空腹血糖受损、 血葡萄糖升高、高血糖症）。如有必要，应使用降糖药物控制高血糖事件。在本品治疗前、 治疗期间和治疗后， 应监测患者的血糖、 糖化血红蛋白以及高血糖症状。 既存糖尿病的患者在接受本品治疗前应接受适当的血糖控制。（4） 听觉减退： 替妥尤单抗N01可能导致听觉减退， 在本临床试验中，9.2%5

的患者发生听觉减退， 以轻度为主。 在使用本品治疗前、 治疗期间和治疗后， 请评估患者的听力，并考虑治疗对患者的益处和风险。（5） 窦性心动过缓： 对于心动过缓患者或同时使用β受体阻滞剂药物的患者，在使用本品时需咨询医生建议。

替妥尤单抗N01是胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）抗体。研究数据显示IGF-1在生殖发育中发挥重要作用。IGF-1基因敲除小鼠出现生育能力降低、 宫内发育迟缓及出生后发育异常等现象；同类品种替妥尤单抗在食蟹猴胚胎 -胎仔发育毒性研究中出现了明显的胚胎-胎仔毒性。 目前尚无替妥尤单抗N01用于妊娠妇女的临床数据，但基于对胎儿可能存在的风险，怀孕期间禁止使用替妥尤单抗N01注射液； 建议育龄期女性及伴侣为育龄期女性的男性在开始接受替妥尤单抗N01治疗前、治疗期间和末次给药后6个月内采取有效的避孕措施。尚无关于替妥尤单抗N01及其代谢产物经人乳分泌、 对母乳喂养婴儿影响或对乳汁分泌影响的数据。 建议患者在接受替妥尤单抗N01治疗期间不要进行哺乳。

尚未确定替妥尤单抗 N01 在儿科患者中使用的安全性和有效性。

替妥尤单抗 N01 在老年患者中使用的临床数据有限。

尚未对替妥尤单抗 N01 进行正式的药物相互作用研究。因本品是一种人源化单克隆抗体，单克隆抗体不经细胞色素 P450（CYP）酶或其他药物代谢酶代谢， 因此如果合并使用的药物对这些酶具有抑制或诱导作用， 预期不会影响本品的药代动力学。

尚无药物过量相关信息。

作用机制替妥尤单抗 N01 是靶向胰岛素样生长因子 1 受体 （IGF-1R） 的单克隆抗体，与 IGF-1R 结合并阻断其活化和信号传导。6

药效学尚未对替妥尤单抗 N01 进行正式的药效学研究。药代动力学基于群体 PK 分析方法， 在临床给药方案下 （首剂10 mg/kg，以20 mg/kg 维持，每 3 周一次） ，替妥尤单抗N01 在连续用药 8 次后达到稳态，并产生约 3.64倍的蓄积。 在10~30 mg/kg 的剂量范围内， 替妥尤单抗N01 的体内暴露随剂量增加而近比例的增加。吸收本品采用静脉输注给药方式， 血清浓度自输注开始逐渐上升， 输注结束后达峰，之后缓慢降低。分布在甲状腺眼病患者中， 替妥尤单抗N01 的稳态分布容积 （Vss） 几何均值 （几何变异系数）为 7.74 L（4.23%）。消除在甲状腺眼病患者中， 替妥尤单抗N01的清除率 （CL） 几何均值 （几何变异系数）为0.273（25.11%）L/天，消除半衰期（t1/2）几何均值 （几何变异系数）为22.78（18.08%）天。代谢尚未充分表征替妥尤单抗N01的代谢。预计替妥尤单抗N01通过蛋白水解进行代谢。特殊人群药代动力学儿童与青少年本品尚无独立的儿童与青少年人群的临床试验数据。老年人群本品尚无独立的老年人群的临床试验数据。 基于群体药代动力学分析， 未观察到年龄 （18~66 岁） 对替妥尤单抗 N01 的药代动力学特征产生具有临床意义的影响。肾功能不全7

本品尚无独立的肾功能损害患者的临床试验数据。本品是一种全人源 IgG1单克隆抗体，分子量为 148.2 kDa ，预计肾脏不是本品主要排泄途径。基于群体药代动力学分析， 未观察到肌酐清除率 （62.65~208.89 ml/min） 对替妥尤单抗N01的药代动力学特征产生具有临床意义的影响。肝功能不全本品尚无独立的肝功能损害患者的临床试验数据。本品是一种全人源 IgG1单克隆抗体， 其代谢与消除与内源性IgG 相似， 预计通过蛋白水解分解代谢， 肝脏不是本品主要代谢途径。基于群体药代动力学分析，未观察到 ALT（6.0~103U/L）、AST（10~46 U/L）、TBIL（6.0~25.5 μmol/L）对替妥尤单抗 N01 的药代动力学特征产生具有临床意义的影响。

一项包含 82 例甲状腺眼病患者的随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床研究（NCT05795621，CTR20223393）评估了替妥尤单抗 N01 的疗效。患者以 2:1的比例随机接受替妥尤单抗 N01 或安慰剂治疗， 首次输注 10 mg/kg， 其余 7 次输注 20 mg/kg，每 3 周 1 次，共输注 8 次。患者临床诊断为甲状腺眼病且有症状， 甲状腺功能正常或游离甲状腺素 （FT4） 和游离三碘甲状腺原氨酸 （FT3）水平偏离正常参考值范围 50%以内。既往未接受甲状腺眼病手术治疗或眼眶放疗。共有 54 例患者随机分配到替妥尤单抗 N01 组，28 例患者随机分配到安慰剂组。替妥尤单抗 N01 组和安慰组的中位年龄（范围）分别为 37.0（20~66）岁和 38.0（22~58）岁；女性受试者占比分别为 66.7% 和 71.4%；吸烟受试者占比分别为 20.4% 和 17.9%；研究眼基线的突眼度均值（标准差）分别为 20.51（2.148）mm 和 20.36（2.102）mm， 研究眼基线的临床活动性评分 （Clinical ActivityScore, CAS）均值（标准差）分别为 4.3（1.13）和 4.0（1.10）。

眼球突出应答率定义为研究眼眼球突出较基线减少≥ 2 mm， 且不伴有对侧眼眼球突出增加≥ 2 mm的受试者百分比。 研究眼眼球突出应答率和突眼度较基线的改变详见下表和图 2。此外，替妥尤单抗N01对于非研究眼的眼球突出同样具有改善作用。 如图 2所示， 早在第 6 周就已经观察到眼球突出的改善，9周时即可达到眼球突出度较基线平均减少＞2 mm，并持续改善至第 24 周。第24周时 替妥尤单抗N01（N = 54）安慰剂（N = 28）差异（95% CI）8

研究眼眼球突出应答率，% （应答数/评估例数）a85.8（45/52） 3.8（1/26） 81.9（69.8 , 93.9）c研究眼眼球突出度（mm）较基线的改变，最小二乘估计均值（标准误）b-2.85（0.178） -0.02（0.241） -2.83（-3.39 , -2.27）ca. 第24周时， 替妥尤单抗N01组和安慰剂组分别有3.7%和7.1%的受试者缺失评估结果。 基于疗法策略，使用同治疗组受试者数据多重填补缺失值并衍生应答情况、计算应答率。使用Clopper-Pearson方法估计多重填补后各组应答率的95%置信区间。使用以既往吸烟情况作为分层因素的CMH方法估计多重填补后组间应答率差及相应的95%置信区间。使用Rubin规则合并多重填补估计结果。 使用Wilson-Hilferty法标准化CMH统计量后， 再使用Rubin规则合并、计算p值。b. 由重复测量混合效应模型（MMRM）估计，模型固定分类效应包括治疗组别、访视、治疗组别和访视的交互作用以及随机分层因素 （吸烟或不吸烟） ， 固定连续型协变量包括基线值， 使用非结构化相关矩阵对受试者内部误差建模。 缺失值基于SAS内置的针对数据随机缺失方法填补。c. p<0.0001。

图 2. 各访视研究眼眼球突出度较基线变化（最小二乘均值）

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按吸烟状况（是或否）、性别（男或女）、最近一次活动性甲状腺眼病病程（≤中位病程、＞中位病程）和研究眼基线CAS值（基线≤4分、≥5分）对受试者在24周时研究眼的眼球突出应答率进行了亚组分析， 并未发现替妥尤单抗N01改善眼球突出的疗效在亚组间存在差异。

研究眼眼球总应答率定义为：研究眼 CAS 较基线降低≥ 2 分，且研究眼眼球突出相对于基线降低≥ 2 mm， 且对侧眼无恶化 （恶化定义为，CAS 增加≥ 2分或眼球突出增加≥ 2 mm）的受试者百分比。第 24 周时，替妥尤单抗 N01 治疗组研究眼眼球总应答率达 80.2%， 安慰剂组研究眼眼球总应答率为3.6%， 率差（95% CI）= 76.3% （63.3%，89.4%），p<0.0001。

复视应答率 （即复视改善≥ 1 级受试者百分比， 仅在基线复视＞0 级受试者中计算） 。 第24 周时， 替妥尤单抗N01 组的复视应答率数值上高于安慰剂组 （两组应答率：66.0% vs. 53.3%），但未达到显著性差异。第 24 周时，替妥尤单抗 N01 组和安慰剂组分别有 0 和 3 例（10.7%）受试者复视评分较基线增加（即复视恶化） 。

药理作用替妥尤单抗N01在甲状腺眼病患者中的作用机制尚未完全阐明。 替妥尤单抗N01与IGF-1R 结合并阻断其活化和信号传导。毒理研究遗传毒性替妥尤单抗N01未开展遗传毒性试验。生殖毒性替妥尤单抗N01未开展生殖毒性试验。同类品种替妥尤单抗在一项探索性食蟹猴胚胎-胎仔发育毒性试验中，7只食蟹猴于妊娠第20天至妊娠结束每周一次静脉输注替妥尤单抗 75 mg/kg[ 以AUC计，为人最大推荐剂量（MRHD）的2.8倍]，给药组的流产率高于对照组，替妥尤单抗可导致妊娠期间胎仔生长减缓， 剖宫产时胎仔大小和体重降低， 胎盘重量和大10

小降低以及羊水量减少。 给药组每只胎仔均可见多种外观和骨骼异常， 包括： 颅骨畸形、眼距小、小颌畸形、鼻尖和鼻窄以及颅骨、胸骨、腕骨、跗骨和牙齿骨化异常。75 mg/kg剂量下未见母体毒性。基于IGF-1R抑制的作用机制，出生后暴露于替妥尤单抗可能会对新生幼仔造成损伤。致癌性替妥尤单抗N01未开展致癌性试验。

2℃～8℃避光保存和运输。

西林瓶装 （由中硼硅玻璃管制注射剂瓶、 注射制剂用氯化丁基橡胶塞、 注射制剂瓶用铝塑组合盖组成），1瓶/盒。

18个月。

YBS00132025。

名称：信达生物制药（苏州）有限公司注册地址：苏州工业园区东平街168号邮政编码：215123电话：0512-69566088传真号码：0512-69566088-8348网址：www.innoventbio.com

企业名称：信达生物制药（苏州）有限公司11

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