替比夫定片

活性成份：替比夫定化学名称：1-(2-去氧-β-L-呋喃核糖) -5-甲尿嘧啶

分子式：C10H14N2O5分子量：242.23

600mg

替比夫定用于有病毒复制证据以及有血清转氨酶（ALT 或 AST）持续升高或肝组织活动性病变证据的慢性乙型肝炎成人患者。本适应症基于核苷类似物初治的、HBeAg 阳性和 HBeAg 阴性的、肝功能代偿的、慢性乙型肝炎成年患者的病毒学、血清学、生化学和组织学应答结果。当开始替比夫定治疗时，应考虑以下要点： 对于 HBeAg 阳性患者而言，基线 HBV DNA < 9log10 拷贝/mL 及基线 ALT ≥ 2 倍正常值上限（ULN）方可开始替比夫定治疗。对于 HBeAg 阴性患者而言，基线 HBV DNA < 7log10 拷贝 /mL 方可开始替比夫定治疗。未在合并获得性免疫缺陷病毒（HIV）、丙型肝炎病毒（HCV）或丁型肝炎病毒（HDV）感染的乙型肝炎患者中评估过替比夫定的作用。未在肝移植患者或失代偿肝病患者中评估过替比夫定的作用。对核苷类似物逆转录酶抑制剂耐药的慢性乙型肝炎患者，尚无应用替比夫定的设计良好的对照研究，但估计其可能与拉米夫定存在交叉耐药。

成人和青少年（ ≥ 16 岁）由于在病毒未被完全抑制的患者中长期治疗，可使耐药的发生率增高；因此，仅能在治疗前符合如下 HBV DNA 和 ALT 检测结果的患者人群中开始治疗：对于 HBeAg 阳性患者而言，使用替比夫定治疗前，患者的 HBV DNA 应小于 9 log10拷贝数 /mL 并且 ALT 大于等于正常值上限（ULN）的两倍。对于 HBeAg 阴性患者而言，使用替比夫定治疗前，患者的 HBV DNA 应小于 7 log10拷贝数 /mL。在治疗 24 周时应监测患者的 HBV DNA 水平，以确保病毒被完全抑制（HBV DNA 低于 300 拷贝数/mL）。治疗 24 周后，若患者体内仍可检出 HBV DNA，则应开始替代治疗。应通过进一步的耐药性检测，引导最佳治疗。本品治疗慢性乙型肝炎的推荐剂量为 600 mg（一片），每天一次，口服、餐前或餐后均可，不受进食影响。本品最佳治疗疗程尚未确定。肾功能受损者本品可用于有肾功能受损的慢性乙型肝炎患者。对于肌酐清除率 ≥ 50 mL/min 的患者，无须调整推荐剂量。对于肌酐清除率<50 mL/min 的患者及正接受血透治疗的终末期肾病（ESRD）患者需要调整给药间隔（表 1）。对于终末期肾病患者，应在血透后服用本品。表 1. 替比夫定在肾功能不全患者中的给药间隔调整*ESRD：终末期肾疾病肝功能受损者对于有肝功能受损的患者无需调整替比夫定推荐剂量。

尚未在 16 岁以下儿童中进行替比夫定的研究。目前不推荐在儿童中使用替比夫定。

[见黑框警告和注意事项]● 乳酸性酸中毒和重度肝肿大伴脂肪变性● 停止治疗后乙型肝炎病情的加重● 肌病● 周围神经病变临床试验中的药物不良反应约有 1500 名受试者在临床研究中接受了剂量为每天 600 mg 的替比夫定治疗。不良反应的评估主要基于两项研究（007 GLOBE 和 NV-02B-015），共有 1699 名慢性乙型肝炎患者在双盲状态下，接受了替比夫定 600 mg/天（n = 847）或拉米夫定 100 mg/天（n = 852）的 104 周治疗。在这些研究中，替比夫定和拉米夫定的安全性大致相当。在 104 周临床试验中，总体而言替比夫定耐受性良好，大多数不良事件为轻度或中度。表 2 按系统器官分类和发生频率列出了 007 GLOBE 和 NV-02B-015 研究 104 周治疗过程中记录的不良反应。发生频率定义为：十分常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100；<1/10）；偶见（ ≥ 1/1000；<1/100）；罕见（ ≥ 1/10000；<1/1000）；十分罕见（<1/10000）。在每个系统器官分类中，药物不良反应按照严重程度降序列出。表 2. 替比夫定 600 mg 治疗慢性乙型肝炎患者报告的临床不良反应（汇总分析 104 周 007 GLOBE 和 NV-02B-015 研究的数据）由于不良事件造成停药的患者比例在替比夫定组与拉米夫定组均为 4%。替比夫定组最常见的导致停药的不良事件包括 CK 升高、恶心、腹泻、疲劳、肌痛和肌病。替比夫定单药治疗的患者周围神经病变的发生率<1%（2/847）。<1%（5/847）的替比夫定单药治疗的患者被诊断为肌病/肌炎（表现为肌肉无力）。实验室检查异常007GLOBE 和 NV-02B-015 研究中出现的异常的实验室检查见表 3。表 3. 007GLOBE 和 NV-02B-015 研究中慢性乙型肝炎患者治疗 104 周出现的 3-4 级实验室异常11治疗期间从基线值进展到 3 或 4 级。2美国肝脏病研究协会（AASLD）定义的急性肝炎加重CK 升高CK 升高在替比夫定治疗组发生更为频繁。在 007 GLOBE 和 NV-02B-015 的汇总分析中，在 104 周治疗期间，79% 的替比夫定治疗的患者和 47% 的拉米夫定治疗的患者发生 1-4 级 CK 升高。13% 的替比夫定治疗的患者（总人数 847 名）和 4% 的拉米夫定治疗的患者发生 3 或 4 级 CK 升高。大部分 CK 升高没有症状，替比夫定组患者平均恢复时间长于拉米夫定组患者。在 2206 位中国患者中开展了一项开放标签的研究（CLDT600ACN03），第 52 周时接受替比夫定治疗的患者中有 3.1% 报告了 3/4 级 CK 升高。在出现 1-4 级 CK 升高患者中，分别有 10% 替比夫定治疗的和 5% 拉米夫定治疗的患者发生了肌肉骨骼的不良事件。共有 2%（13/847）替比夫定治疗的患者因为 CK 升高或者肌肉骨骼不良事件暂停或者停止替比夫定治疗。208 周时的结果接受替比夫定治疗 104 周后， 007 GLOBE 研究中 78% 的患者（530/680）以及 NV-02B-015 研究中 82% 的患者（137/167）进入延长研究 CLDT600A2303（见

），继续接受替比夫定治疗，直至治疗时间达 208 周。CLDT600A2303 研究长期安全性人群由 655 位患者组成（包括 007 GLOBE 研究的 518 位患者以及 NV-02B-015 研究的 137 位患者）。104 周和 208 周的汇总分析得到了相似的整体安全性特征。在 CLDT600A2303 研究中，接受替比夫定治疗的患者有 15.9%（104/655）出现 3/4 级 CK 升高。绝大多数 3/4 级 CK 升高是无症状的（74% 患者没有任何与肌肉相关的不良反应）和一过性的（97.5% 的升高仅持续一或两个访视期（访视间隔时间为 2-12 周），并且 86.6% 患者仅出现一至两次升高）。大多数 3/4 级 CK 升高（93.2%）自行恢复或降至基线水平。在接受替比夫定治疗的 655 位患者中报告了 2 例肌病和 2 例肌炎病例。治疗期间 ALT 反跳ALT 反跳，即 ALT>10 倍 ULN 且高于 2 倍基线水平，在治疗的前 6 个月内两组发生率相近（3%）。24 周后，替比夫定组 ALT 反跳发生率（2%）低于拉米夫定组（5%）。推荐在慢性乙型肝炎治疗期间定期检测肝功能。停止治疗后乙型肝炎病情的加重当慢性乙型肝炎病人停止抗乙型肝炎治疗后，已经有重度急性肝炎发作的报道。尚无充足数据证明停止替比夫定治疗后肝炎病情加重。另一临床试验中，非疗效原因提前停药或选择不再继续服药的患者，有 9/154（6%）的替比夫定患者和 10/180（6%）的拉米夫定患者在停止治疗后 4 个月内发生了肝炎恶化（ALT>10xULN 且高于 2 倍基线水平）。上市后临床应用以下药物不良反应基于上市后临床应用替比夫定的自发性病例报告和文献病例报告。因为该不良反应是来自数量无法确定人群的自发报告，不能确切估计其发生频率。按照系统器官分类严重性降序列出药物不良反应。表 4. 自发性病例报告和文献病例报告中的药物不良反应（发生频率未知）

对替比夫定或其任何辅料过敏者禁用。替比夫定不得与聚乙二醇干扰素α-2a 合用，因为二者合用可增加周围神经病变风险（见

警告和

）。

肾功能替比夫定主要通过肾脏排泄而消除，因此推荐肌酐清除率<50 mL/min 的患者及正在接受血透治疗的患者调整给药间隔（参见

）。此外，替比夫定与其它影响肾功能的药物合用可能会影响替比夫定和/或合用药物的血药浓度（参见

）。对乙型肝炎的抗病毒药物耐药的患者尚无足够的对照性研究观察替比夫定治疗耐拉米夫定的乙型肝炎病毒感染者的疗效。体外实验中，替比夫定对含有 rtM204V/ rtL180M 双重突变或单一 rtM204I 突变的 HBV 病毒株无活性 （参见

药理作用）。尚无足够的对照性研究观察替比夫定治疗耐阿德福韦酯的乙型肝炎病毒感染者的疗效。接受肝移植的患者替比夫定在接受肝移植者中的安全性及疗效尚不清楚。替比夫定与环孢素合用多次给药后，其稳态下的药代动力学未发生改变。对于接受肝移植的患者已经接受或正在接受可能影响肾功能的免疫抑制剂治疗（如环孢素或他克莫司），如果确定替比夫定治疗是必须的，则应该在治疗前及治疗中监测肾功能 （参见

特殊人群和

）。特殊人群尚没有研究观察替比夫定对合并其他感染的乙型肝炎患者（如，同时患有 HIV、HCV 或 HDV 的感染）的疗效。老年患者用药（65 岁及以上）替比夫定的临床研究中未包括足够数量的年龄 ≥ 65 岁的患者，无法确定老年患者的治疗应答是否不同于年轻受试者。一般来说，考虑到老年患者因伴随疾病或使用其它药物导致肾功能下降的可能性较高，这类患者使用替比夫定治疗时必须要慎重。老年患者应该监测肾功能， 并且按照肾功能进行剂量调整（参见

）。患者须知患者应该在医师的指导下服用本品。对于新发症状或合用其他药物，应该咨询他们的经治医师。应建议患者在出现无法解释的肌无力、触痛或疼痛时及时报告给医生。本品并不是治愈乙型肝炎的药物，目前尚不清楚替比夫定的长期治疗效益，尤其不清楚初始的治疗应答与疾病的最终转归（例如肝细胞癌和失代偿性肝硬化）之间的关系。如果停止治疗在某些病例中有可能发生肝脏疾病的恶化。 目前尚不能证明服用本品可以减少通过性接触或血液污染传染 HBV 的风险（参见

分娩）。对驾驶和机械操作能力的影响在接受本品治疗的过程中出现头晕或疲劳的患者不应该驾驶或使用机器。

替比夫定不属于受管制药品，也没有观察到对替比夫定的依赖性。

替比夫定是一种合成的胸腺嘧啶核苷类似物，具有抑制乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸（HBVDNA）聚合酶的活性。替比夫定可被细胞激酶有效地磷酸化，转化为具有活性的三磷酸盐形式，三磷酸盐在细胞内的半衰期为 14 小时。替比夫定-5'-三磷酸盐通过与 HBV DNA 聚合酶（逆转录酶）的天然底物—-胸腺嘧啶-5'-三磷酸盐竞争，抑制该酶活性。替比夫定-5'-三磷酸盐掺入病毒 DNA 可导致 DNA 链合成终止，从而抑制 HBV 复制。替比夫定同时是 HBV 第一条链 （EC50= 0.4-1.3µM）与第二条链 （EC50= 0.12-0.24 µM）合成的抑制剂，而且对第二条链的抑制作用更明显。替比夫定-5'-三磷酸盐即使在浓度达到 100 µM 时对人细胞 DNA 聚合酶α、β或γ也没有抑制作用。在人微粒体结构功能和 DNA 含量相关研究中，替比夫定浓度达 10 μM 时未发现任何毒性作用，也没有使体外乳酸生成增多。在 HBV 病毒表达的人肝细胞株 2.2.15 和感染鸭乙型肝炎病毒（DHBV）的原代鸭肝细胞中，评价了替比夫定体外抗病毒活性。在两类细胞系统中替比夫定抑制 50% 病毒合成的浓度（EC50）约为 0.2 μM。对于乙型肝炎病毒和相关的肝 DNA 病毒，替比夫定的抗病毒活性具有特异性。对其他多种 RNA 和 DNA 病毒没有观察到活性，包括 I 型人免疫缺陷病毒（HIV）（EC50 值>200 μM）。替比夫定对 HIV 缺乏活性，尚未在临床试验中进行评价。耐药性在全球注册的 III 期试验（NV-02B-007 GLOBE 研究）的治疗人群分析中，每日接受替比夫定 600 mg 治疗的初治患者中，第 52 周时分别有 59%（252/430）的 HBeAg 阳性患者和 89%（202/227）的 HBeAg 阴性患者的 HBV DNA 达到了检测不到的水平（<300 拷贝/mL）。在接受治疗超过 52 周的患者中，分别有 58%（243/418）的 HBeAg 阳性患者和 85%（190/224）的 HBeAg 阴性患者的 HBV DNA 在 104 周或者两年治疗结束时达到了检测不到的水平。含可扩增 HBV DNA 且本品治疗 ≥ 16 周的 181 名可评价受试者分离的治疗失败病毒株与基线相比的基因型分析显示，rtM204I/V 置换与病毒学失败（HBV DNA ≥ 1000 拷贝数/mL）和病毒学反弹（HBV DNA ≥ 1 log10，超过最低点）有关。从 78%（142/181）可评价受试者分离的病毒株中可检测到 rtM204I/V 置换，并常伴有 rtL80I/V 和 rtL180M 置换。rtM204I/V 置换不常伴有 rtV27A、rtL82M、rtV173L、rtT184I/S、HA200V、HL229F/V/W 和 rtR289K 置换。本品治疗组 16 名受试者的 HBV 出现 rtA181 S/T 氨基酸置换，16 名受试者中 8 人的 HBV 出现无 rtA181 置换的 rtM204I/V 置换，1 人的 HBV 同时发生 rtM204I 和 rtA181T 置换。试验 CLDT600A2303：试验 007 GLOBE 中受试者接受本品单药治疗 2 年后，77%（505/656）受试者入组开放性延长试验 CLDT600A2303 继续接受本品额外治疗 2 年，入组时有 349 名受试者达到 HBV DNA 未检测水平，156 名受试者出现病毒血症。从 83%（39/47）病毒抑制失败和基因型数据可评价的受试者分离的病毒株检测到 rtM204I/V 置换。入组延长试验的可评价的病毒血症受试者中，25/33（76%）人出现 rtM204I/V 置换。总之，本品 2 年延长治疗试验期间，64 名受试者对本品出现有证据表明 rtM204I/V 置换的基因型耐药。基线病毒载量较高的受试者出现本品基因型耐药率较高，但是第 24 周时 HBV DNA 水平低于 300 拷贝数/mL 的患者出现本品基因型耐药率较低。核苷/核苷酸初治受试者出现本品基因型耐药（出现 rtM204I/V 置换）的累计比率显示，对照试验 007 GLOBE 中第 52 周和第 104 周时分别达 7% 和 22%，开放性延长试验（CLDT600A2303）第 156 周和第 208 周时分别达 30% 和 35%（表 12）。167 名受试者（试验 007 GLOBE 中占 25%）接受本品目前推荐的剂量治疗（见

），其中，在第 24 周时 84%（140/167）受试者符合继续本品治疗的要求（HBV DNA 小于 300 拷贝数/mL）。该亚组受试者出现本品基因型耐药累计比率的回顾性研究显示，第 52 周、第 104 周、第 156 周和第 208 周分别达 0%、3%、12% 和 16%（表 12）。表 12. 208 周治疗期间本品基因型耐药累计比率1.本品基因型耐药累计比率采用 Pawlotsky 等（2008）接受的公式计算。2.本品推荐给药方法见药品说明书（见

）。交叉耐药治疗 HBV 感染的核苷类似物间存在交叉耐药现象。在细胞学试验中，对拉米夫定耐药的 rtM204I 突变或者 rtLl80M/rtM204V 双突变株对替比夫定的敏感性降低 ≥ 1000 倍。对于与拉米夫定耐药相关的 rtM204V 单一突变株而言，替比夫定保留有类似抗野生株表型的活性（减小 1.2 倍）。在试验 007 GLOBE 中接受拉米夫定治疗的 2 年期间，病毒出现耐拉米夫定置换突变（rtM204I/V）的大部分受试者（92%，155/169），在延长试验 CLDT600A2303 中接受本品治疗 2 年后仍存在病毒血症（HBV DNA > 300 拷贝数/mL），其中 91%（50/55）受试者出现 rtM204V 置换突变。细胞培养试验显示，对阿德福韦耐药的 rtA181V 置换突变 HBV 对替比夫定的敏感性降低 3-5 倍。rtA181 S 和 rtA181T 置换突变导致病毒对替比夫定的敏感性分别下降 2.7 和 3.5 倍。接受阿德福韦和恩替卡韦治疗的 HBV 受试者显示，临床应答率下降与 rtA181T 置换突变有关。对阿 德福韦耐药的 rtN236T 置换突变 HBV 对替比夫定仍然保持敏感。

成人药代动力学在健康受试者和慢性乙型肝炎患者中评价了替比夫定单剂量和多剂量的药代动力学（包括中国在内）。在两组人群中，替比夫定的药代动力学相似。吸收和生物利用度健康受试者（n = 12）每日口服一次替比夫定 600 mg，稳态血浆浓度在给药后 1-4 小时（中位数 2 小时）达到峰值（Cmax的均数±标准差为 3.69±1.25 μg/mL），药时曲线下面积（AUC）是 26.1 ±7.2 μg·h/mL（均数±标准差），血浆谷浓度（Ctrough）大约是 0.2-0.3 μg/mL。每日给药一次，大约 5 至 7 天后达到稳态，蓄积量约为 1.5 倍，这说明其有效蓄积半衰期大约为 15 小时。食物对口服吸收的影响当替比夫定 600 mg 单一剂量与高脂（约 55 g）、高热量（约 950 千卡）饮食同时给予患者服用时，替比夫定的吸收和暴露均不受影响。替比夫定在进食或空腹的条件下均可服用。分布替比夫定在体外与人血浆蛋白的结合率较低（3.3%）。口服后，估算的表观分布容积超出全身体液量，提示替比夫定广泛分布于全身各组织内。替比夫定在血浆和血细胞间分布均匀。代谢健康受试者服用14C 标记的替比夫定后，检测不出代谢产物。替比夫定不是细胞色素 P450（CYP450）酶系统的底物或抑制剂（参见

）。消除达到峰值后，替比夫定血药浓度以双指数方式下降，终末消除半衰期（T1/2）为 40-49 小时。替比夫定主要以原形通过尿液排泄。其肾清除率接近正常肾小球滤过率，提示主要排泄机制为被动扩散。单剂量口服 600 mg 后，约 42% 剂量在给药后的 7 天中通过尿排泄。由于肾排泄是替比夫定的主要消除途径，对于中到重度肾功能不全的患者及那些正在接受血液透析的患者，需要进行给药间隔调整（参见

）。特殊人群性别替比夫定药代动力学无显著性别差异。种族替比夫定药代动力学无显著种族差异。从中国健康受试者的研究 016 获得的药代动力学参数与其他人群所获得的结果相似。儿童与老年患者（65 岁及以上）未在儿童或老年患者中进行替比夫定药代动力学研究。肾功能受损患者在有不同程度的肾功能受损者（未患慢性乙型肝炎）中评价了单剂量药代动力学（以肌酐清除率作为评估标准）。根据表 13 的数据，推荐在肌酐清除率小于 50 mL/min 的患者中，需调整替比夫定的给药间隔（参见

）。表 13. 替比夫定在不同程度肾功能受损者中的药代动力学参数（均数±标准差）接受血透治疗的肾功能不全患者血透（达 4 小时）可降低替比夫定的全身暴露约 23%。按照肌酐清除率进行给药间隔调整，在常规血透期间无需额外调整剂量（参见

）。应在血透后服用替比夫定。肝功能受损患者在有不同程度的肝功能受损者（未患慢性乙型肝炎）中评价了单次给药剂量 600 mg 药代动力学。肝功能受损者与无肝功能受损者比较，替比夫定的药代动力学未发生改变。这些研究的结果提示，对于肝功能受损的患者无需调整剂量（参见

）。

国内的临床试验1. 007 GLOBE 和 NV-02B-015 研究中国患者的合并分析在中国进行了两项 III 期临床研究，一项为国际多中心 007 研究（又称作 GLOBE 研究），全球总共入选 1367 名患者，其中中国患者有 373 名。015 研究是仅在中国进行的临床研究，总共入选 332 名患者。两项研究的方案设计几乎是相同的。在下文中的“国外的临床试验”中会详述研究人群的入选标准。因此，将来自于两项研究中总共 705 名（590 名 HBeAg 阳性和 115 名 HBeAg 阴性）中国患者意向性人群（Intent to treat，ITT）的数据合并在一起进行了分析。组织学资料仅来自于 007 GLOBE 研究（将在下文中的国外的临床试验中提供）。将上述两项研究的中国患者合并后进行分析，基线时 590 名 HBeAg 阳性患者的平均年龄为 29 岁，78% 为男性，平均血清 HBV DNA 水平为 9.47 log10拷贝/mL，平均血清 ALT 水平为 158IU/L；115 名 HBeAg 阴性患者的平均年龄为 35 岁，86% 为男性，基线时平均血清 HBV DNA 的水平为 7.37log10拷贝/mL，平均血清 ALT 水平为 152IU/L。主要疗效指标为 52 周的治疗应答，是一项复合的血清学指标，要求 HBV DNA 的水平下降到 5 log10拷贝/mL 以下，同时伴有血清 HBeAg 转阴或 ALT 正常。关键的次要疗效指标是与基线比较治疗 52 周时 HBV DNA 的下降。其他的次要疗效指标包括 HBV DNAPCR 检测不到、病毒学反弹、ALT 复常、组织学应答（仅适用于 007 GLOBE 研究）和其他抗病毒疗效指标。主要疗效指标在上述合并人群的 HBeAg 阳性患者中，替比夫定的治疗应答率为 82.3%，拉米夫定为 69.9%。在有限的 HBeAg 阴性患者中，替比夫定的治疗应答率与拉米夫定分别为 86.3% 和 88.1%。次要疗效指标病毒学、生化及血清学疗效指标的观察结果见表 5。表 5. 治疗 52 周时病毒学、生化和血清学指标（007 GLOBE 研究和 015 研究的中国患者的合并分析结果）1采用罗氏 COBAS Amplicor® PCR 方法进行 HBV DNA 检测，定量下限（LLOQ） ≤ 300 拷贝/mL。2. NV-02B-015 研究NV-02B-015 研究是一项随机、双盲、III 期研究，对替比夫定 600 mg 每日一次与拉米夫定 100 mg 每日一次进行比较，治疗 104 周，共有 332 名核苷初治的慢性乙型肝炎 HBeAg 阳性和 HBeAg 阴性中国患者。主要疗效终点为 52 周血清 HBV DNA 的下降，定义为血清 HBV DNA 较基线的减少值（单位为 log10 拷贝/mL）。治疗应答为关键次要终点。NV-02B-015 研究 52 周临床结果表 6 中给出了选用的病毒学、生化学和血清学测定结果。第 52 周时，NV-02B-015 的疗效结果与 007GLOBE 研究的结果一致。表 6. 52 周的病毒学、生化学和血清学终点（NV-02B-015）1 Roche COBAS Amplicor®PCR 分析（LLOQ ≤ 300 拷贝/mL）2 替比夫定组和拉米夫定组分别为 n = 142 和 n = 135。只对基线 ALT> ULN 的患者进行了 ALT 复常的评价。3 对替比夫定和拉米夫定组各 138 例基线 HBeAg 检测到的患者，进行了 HBeAg 血清学转阴和血清学转换的评价。*P <0.05**P <0.0001NV-02B-015 研究 104 周临床结果HBeAg 阳性患者结果为：替比夫定具有一致的较高的应答率，具体为治疗应答（66% vs 41%；P<0.0001）， HBV DNA 平均下降的 log10值（-5.47 vs -3.92；P = 0.0001），PCR 检测不到率（58% vs 34%；P<0.0001），ALT 复常率（73% vs 59%），HBeAg 转阴率（40% vs 28%，P <0.05）和 HBeAg 血清学转换率（29% vs 20%）。HBeAg 阴性患者结果为：替比夫定在 104 周关键疗效终点上具有一致的较高的应答率（治疗应答：90% vs 68%； HBV DNA 平均下降的 log10值：-5.59 vs -4.20；PCR 检测不到率：90%vs 68%；ALT 复常率：95% vs 78%）。由于 HBeAg 阴性患者的样本量少（n = 42），关于该亚组人群的有效性结果无法得到最终结论。国外临床试验007 GLOBE 研究007GLOBE 研究是一项随机、双盲、国际多中心的 III 期研究，将替比夫定每日一次 600 mg 与拉米夫定每日一次 100 mg 进行比较，治疗 104 周，共有 1367 名核苷初治的慢性乙型肝炎 HBeAg 阳性和 HBeAg 阴性患者。在所有患者达到 52 周时进行主要数据分析。HBeAg 阳性患者：平均患者年龄为 32 岁，74% 为男性，82% 为亚洲人，12% 为高加索人，6% 曾接受过 α 干扰素治疗。患者基线的平均 Knodell 坏死炎症评分 ≥ 7，用 Roche COBASAmplicor® PCR 方法测定的平均血清 HBV DNA 为 9.52 log10拷贝/mL，平均血清 ALT 约为 153IU/L。86% 患者同时具有治疗前后的足够的肝脏活检标本。HBeAg 阴性患者：平均患者年龄为 43 岁，79% 为男性，65% 为亚洲人，23% 为高加索人，11% 曾接受过 α 干扰素治疗。患者基线的平均 Knodell 坏死炎症评分 ≥ 7，用 Roche COBASAmplicor® PCR 方法测定的平均血清 HBV DNA 为 7.54 log10拷贝/mL，平均血清 ALT 约为 140IU/L。92% 患者同时具有治疗前后的足够的肝脏活检标本。007 GLOBE 研究 52 周临床结果分别对 007 研究的 HBeAg 阳性和 HBeAg 阴性人群的临床和病毒学有效性终点进行了评价。 主要终点是 52 周治疗应答，为复合的血清学终点，要求将 HBV DNA 抑制到 5log10拷贝/mL 以 下，并伴有血清 HBeAg 转阴或 ALT 复常。次要终点包括组织学应答、ALT 复常及多种抗病毒活 性的测定。在 HBeAg 阳性患者中，替比夫定的治疗应答优于拉米夫定（75.3% vs 67.0%；P = 0.0047），在 HBeAg 阴性患者中，替比夫定统计学上非劣效于拉米夫定（75.2% vs. 77.2%；P = 0.6187）。表 7 列出了病毒学、生化学和血清学结果。在 HBeAg 阳性和 HBeAg 阴性患者中，通过 HBV DNA 抑制来评价替比夫定的抗病毒活性，都优于拉米夫定。在 HBeAg 阳性或 HBeAg 阴性患者 中，分别早在第 12 周 P = 0.0157）或第 8 周（P = 0.0242），替比夫定显示出较拉米夫定更明显的病毒载量的下降。表 7. 52 周的病毒学、生化学和血清学终点（007GLOBE 研究）1Roche COBAS Amplicor® PCR 分析，LLOQ ≤ 300 拷贝/mL。2替比夫定组和拉米夫定组分别为：HBeAg 阳性：n = 443 和 444，HBeAg 阴性：n = 219 和 219。由于排除 了因疗效而停止治疗或开始使用非研究用抗 HBV 药物的患者，所以导致存在人群差异。3HBeAg 阳性：n = 440 和 446，HBeAg 阴性 n = 203 和 207，分别为替比夫定和拉米夫定组。只对基线 ALT> ULN 的患者进行了 ALT 复常的评价。4替比夫定和拉米夫定组分别有 432 例和 442 例患者基线可检测到 HBeAg，进行了 HBeAg 转阴和血清学转换 的评价。*P <0.0001如表 8 所示，在 HBeAg 阳性患者中，替比夫定在关键次要疗效终点-组织学应答上优于拉米夫定。在 HBeAg 阴性患者中，在组织学应答上，替比夫定统计学上非劣效于拉米夫定。表 8. 52 周的组织学改善以及 Ishak 纤维化评分的变化（007 GLOBE 研究）1使用了 ≥ 1 次研究药物，并且具有可评价的基线肝脏活检和基线 Knodell 组织学活动指数（HAI）评分>3 的患者。2组织学应答定义为 Knodell 坏死炎症评分较基线降低 ≥ 2 分并且 Knodell 纤维化评分没有恶化3对于 Ishak 纤维化评分，改善定义为从基线到第 52 周，Ishak 纤维化评分降低 ≥ 1 分。*P = 0.0024007 GLOBE 研究 104 周临床结果总的来说，替比夫定治疗的患者在第 104 周的临床结果与第 52 周是一致的，证实了继续进行替比夫定治疗的患者能维持疗效。在 HBeAg 阳性患者中，治疗应答（63% vs 48%；P<0.0001）和关键次要终点（HBV DNA 平均下降 log1：-5.74 vs -4.42；P <0.0001，PCR 检测不到率：56% vs 39%；P <0.0001 以及平均 ALT 复常率 70% vs 62%）证实了第 104 周时替比夫定和拉米夫定之间差异较大；还观察到以替比夫定治疗的 HBeAg 转阴率（35% vs 29%）和血清学转换率（30% vs 25%）也较高。替比夫定在适合干扰素治疗的患者（筛选时 ALT ≥ 2 × ULN；n = 320）中比总体 HBeAg 阳性人群在各方面均表现出更好的应答，包括替比夫定组患者在第 104 周时 HBeAg 血清学转换率显著高于拉米夫定组患者（分别为 36% vs 28%，P <0.05）。大多数由于疗效好而停药的 HBeAg 阳性患者中，停药后 52 周仍能保持 HBeAg 血清学转换。HBeAg 阴性患者 104 周的治疗应答（78% vs 66%）和关键的次要终点（HBV DNA 下降的平均 log10值：-5.00 vs -4.17；PCR 检测不到率：82% vs 57%；P <0.0001）替比夫定组较高。104 周的 ALT 复常率替比夫定比例上高于拉米夫定（78% vs 70%）。24 周时 HBV DNA 检测不到和/或 ALT 正常的患者，在 1 和 2 年时，更容易达到 e 抗原血清学转换、HBV DNA 检测不到、ALT 正常以及较低的耐药。CLDT600A2303 研究-208 周临床结果CLDT600A2303 研究是一项为期 104 周的开放性延长研究，在这项研究中， 007 GLOBE 研究和 NV-02B-015 研究中接受替比夫定治疗的患者继续给药直至 208 周。对 502 名患者亚组进行了分析（293 名 HBeAg 阳性患者，209 名 HBeAg 阴性患者，入选 CLDT600A2303 研究时排除了发生病毒学突破以及确认有基因型耐药的患者）。在第 156 周和第 208 周时，多数患者保持了检测不到 HBV DNA（< 300 拷贝/mL）以及 ALT 正常。在 24 周时检测不到 HBV DNA 的患者于 156 周和 208 周的治疗结果更好（表 9）。在 293 名 HBeAg-阳性患者中，累计 HBeAg 血清转换率随着治疗持续时间的延长而升高：52 周时为 27.6%，104 周时为 41.6%，156 周时为 48.5%，208 周时为 53.2%。在 24 周时检测不到 HBV DNA 的 HBeAg 阳性患者中血清转换率更高（52 周为 40.1%，108 周为 52.5%，156 周为 59.3%，208 周为 65.4%）（表 9）。表 9. 208 周内病毒学、生物化学和血清学终点（CLDT600A2303 研究）肝脏组织学应答- CLDT600ACN04E1 研究CLDT600ACN04E1 研究评价了 57 名患者接受替比夫定治疗 5 年后的肝组织学改变（具有基线及 5 年成对肝组织活检）。与基线相比较，Knodell 坏死炎症评分和 Ishak 纤维化评分的改善具有统计学意义（表 10）。治疗后，98.2% 患者无或有轻微的肝脏坏死性炎症（Knodell 坏死炎症评分 ≤ 3），84.2% 患者无或有轻微的肝脏纤维化（Ishak 纤维化评分 ≤ 1）。表 10. 患者接受替比夫定治疗 5 年后的组织学改善治疗终止后的持续应答- CLDT600A2303 研究在 CLDT600A2303 研究中，对 007 GLOBE 研究和 NV-02B-015 研究中的 59 名 HBeAg 阳性患者进行了治疗结束后随访。这些患者至少接受了 52 周替比夫定治疗，HBeAg 转阴至少为 24 周，且在最后一次治疗中访视时 HBV DNA < 5 log10 拷贝/mL。中位治疗时间为 104 周。治疗结束后（中位随访时间 120 周），大多数患者（83.3%）持续 HBeAg 阴性并且持续获得 HBeAg 血清学转换（79.2%）。在持续获得 HBeAg 血清学转换的患者中，HBV DNA 均数为 3.3 log10拷贝/mL；73.7% 的患者 HBV DNA 小于 4 log10拷贝/mL。肾小球滤过率（GFR）- 007 GLOBE 研究和 CLDT600A2303 研究007 GLOBE 研究和 CLDT600A2303 研究中，在应用替比夫定治疗 104 周期间，GFR 获得稳步改善（表 11）；尤其是基线 GFR 介于 60 至 90 mL/min 的大多数患者（72.3%）GFR 可升高至> 90 mL/min/1.73 m2。之后 GFR 仍持续获得改善，与基线值相比，208 周时 GFR 平均升高 14.9 mL/min/1.73 m2（表 11）。表 11. 接受替比夫定治疗患者的 GFR 改善a. 最小二乘方平均值改变，替比夫定（LDT）相对于拉米夫定（LAM），P<0.0001b. 基于具有基线 GFR 值的 655 位患者NV-02B-018 研究NV-02B-18 研究是一项随机、开放、多中心的 IIIb 期研究，将替比夫定每日一次 600 mg 与阿德福韦酯每日一次 10 mg 进行比较，治疗期为 52 周，共有 135 名 HBeAg 阳性肝功能代偿的慢性乙型肝炎患者。主要终点为 24 周血清 HBV DNA 较基线的下降值，次要疗效指标是 52 周较基线的 HBV DNA 下降值。在 NV-02B-018 研究中，受试者平均年龄为 32 岁，76% 为男性，92% 为亚洲人，4% 为高加索人，1% 曾接受过α干扰素治疗。基线 95% 的受试者在 ≥ 9 年前诊断为慢性乙型肝炎，用 Roche COBASAmplicor® PCR 方法检测平均血清 HBV DNA 为 9.67 log10拷贝/mL，平均血清 ALT 约为 173 IU/L。24 周替比夫定（n = 45）和阿德福韦酯（n = 90）的平均血清 HBV DNA 较基线的下降值分别为 6.29 vs -4.92log10拷贝/mL（P <0.001）。心脏安全性无证据表明替比夫定有心脏毒性。在健康受试者中进行的完整的 QTc 延长临床试验中，替比夫定多次给药每日服用的最大剂量达 1800 mg 时，对 QT 间期或其它心电图参数均无影响。

遗传毒性在体内和体外试验中，替比夫定未显示出遗传毒性。在 Ames 细菌回复突变试验中，使用鼠伤寒沙门氏菌和大肠杆菌（经过或未经代谢活化），未见替比夫定有致突变性。替比夫定在哺乳动物细胞基因突变试验中未显示致染色体断裂，这些试验包括培养的人淋巴细胞和中国仓鼠卵巢细胞（经过或未经代谢活化）试验。而且，替比夫定在小鼠体内微核研究的结果也为阴性。生殖毒性在生殖毒性研究中，给予替比夫定 2000 mg/kg/天（全身暴露水平达到人治疗剂量的暴露水平 14 倍）的雄性或雌性大鼠与未给药大鼠交配时，未观察到生育力受损的证据。另一项研究显示当雄性和雌性大鼠给予替比夫定 500 或 1000 mg/kg/天时，生育力减低。与对照组（92%）相比，在 500（76%）或 1000（72%）mg/kg/天给药组大鼠的生育力指数下降。但没有发现精子形态学和功能的异常，亦没有发现睾丸和卵巢出现组织学异常。一项幼年大鼠毒性试验也对生育力进行了评估，大鼠在第 14 天到第 70 天给予替比夫定，并与同样给药的其他窝仔交配。1000 和 2000 mg/kg/天剂量组大鼠从给药到交配的平均天数轻微增加。与对照组（80%）相比，1000（40%）和 2000（50%）mg/kg/天组的生育力指数降低。在该研究中给药动物的交配指数和受孕率轻微降低，然而那些交配成功大鼠的卵巢和子宫的参数并没有受到替比夫定的影响。大鼠给予替比夫定 259 mg/kg/天，暴露量为人体治疗剂量下暴露量的 2.5 到 2.8 倍时，生殖力和交配参数没有受到影响。在临床前研究中，替比夫定没有致畸性，对胚胎和胎仔的发育也没有不良影响。对妊娠大鼠和家兔进行的研究显示替比夫定能通过胎盘。发育毒性研究显示，替比夫定在剂量达 1000 mg/kg/天时没有对大鼠和家兔的胎仔产生不良作用，该剂量下大鼠和家兔的暴露水平分别相当于人体治疗剂量（600 mg/天）的 6 和 37 倍。致癌性动物实验提示，替比夫定没有潜在的致癌性。在小鼠和大鼠经口给予替比夫定的长期致癌性研究中，暴露剂量最高达到人体治疗剂量（每天 600 mg）的 14 倍时，没有发现致癌性。

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