替硝唑片

本品主要成份为替硝唑。化学名称：2-甲基-1-[2-(乙基磺酰基)乙基]-5-硝基-1 H-咪唑。

0.5g

为了减少抗药性细菌的形成并确保替硝唑和其他抗菌药物的有效性，替硝唑应仅限用于治疗或预防已被证实或疑似易感病原体导致的感染。若有培养和敏感性试验的相关信息，应参考这些信息来选择或修改抗菌治疗方案。若没有这些信息，当地的流行病学和细菌敏感性数据等经验，可能有助于选择治疗方案。

(1)滴虫病替硝唑适用于治疗由阴道毛滴虫所引起的滴虫病。病原生物体应该经适当的诊断程序加以验证。由于滴虫病属于性传播疾病并有潜在的严重后遗症，因此被感染者的性伴侣应该同时治疗，以防止出现重复感染。(2)贾第鞭毛虫病替硝唑适用于治疗由十二指肠贾第鞭毛虫(也称为蓝氏贾第鞭毛虫)所引起的贾第虫病，可用于成人和 3 岁以上的儿童患者。(3)阿米巴病替硝唑适用于治疗由痢疾阿米巴引起的阿米巴肠病和阿米巴肝脓肿，可用于成人和 3 岁以上的儿童患者。但它不适用于治疗无症状的囊肿。(4)细菌性阴道炎替硝唑适用于治疗非怀孕妇女的细菌性阴道炎(以前称为嗜血杆菌性阴道炎、加德纳阴道炎、非特异性阴道炎或厌氧性阴道炎)。与外阴阴道炎相关的其他病原体应排除，如阴道毛滴虫、沙眼衣原体、淋球菌、白色念珠菌和单纯疱疹病毒等。(5)与抗生素和抗酸药联合应用用于根治幽门螺旋杆菌相关的十二指肠溃疡(6)厌氧菌感染腹腔内感染：腹膜炎、脓肿；

子宫内膜炎、子宫肌内膜炎、输卵管－卵巢脓肿；败血症；术后伤口感染；皮肤软组织感染；肺炎、肺部脓肿、胸腔积脓；急性溃疡性牙龈炎。2.本品用于预防由厌氧菌引起的术后感染，如结肠、胃肠道和泌尿生殖系统手术后感染。

口服。建议饭后服用替硝唑从而尽量减少上腹部不适等胃肠道副作用的发生率。食物不影响替硝唑口服生物利用度。

1.治疗(1)滴虫病单剂量 2 g 顿服，饭时服用。性伴侣应以相同剂量同时治疗。(2)贾第鞭毛虫病成人：单剂量 2 g 顿服，饭时服用。3 岁以上儿童：单剂量 50 mg/kg(不超过 2 g)顿服，饭时服用。(3)阿米巴病

成人推荐剂量是每日 2 g，饭时服用，服用 3 天。3 岁以上儿童推荐剂量是 50 mg/kg/天(不超过 2 g/天)，饭时服用，服用 3 天。

成人推荐剂量是每日 2 g，饭时服用，服用 3～5 天。3 岁以上儿童：50 mg/kg/天(不超过 2 g/天)，饭时服用，服用 3～5 天。有关儿童用药持续时间超过 3 天以上的数据有限，但有少数儿童持续用药 5 天未见不良反应报道。应严密检测治疗期间超过 3 天的患儿。(4)细菌性阴道炎非怀孕成年妇女的推荐剂量是每日 2 g，饭时服用，服用 2 天，或每日 1 g，饭时服用，服用 5 天。尚未研究怀孕患者用替硝唑治疗细菌性阴道炎。(5)与抗生素和抗酸药联合应用用于根治幽门螺旋杆菌相关的十二指肠溃疡成人：每天 2 次，每次 500 mg，7 天联合用药。联合用药为奥美拉唑和克拉霉素，其剂量如下：奥美拉唑：每天 2 次，每次 20 mg。克拉霉素：每天 2 次，每次 250 mg。临床上奥美拉唑每天 1 次，每次 20 mg 时，与上述处方有相似的幽门螺杆菌根治率。更多信息请见奥美拉唑说明书。(6)厌氧菌感染成人：第 1 天起始剂量为 2 g，以后每天 1 次，每次 1 g。或者每天 2 次，每次 500 mg。一般疗程 5～6 日，但需要根据临床诊断确定疗程，尤其是一些特殊部位感染可能较难根除。临床试验认为超过 7 天的连续治疗需要慎重。儿童：尚无 12 岁以下儿童的可用数据。

成人：手术前 12 小时单次用药 2 g。儿童：尚无 12 岁以下儿童的可用数据。老年人：尚无特别说明。

肾功能不全者通常不需要调整剂量，但由于替硝唑易被血液透析而清除，患者可能需要增加剂量。

对于原虫病的治疗，对儿童使用仅限于 3 岁以上患儿的贾第鞭毛虫病和阿米巴虫病。本品对治疗 3 岁以下患儿的贾第鞭毛虫病和阿米巴虫病的安全性和有效性暂未明确。对于厌氧菌感染治疗和预防手术后厌氧菌感染，本品尚无 12 岁以下儿童的可用数据。

1.临床研究经验由于临床试验是在有很大差异的不同条件下开展的，在临床试验中观察到的一种药物的不良反应发生率不能与另一种药物的不良反应发生率进行直接的比较，可能也不能反应实践中的不良反应发生率。据报道，在治疗滴虫病和贾第鞭毛虫病的可控和非可控临床试验中，给 3669 名患者服用单剂量 2 g 的替硝唑，不良反应发生率为 11.0%。在治疗阿米巴病可控和非可控临床试验中，给 7165 名患者进行多天给药，不良反应发生率为 13.8%。常见(不良反应发生率 ≥ 1%)身体系统的不良反应如下表。表 已公开报道的不良反应摘要信息2 g 单剂量多日给药胃肠道：金属味/苦味3.7%6.3%恶心3.2%4.5%厌食症1.5%2.5%消化不良/痉挛/上腹不适1.8%1.4%呕吐1.5%0.9%便秘0.4%1.4%中枢神经系统：无力/疲劳/倦怠2.1%1.1%眩晕1.1%0.5%其他：头痛1.3%0.7%不良反应患者总计11.0%(403/3669)13.8%(244/1765)其他有报道的替硝唑的不良反应还包括：中枢神经系统：两个严重的不良反应包括抽搐和短暂的周围神经病变，后者主要症状有麻木和感觉异常。中枢神经系统其他不良反应还包括眩晕、共济失调、头昏、失眠、倦怠。胃肠道：舌头变色、口腔炎、腹泻。过敏症：荨麻疹、搔痒、皮疹、面部潮红、出汗、口腔干燥，发热、烧灼感、口渴、流涎、血管性水肿。肾脏：尿液发黑。心血管系统：心悸。血液系统：短暂的白细胞和中性粒细胞减少。其他：念珠菌增生、阴道分泌物增多、口腔念珠菌病、肝功能异常包括转氨酶水平增加、关节痛、肌肉痛和关节炎等。

支气管痉挛、呼吸困难、昏迷、精神错乱、抑郁、舌苔、咽炎和可逆血小板减少症。

儿童患者临床研究中的不良反应发生的性质和频率都与成人的试验结论类似，包括恶心、呕吐、腹泻、味觉改变、食欲不振、腹部疼痛。细菌性阴道炎患者在治疗患者中最常见的不良反应(不良反应发生率 ≥ 2%)包括胃肠道反应(如食欲下降和胀气)、尿路感染、尿痛和尿液异常，以及其他包括骨盆疼痛、外阴阴道不适、阴道异味、月经过多和上呼吸道感染。而在滴虫病、贾第鞭毛虫病和阿米巴病的研究中并未发现这些不良反应。2.上市后经验下列不良反应是在替硝唑被批准使用后才报道和确定的。由于这些反应的报告是出于自愿的而且人口规模也不确定，所以不能由此数据可靠地估计不良反应的发生率，也不能由此确定其与药物之间有必然的因果关系。在使用替硝唑初期和后期，有见严重急性过敏反应的报道。过敏反应包括：荨麻疹、搔痒、血管性水肿、Stevens-Johnson 综合征和多形性红斑。

对替硝唑或吡咯类药物过敏者、对本品中其他成份过敏者以及器质性中枢神经疾病患者禁用。与其他结构相似药物一样，有血液不调或恶病质史的患者禁用。尽管目前的动物和临床研究中尚没有发现导致长期血液病的例子。妊娠早期(妊娠前 3 个月)的孕妇禁用。哺乳期妇女禁用。除非在替硝唑治疗期间及停止服药 3 天内，暂停母乳喂养。

1.患者须知患者应该被告知本品应与食品同服，以便尽量减少上腹部不适和胃肠道不良反应。食物不影响替硝唑口服生物利用度。患者应该被告知在治疗期及后 3 天内禁止饮用含酒精的饮料及含有乙醇或丙二醇的制剂，以避免可能发生的双硫仑样反应，如面部潮红、腹部绞痛、恶心、呕吐、头痛、心跳加速等。患者应规范服用本品，漏服或没有完成整个疗程的治疗可直接降低治疗效果，可能导致细菌产生耐药性。2.包括替硝唑在内的抗菌药物仅用于细菌感染性疾病，本品不用于病毒感染。3.具有相似化学结构的药物，包括替硝唑，都被认为和各种神经系统症状有关，如头晕、头昏、共济失调、外周神经病，以及较少见的惊厥。如果在本品应用过程中出现任何精神症状，请立即停止用药。4.据报道，有些用替硝唑治疗的患者出现痉挛发作和周围神经病变的不良反应，后者主要特点是四肢麻木或感觉异常。5.使用替硝唑可能导致念珠菌性阴道炎。在临床研究中，235 个妇女使用替硝唑治疗细菌性阴道炎，其中有 11 人(占 4.7%)出现了阴道霉菌感染。6.对机动车驾驶及机械操作的影响不需要特别注意。但是，如前述，具有相似化学结构的一类药物，包括替硝唑，被认为和一系列神经症状有关，如头晕、头昏、共济失调、外周神经症状(感觉异常、感觉混乱、感觉减退)，较少发生惊厥。如果在本品应用过程中发生任何神经症状，应立即停药。

作用机制：替硝唑是抗原虫药和抗菌药。替硝唑的硝基可被毛滴虫的细胞提取物还原，还原产生的自由硝基具有抗原虫活性。在体外试验中，化学还原的替硝唑可释放亚硝酸盐，并造成纯化的细菌 DNA 的损伤。另外，该药可引起细菌细胞 DNA 碱基变化和哺乳动物细胞 DNA 链断裂。替硝唑抗贾第虫和阿米巴原虫的作用机制尚不明确。抗菌活性：细菌培养和药敏试验尚不能作为细菌性阴道炎的常规诊断方法。潜在细菌病原体、阴道加德纳菌、活动弯曲杆菌属或支原体药敏试验的标准方法尚未确立。已获得了以下体外数据，但其临床意义尚不明确。替硝唑对与细菌性阴道病有关的以下大多数病原体有体外活性：类杆菌属、阴道加德纳菌、普雷沃菌属。替硝唑对大多数阴道乳酸菌未显示抗菌活性。抗原虫活性：在体外和临床感染中均证实替硝唑对以下原虫有活性：阴道毛滴虫、贾第虫(也称梨形鞭毛虫)和阿米巴原虫。尚无可用于临床微生物实验室的原虫性寄生虫的标准药敏试验方法。耐药性：尚未考察替硝唑对与细菌性阴道炎有关的贾第虫、阿米巴原虫或细菌的耐药性。交叉耐药性：在体外，大约 38% 对甲硝唑敏感性下降的阴道毛滴虫对替硝唑亦表现出敏感性下降。其临床意义尚不明确。毒理研究重复给药毒性：Beagle 犬连续 28 天经口给予替硝唑 100、300 和 1000 mg/kg/天，在第 18 天高剂量因严重临床症状降为 600 mg/kg/天。与给药相关的反应表现为中、高剂量组雌雄动物胸腺萎缩和所有剂量组雄性动物前列腺萎缩。雌性动物的无明显毒性反应剂量(NOAEL)为 100 mg/kg/天；雄性动物因在 100 mg/kg/天(以体表面积计，约为人最高治疗剂量的 0.9 倍)剂量下产生轻微的前列腺萎缩而未能确定 NOAEL。遗传毒性：在 Ames 试验中，替硝唑对鼠伤寒沙门菌 TA100 株有致突变性，TA98 株为阴性结果，TA1535、1537 及 1538 株阳性和阴性结果均可见，肺炎克雷伯菌结果阳性。替硝唑 CHL/CHO 染色体畸变试验结果阴性，小鼠微核试验结果阳性。生殖毒性：在一项 60 天给药的生育力毒性试验中，替硝唑在 600 mg/kg/天剂量(以体表面积计，约为人最高治疗剂量的 3 倍)下可降低雄性大鼠生育力并导致睾丸组织损伤。300 和 600 mg/kg/天剂量可影响精子形成。100 mg/kg/天(以体表面积计，约为人最高治疗剂量的 0.5 倍)为睾丸和精子形成的无明显影响剂量。上述作用为 5-硝基咪唑类药物的特征。妊娠小鼠胚胎-胎仔发育毒性试验结果显示，替硝唑在最高剂量 2500 mg/kg(以体表面积计，约为人最高治疗剂量的 6.3 倍)下未见胚胎-胎仔毒性或致畸作用。妊娠大鼠在 500 mg/kg 剂量(以体表面积计，约为人最高治疗剂量的 2.5 倍)下可见胎仔死亡率略有升高。替硝唑可透过胎盘屏障进入胎循环。替硝唑可在乳汁中排泄，其浓度与血清药物浓度相似。致癌性：据报道，甲硝唑(具有相关化学结构的硝基咪唑类药物)对小鼠和大鼠有致癌性，对仓鼠未见致癌性。甲硝唑的几项试验显示出小鼠肺、肝、淋巴肿瘤和雌性大鼠乳房、肝致癌性的证据。尚无替硝唑在大鼠、小鼠或仓鼠致癌性试验的报道。

本品口服后吸收迅速、完全。一项以健康成人志愿者为受试者的替硝唑片生物利用度研究表明，受试者空腹口服 2 g 替硝唑，血药浓度峰值时间(Tmax)为 1.6±0.7 小时，最大血药浓度(Cmax)为 47.7(±7.5 μg/ml，72 小时内的药时曲线下面积(AUC)(AUC，0-∞)为 901.6±126.5 μg/hr/ml，半衰期(T1/2)是 13.2±1.4 h。体内浓度在 24 小时为 14.3 μg/ml，48 小时内 3.8 μg/ml，72 小时内 0.8 μg/ml。2.5～3 天体内浓度达稳态。本品与食物同时服入与空腹给药相比，导致 Tmax 推迟 2 小时，Cmax 大约降低 10%，但是对 AUC 和 T1/2 无影响。

本品吸收后能迅速地进人到各组织和体液中，透过血脑屏障，广布于全身。分布容积大约是 50 升，12% 替硝唑与血浆蛋白结合。替硝唑透过胎盘屏障，透过乳汁排泄。

替硝唑大部分在体内代谢，主要方式是氧化、水解、共轭结合。在血浆中大部分以原形存在，少量代谢为 2-羟甲基代谢物。替硝唑通过 CYP3A4 完成生物转化，体外代谢研究表明替硝唑浓度在 75 μg/mL 以上，不会抑制 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1 及 CYP3A4 等酶的活性。替硝唑与其他药物的代谢相互作用暂不明确。

替硝唑的血浆半衰期大约是 12～14 小时。药物经肝和肾排出。替硝唑在尿液中以原型(大约占给药剂量的 20%～25%)排出，大约 12% 的药物在粪便中排出。

替硝唑在健康受试者和肾功能受损(CrCL ≤ 22 mL/min)患者中的药代动力学无显著差异。但是，通过血液透析，肾脏对替硝唑的消除率明显增强；半衰期由 12.0 小时减少到 4.9 小时。大约 43% 的体内替硝唑在血液透析的 6 小时中消除。目前尚无常规腹膜透析患者的药代动力学研究数据

没有数据显示肝功能受损患者的替硝唑药代动力学。甲硝唑，同样含有硝基咪唑类结构的相似药物，有数个报道显示，肝功能受损患者代谢消除率降低。

湖南迪诺制药股份有限公司

湖南迪诺制药有限公司