替瑞奇珠单抗注射液

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替瑞奇珠单抗注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

通用名称：替瑞奇珠单抗注射液商品名称：益路取® ILUMETRI®英文名称：Tildrakizumab Injection汉语拼音：Tiruiqizhu Dankang Zhusheye

活性成份：替瑞奇珠单抗（由 CHO 细胞生产的抗 IL-23 的人源化 IgG1 单克隆抗体（IgG1 κ 型））。辅料：L-组氨酸、L-组氨酸盐酸盐一水合物、聚山梨酯 80、蔗糖、注射用水。

本品为澄清至轻微乳白色，无色至浅黄色溶液。

本品用于治疗适合系统治疗或光疗的中度至重度斑块状银屑病成人患者。

100 mg（1 ml）/支

用量2本品推荐剂量为每次 100 mg，分别于第 0 周、第 4 周进行皮下注射初始给药，随后维持该剂量每 12 周给药一次。每支注射器内含 100 mg/ml 替瑞奇珠单抗 1 ml。

用法注射前，从冰箱中取出本品，将预充式注射器（请勿打开包装盒）在室温下放置 30 分钟。按照包装盒上的说明正确取出预充式注射器，并仅在准备注射时取出。在准备注射之前，请勿拔下针头盖。给药前目视检查本品是否存在颗粒物和变色。本品是一种澄清至轻微乳白色，无色至浅黄色溶液。如果液体含有可见颗粒或注射器损坏，请勿使用。可能存在气泡，无需除去气泡。选择皮肤干净且易于进入的注射部位（如腹部、大腿或上臂）。请勿在脐部周围或皮肤脆弱、瘀伤、红斑、硬结或受银屑病影响的部位约 5 厘米周围给药。也不要在瘢痕、拉伸痕迹或血管内注射。

• 握住注射器主体时，将针头盖直拉取下（不要扭动）并丢弃。• 按照建议皮下注射本品。• 按下蓝色柱塞，直至它不能继续前进。这将激活安全机制，确保注射后针头完全收回至针头护罩。• 松开蓝色柱塞之前，从皮肤上完全移除针头。松开蓝色柱塞后，安全锁将针头拉入针头护罩内。蓝色柱塞 握把 剂量视窗

针头护罩 针头盖在准备注射之前，请勿拔下针头盖注射器主体预充式注射器结构3

• 请勿使用注射器中剩余的未用尽药物。未用完的药品或废料应按当地要求进行处理。

给药说明在使用本品治疗前评估患者是否存在结核感染。本品应由医护人员给药。在对患者皮下注射技术进行适当培训后，若医护人员判断可行，患者可自行皮下注射本品。但在用药期间，医生应对自行注射的患者进行适当随访。每个预充式注射器仅用于单次给药。注射全量（1 ml），每支注射器提供 100 mg 替瑞奇珠单抗。如果漏给一剂，请尽快给药。此后，在定期计划的间隔内恢复给药。

由于临床试验在不同的条件下进行，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接比较，并且可能不能反映在实践中观察到的不良反应率。在临床试验中，共有 1994 例斑块状银屑病受试者接受本品治疗，其中 1083例受试者接受替瑞奇珠单抗 100 mg治疗。其中，672例受试者暴露至少 12个月，587 例暴露 18 个月，469 例暴露 24 个月。汇总 705 例受试者（平均年龄46 岁，71%男性，81%白人）的3 项安慰剂对照试验（试验 1、2 和 3）数据，以评价替瑞奇珠单抗（100 mg，皮下给药，第 0周和第 4 周给药，随后每 12 周一次[ Q12W ]）的安全性。

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安慰剂对照期（试验 1 第 0~16周，试验 2 和试验 3 第 0~12周）在试验 1、2 和 3 的安慰剂对照期，100 mg 替瑞奇珠单抗组 48.2%的受试者发生不良事件，而安慰剂组 53.8%的受试者发生不良事件。替瑞奇珠单抗组和安慰剂组的严重不良事件发生率分别为 1.4%和 1.7%。表 1 总结了发生率至少为 1%，同时在替瑞奇珠单抗组发生率高于安慰剂组的不良反应。表 1：在斑块状银屑病试验 1、试验 2 和试验 3 中，替瑞奇珠单抗组≥ 1%的受试者发生的且其发生率高于安慰剂组的不良反应不良反应替瑞奇珠单抗 100 mg（N=705）N（%）安慰剂（N=355）N（%）上呼吸道感染* 98 （14） 41 （12）注射部位反应† 24 （3） 7 （2）腹泻 13 （2） 5 （1）*上呼吸道感染包括鼻咽炎、上呼吸道感染、病毒性上呼吸道感染和咽炎。†注射部位反应包括注射部位荨麻疹、瘙痒、疼痛、反应、红斑、炎症、水肿、肿胀、瘀伤、血肿和出血。

在试验 1、试验 2 和试验 3 的安慰剂对照期间，替瑞奇珠单抗组中发生率小于 1%但大于 0.1%且发生率高于安慰剂组的不良反应包括头晕和四肢疼痛。

特定不良反应超敏反应在临床试验中，接受替瑞奇珠单抗治疗的受试者发生血管性水肿和荨麻疹。

感染替瑞奇珠单抗组发生的感染略常见。在安慰剂对照期内，替瑞奇珠单抗组（23%）和安慰剂组之间的感染频率差异小于 1%。最常见（≥ 1%）感染为上呼吸道感染。替瑞奇珠单抗组和安慰剂组的严重感染率≤ 0.3%。

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第 52/64 周的安全性至第 52 周（试验 1 和 3）和第 64 周（试验 2），未发现使用替瑞奇珠单抗的新的不良反应，不良反应的频率与安慰剂对照期间观察到的频率相似。

免疫原性与所有治疗蛋白一样，本品存在免疫原性的可能性。抗体形成的检测高度依赖于试验的灵敏度和特异性。此外，检测中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性发生率可能受多种因素影响，包括检测方法、样品处理、样品采集时间、合用药物和基础疾病。由于这些原因，以下描述的研究中替瑞奇珠单抗抗体发生率与其他研究或其他产品中抗体发生率的比较可能具有误导性。直至第 64 周，约 6.5%的接受替瑞奇珠单抗 100 mg 治疗的受试者产生了替瑞奇珠单抗抗体。在产生替瑞奇珠单抗抗体的受试者中，约40%（占接受替瑞奇珠单抗的所有受试者的 2.5%）的抗体被归类为中和抗体。替瑞奇珠单抗中和抗体产生与低血清替瑞奇珠单抗浓度和降低疗效相关。

禁用于既往对替瑞奇珠单抗或任何辅料有严重超敏反应的患者。

超敏反应在临床试验中，接受替瑞奇珠单抗治疗受试者 发生血管性水肿和荨麻疹病例。如果发生严重超敏反应，立即停用替瑞奇珠单抗并开始适当治疗。

感染替瑞奇珠单抗可能增加感染风险。尽管替瑞奇珠单抗组的感染略常见（23%），但替瑞奇珠单抗组和安慰剂组在安慰剂对照期内的感染频率差异小于 1%。然而，有活动性感染或复发性感染史的受试者不包括在临床试验中。替瑞奇珠单抗组上呼吸道感染的发生率高于安慰剂组。6替瑞奇珠单抗组和安慰剂组的严重感染率≤ 0.3%。在感染消退或充分治疗之前，不应在任何具有临床意义的活动性感染患者中开始替瑞奇珠单抗治疗。在有慢性感染或复发性感染病史的患者中，在开具替瑞奇珠单抗之前，应考虑风险和获益。应指导患者在出现具有临床意义的慢性或急性感染体征或症状时寻求医疗帮助。如果患者出现临床重要或严重感染或对标准治疗无效，应密切监测患者并考虑停用替瑞奇珠单抗，直至感染消退。

治疗前结核病（TB）的评估

在开始替瑞奇珠单抗治疗前评估患者是否有结 核感染。在给予替瑞奇珠单抗前，应先治疗潜伏性 TB。在临床试验中，55 例同时接受替瑞奇珠单抗和适当TB 预防治疗的潜伏性 TB 受试者中，无受试者出现活动性 TB（平均随访 56.5周）。另一名受试者在接受替瑞奇珠单抗期间出现TB。在替瑞奇珠单抗治疗期间和治疗后监测患者的活动性 TB体征和症状。在有潜伏期或活动性肺结核病史且无法确定适当疗程的患者中，考虑在开始替瑞奇珠单抗治疗前进行抗 TB 治疗。对于活动性 TB感染患者，请勿给予替瑞奇珠单抗。

免疫接种在开始替瑞奇珠单抗治疗之前，考虑根据现行 免疫指南完成所有年龄的适当免疫接种。避免在接受替瑞奇珠单抗治疗的患者中使用活疫苗。没有关于活疫苗或灭活疫苗应答的数据。

处置注意事项本品可在原包装盒中于 25°C室温下避光保存长达 30天。在室温下放置后，请勿再将其放入冰箱中。如果在 30 天内未使用，则丢弃本品。不得将本品储存在 25°C以上。

孕妇用药风险总结7在孕妇中使用替瑞奇珠单抗的可用数据有限，不足以告知药物相关的不良发育结局风险。已知人IgG穿过胎盘屏障；因此，替瑞奇珠单抗可能从母亲转移至胎儿。在妊娠猴中进行的一项胎仔发育研究显示，在器官生成至接近分娩期间，以高达最大推荐人剂量（MRHD）159 倍的剂量皮下给予替瑞奇珠单抗时，对发育中的胎仔无治疗相关影响。当继续给药直至分娩时，在59 倍 MRHD 下观察到胎仔死亡轻微增加。该非临床结果的临床意义尚不清楚。所有妊娠均有出生缺陷、丢失或其他不良结局的背景风险。对于适应症人群，严重出生缺陷和流产的背景风险未知。在美国一般人群中，在临床确认的妊娠中，严重出生缺陷和流产的背景风险估计值分别为 2~4%和 15~20%。数据在一项胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠食蟹猴于器官发生期至妊娠第 118天 （分娩后22 天） 每两周一次皮下注射替瑞奇珠单抗剂量达300 mg/kg（以 AUC计，为 MRHD的 159 倍）时，未见母体毒性或胚胎-胎仔发育毒性。替瑞奇珠单抗可穿过猴胎盘。在一项围产期毒性试验中，妊娠食蟹猴于妊娠第 50 天至分娩期间每两周一次皮下注射替瑞奇珠单抗剂量达 100 mg/kg，对照组 1 只猴、10mg/kg（以 AUC计，为MRHD的 6 倍）组2 只猴和 100mg/kg（以 AUC计，为MRHD的 59 倍）组 4 只猴的子代中出现幼仔死亡。这些非临床结果的临床意义未知。其余胎仔从出生至 6 月龄未见与替瑞奇珠单抗相关的不良反应。

哺乳期妇女用药风险总结尚无人乳中存在替瑞奇珠单抗的数据、也无对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响数据。已知人 IgG 存在于人乳汁中。在猴乳汁中检测到替瑞奇珠单抗。应考虑母乳喂养的发育和健康益处，同时考虑母亲对替瑞奇珠单抗的临床需求以及替瑞奇珠单抗或基础母体疾病对母乳喂养儿童的任何潜在不良影响。数据在围产期毒性试验中，在猴的乳汁中检测到极低水平的替瑞奇珠单抗。产后第 28天和第 91天，乳汁中的平均替瑞奇珠单抗浓度约为血清浓度的 0.09~0.2%。

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尚未确定替瑞奇珠单抗在儿科患者（< 18 岁）中的安全性和有效性。

在 II 期和 III 期试验中，共有 1083 例受试者暴露于替瑞奇珠单抗 100 mg。共计 92 例受试者为 65 岁或以上，17 例受试者为 75 岁或以上。尽管在老年和年轻受试者中未观察到安全性或疗效差异，但 65 岁及以上受试者人数不足以确定其应答是否与年轻受试者不同。

避免在接受替瑞奇珠单抗治疗的患者中使用活疫苗。在斑块状银屑病受试者中，第 0 周和第 4 周时，右美沙芬（CYP2D6 底物）与替瑞奇珠单抗 200 mg（批准推荐剂量的两倍）联合皮下注射时，右美沙芬（CYP2D6底物）的 AUCinf 增加了 20%。未观察到咖啡因（CYP1A2底物）、华法林（CYP2C9底物）、奥美拉唑（CYP2C19底物）和咪达唑仑（CYP3A4底物）的 AUCinf 临床显著变化。

如果药物过量，监测患者是否出现任何不良反应体征或症状，并立即给予适当的症状治疗。

作用机制替瑞奇珠单抗是一种人源化 IgG1/κ 单克隆抗体，选择性结合 IL-23的 p19 亚基并抑制其与 IL-23 受体的相互作用。IL-23 是一种参与炎症和免疫反应的天然细胞因子。替瑞奇珠单抗可抑制促炎细胞因子和趋化因子的释放。

药效学未进行该项实验。

9药代动力学在斑块状银屑病受试者皮下给药后，替瑞奇珠单抗在 50 mg至 200 mg剂量范围内（0.5 至 2 倍获批推荐剂量）的药代动力学成比例增加。第 0 周、第 4 周和之后每 12 周皮下给予替瑞奇珠单抗后，至第 16 周达到稳态浓度。在第 16 周100 mg剂量下，平均（± SD）稳态谷浓度范围为1.22 ± 0.94 mcg/ml至 1.47 ± 1.12mcg/ml。稳态 Cmax的几何平均值（CV %）为 8.1 mcg/ml（34%）。吸收皮下注射后，替瑞奇珠单抗的绝对生物利用度估计为 73~80%。约 6天达到峰值浓度（Cmax）。分布分布容积的几何平均值（CV %）为 10.8 L（24%）。消除系统清除率的几何平均值（CV %）为 0.32 L/天（38%），半衰期约为 23 天（23%）。代谢尚未对替瑞奇珠单抗的代谢途径进行表征。作为一种人源化 IgG1/κ 单克隆抗体，预计以类似于内源性 IgG的方式通过分解代谢途径将替瑞奇珠单抗降解为小分子肽和氨基酸。特定人群未观察到基于年龄（≥ 18 岁）的替瑞奇珠单抗药代动力学存在具有临床意义的差异。尚未进行特定研究来确定肾损害或肝损害对替瑞奇珠单抗药代动力学的影响。在体重较高的受试者中，替瑞奇珠单抗的浓度较低。

遗传药理学未进行该项实验。

境外临床试验10在两项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验（试验 2 [NCT01722331]和试验 3 [NCT01729754]）中，926 例受试者接受了替瑞奇珠单抗 100 mg （N=616）或安慰剂（N=310）治疗。受试者的医生整体评估（PGA）评分≥ 3（中度，总体疾病严重性评分为 5 分），银屑病面积和严重程度指数（PASI）评分≥ 12，且最小累及体表面积（BSA）为 10%。排除了患有滴状银屑病、红皮病型银屑病或脓疱性银屑病的受试者。在这两项试验中，受试者随机分配至安慰剂组或替瑞奇珠单抗组（第 0 周、第 4 周和之后每 12 周一次给药[Q12W] 100 mg），直至 64 周。试验 2 和试验 3 评估了两个共同主要终点自基线至第 12 周的变化：• PASI 75，PASI 综合评分至少降低 75%的受试者比例。• PGA 为 0（“清除”）或 1（“极轻微”），PGA 为 0 或 1 且至少改善2 分的受试者比例。试验 2 和试验 3 的其他评价结果包括第 12 周时 PASI 评分较基线降低至少90%（PASI 90）、PASI 评分降低 100%（PASI 100）和至第 64 周维持疗效的受试者比例。在这两项试验中，替瑞奇珠单抗 100 mg 和安慰剂治疗组中受试者主要为男性（69%）和白人（80%），平均年龄为46 岁。基线时，这些受试者的中位患病BSA 为 27%，中位 PASI 评分为 17.8，约 33%的受试者的 PGA 评分为 4（“显著”）或 5（“重度”）。约 34%既往接受过光疗，39%既往接受过传统系统治疗，18%既往接受过生物治疗以治疗银屑病。约16%的受试者有银屑病关节炎病史。第 12 周时的临床应答试验 2 和试验 3 的结果见表 2。表 2：试验 2 和试验 3 中成人斑块状银屑病的疗效结果（NRI *）

试验 2（NCT01722331） 试验 3（NCT01729754）替瑞奇珠单抗 100mg（N=309）n（%）安慰剂（N=154）n（%）替瑞奇珠单抗 100mg（N=307）n（%）安慰剂（N=156）n（%）PGA 为 0 或 1†，ǂ179（58） 11 （7） 168 （55） 7 （4）11PASI 75 † 197（64） 9 （6） 188 （61） 9 （6）PASI 90 107（35） 4 （3） 119 （39） 2 （1）PASI 100 43（14） 2 （1） 38 （12） 0 （0）* NRI =非应答者插补† 共同主要终点ǂ PGA 评分 0（“清除”）或 1（“极轻微”）

第 12 周时，对年龄、性别、人种和既往生物治疗的检查未发现这些亚组对替瑞奇珠单抗应答的差异。应答维持和应答持续时间在试验 2 中，最初随机分配至替瑞奇珠单抗且在第 28 周有应答（即，PASI75）的受试者重新随机分配至维持相同剂量替瑞奇珠单抗 Q12W（每 12 周一次）或安慰剂的额外 36 周。在第 28 周，229 例（74%）接受替瑞奇珠单抗 100 mg治疗的受试者为 PASI75 应答者。在第 64 周，继续接受替瑞奇珠单抗 100 mg Q12W 治疗的受试者中有 84%保持 PASI 75，而重新随机分配至安慰剂治疗的受试者中有 22%保持 PASI75。此外，对于重新随机分配且第28 周时 PGA评分为 0 或 1 的受试者，继续接受替瑞奇珠单抗 100 mg Q12W 治疗的受试者中 69%在第 64 周时保持此应答（PGA 0 或 1），而重新随机分配至安慰剂组的受试者中为 14%。对于第 28 周时重新随机分配接受治疗退出（即安慰剂）的 PASI 75应答者，至 PASI 75消失的中位时间约为 20 周。此外，对于重新随机分配至安慰剂且第 28 周时 PGA 评分为 0 或 1 的受试者，至 PGA 评分为 0 或 1 消失的中位时间约为 16 周。

境内临床试验在中国进行了一项替瑞奇珠单抗注射液多中心、III 期临床试验（Tildra-PsO-001），该项临床研究分基础研究（第0~12周）和扩展研究（第12~54周）两个部分。基础研究阶段（第 0~12 周）：220 例受试者按照 1:1 的比例随机分配至试验组和安慰剂组，第 0 周和第 4周，试验组接受 100 mg 替瑞奇珠单抗注射液皮下注射，安慰剂组接受安慰剂皮下注射；在第12 周时，试验组（N=110）接受安12慰剂皮下注射，安慰剂组的 110例受试者接受 100 mg 替瑞奇珠单抗注射液皮下注射。扩展研究阶段（第 12~54 周）：完成基础研究阶段的所有受试者，分别在第 16 周、第 28 周、第 40 周和第 52 周接受 100 mg 替瑞奇珠单抗注射液皮下注射。受试者的医生整体评估（PGA）评分≥ 3，银屑病面积和严重程度指数（PASI）评分≥ 12，且最小累及体表面积（BSA）为 10%。排除了患有滴状银屑病、红皮病型银屑病或脓疱性银屑病的受试者。本试验中，受试者随机分配至安慰剂组或替瑞奇珠单抗组（第0 周、第4 周和之后每 12 周一次给药 100 mg），直至 52 周。主要评估了第 12 周时银屑病面积和严重程度指数较基线至少改善 75%的受试者比例。其他评价结果包括第 4、8、12 周时医生整体评估（PGA）评分为“清除”或“极轻微”且较基线至少降低 2 级的受试者比例、各组第 12 周时皮肤病学生活质量指数（DLQI）较基线的变化及第 0~12 周时 PASI 75、90、100 应答随时间推移相对于基线的变化。本试验中，替瑞奇珠单抗 100 mg 试验组和安慰剂组中受试者主要为男性（82%），平均年龄为 40 岁。基线时，这些受试者的中位患病 BSA为 1.83，中位 PASI评分为 25.3。约 9.5%既往接受过光疗。约 17.3%既往暴露于银屑病生物制剂治疗。约 3.6%的受试者有银屑病关节炎病史。

第 12 周时的临床应答表 3：12 周时成人斑块状银屑病的疗效结果

Tildra-PsO-001替瑞奇珠单抗 100 mg（N=110）n（%）安慰剂（N=110）n（%）PGA 为“极轻微”或“清除”67（61） 11 （10）PASI 75 73（66） 14 （13）PASI 90 38（35） 3 （3）PASI 100 8（7） 0

第 12 周时，试验组 DLQI 较基线变化的最小二乘均值为-10.1，安慰剂组DLQI较基线变化的最小二乘均值为-2.5。13

药理作用替瑞奇珠单抗是一种人源化 IgG1/κ 单克隆抗体，可选择性结合 IL-23的 p19亚基，并抑制其与 IL-23 受体的相互作用。IL-23 是一种参与炎症和免疫反应的天然细胞因子。替瑞奇珠单抗单抗可抑制促炎细胞因子和趋化因子的释放。

毒理研究生殖毒性雄性和雌性食蟹猴连续 3 个月每两周一次皮下或静脉给予替瑞奇珠单抗剂量达 140mg/kg（以 AUC计，分别为人最大推荐剂量 MRHD 100mg的 133 或 155倍），未见对生育力参数的影响。猴未进行交配以评价生育力。在一项胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠食蟹猴于器官发生期至妊娠第 118天（分娩后22 天）每两周一次皮下注射替瑞奇珠单抗剂量达300mg/kg（以 AUC计，为 MRHD的 159 倍）时，未见母体毒性或胚胎-胎仔发育毒性。替瑞奇珠单抗可穿过猴胎盘。在一项围产期毒性试验中，妊娠食蟹猴于妊娠第 50 天至分娩期间每两周一次皮下注射替瑞奇珠单抗剂量达 100mg/kg，对照组 1 只猴、10mg/kg（以 AUC计，为MRHD的 6 倍）组2 只猴和 100mg/kg（以 AUC计，为MRHD的 59 倍）组 4 只猴的子代中出现幼仔死亡。这些非临床结果的临床意义未知。其余胎仔从出生至 6 月龄未见与替瑞奇珠单抗相关的不良反应。14在围产期毒性试验中，在猴的乳汁中检测到极低水平的替瑞奇珠单抗。产后第 28天和第 91天，乳汁中的平均替瑞奇珠单抗浓度约为血清浓度的 0.09~0.2%。

于 2~8°C避光保存和运输，使用前在原包装中保存。请勿冷冻，请勿摇晃。

单次给药预充式注射器，配固定针头和针头盖，装有自动针头护罩， 1 支/盒。

36 个月。

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