替米沙坦氨氯地平片

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核准日期：2017 年 9 月 20 日替米沙坦氨氯地平片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：替米沙坦氨氯地平片商品名称：双加®/Twynsta®英文名称：Telmisartan and Amlodipine Tablets汉语拼音：Timishatan Anlüdiping Pian

本品为复方制剂， 其组分为： 每片含替米沙坦80 mg 和苯磺酸氨氯地平 （按氨氯地平计算）5 mg。替米沙坦化学名称：4’-[(1,4’-二甲基-2’-丙基[2,6’-二-1H-苯并咪唑]-1’-基)甲基]-[1,1’-二联苯基]-2-羧酸

分子式：C33H30N4O2分子量：514.63

苯磺酸氨氯地平化学名称：3-乙基-5-甲基(4RS)-2-[-(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1, 4-二氢吡啶-3, 5-二羧酸苯磺酸盐

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分子式：C20H25N2O5Cl·C6H6O3S分子量：567.05

本品为白色和蓝色双层片。

治疗原发性高血压。替代治疗接受替米沙坦片和氨氯地平片联合治疗的患者可以改为接受相同成份剂量的本品治疗。添加治疗本品适用于 5 mg 氨氯地平单药治疗无法有效控制血压的患者。

每片含替米沙坦 80 mg 与苯磺酸氨氯地平 5 mg（按氨氯地平计算）。

成人的推荐剂量为每日一次，每次 1 片。替代治疗接受替米沙坦片和氨氯地平片联合治疗的患者可以改为接受相同成份剂量的本品治疗，每日一次，每次 1 片。增加患者服药方便性或依从性。添加治疗本品适用于 5 mg 氨氯地平单药治疗无法有效控制血压的患者。每日一次，每次 1 片。

本品可以与其他降压药联合使用。本品餐时或餐后服用均可。

儿童与青少年由于缺乏安全性和有效性数据，不推荐 18 岁以下的患者使用本品。肾功能受损患者肾功能受损患者， 包括接受血液透析治疗的患者，无需调整剂量。 氨氯地平和替米沙坦不可通过透析清除。肝功能受损患者在轻至中度肝功能受损患者中，应当慎用本品。对于替米沙坦，剂量不得超过40mg，每日一次。老年患者第 3 页/ 共 18 页

无需调整剂量。

复方制剂在超过 3500 例患者中进行的五项对照临床试验中，对本品的安全性和耐受性进行了评价，其中超过 2500 例患者接受替米沙坦和氨氯地平的联合用药。下面将按照系统器官分类列出替米沙坦联合氨氯地平在临床试验中报告的不良反应。感染膀胱炎

精神疾病抑郁、焦虑、失眠

神经系统疾病头晕、嗜睡、偏头痛、头痛、感觉异常、晕厥、周围神经病变、感觉迟钝、味觉障碍、颤抖

耳部和迷路疾病眩晕

心脏系统疾病心动过缓、心悸

血管系统疾病低血压、直立性低血压、面色潮红

呼吸系统、胸部和纵膈疾病咳嗽

胃肠道疾病腹痛、腹泻、恶心、呕吐、牙龈肥大、消化不良、口干

皮肤和皮下组织疾病搔痒、湿疹、红斑、皮疹

肌肉骨骼和结缔组织疾病关节痛、肌肉痉挛（腿抽筋）、肌痛、背痛、肢体疼痛（腿疼）

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肾脏和泌尿系统疾病夜尿

生殖系统和乳腺疾病勃起功能障碍

全身疾病外周水肿、乏力（无力）、胸痛、疲劳、水肿、全身不适

各类检查肝酶升高、血尿酸升高

有关复方制剂的其他信息外周水肿为氨氯地平公认的一种剂量依赖性不良反应， 在接受替米沙坦氨氯地平复方制剂的患者中，其发生率一般低于接受单用氨氯地平的患者。

有关单个成份的其他信息以前在使用单个成份 （氨氯地平或者替米沙坦） 时报告的副作用也可能是本品的潜在副作用，即使在临床试验中或者上市后未观察到。

感染尿路感染、上呼吸道感染、败血症（包括致命性）

血液和淋巴系统疾病贫血、嗜酸性细胞增多症、血小板减少症

免疫系统疾病过敏性反应、超敏反应

代谢性和营养性疾病高钾血症、低血糖（糖尿病患者）

眼部疾病视觉障碍

心脏系统疾病心动过速第 5 页/ 共 18 页

呼吸系统、胸部和纵膈疾病呼吸困难

胃肠道疾病肠胀气、胃部不适

肝胆系统疾病肝功能异常/肝病**由替米沙坦上市后经验获得的肝功能异常/肝病病例大多在日本患者中发生，他们更有可能发生这些不良反应。

皮肤和皮下组织疾病血管性水肿（包括致命性）、多汗、荨麻疹、药疹、中毒性皮疹

肌肉骨骼和结缔组织疾病腱痛（腱炎样症状）

肾脏和泌尿系统疾病肾功能受损，包括急性肾衰竭（亦可见

）

全身疾病流感样疾病

各类检查血肌酐升高、血红蛋白降低、血肌酸磷酸激酶（CPK）升高

血液和淋巴系统疾病白血球减少症、血小板减少症

免疫系统疾病超敏反应

代谢性与营养系统疾病高血糖

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精神疾病情绪改变、意识模糊状态

神经系统疾病锥体外系疾病

眼部疾病视觉受损

耳部和迷路疾病耳鸣

心脏系统疾病心肌梗死、心律失常、室性心动过速、房颤

血管疾病脉管炎

呼吸系统、胸部和纵膈疾病呼吸困难、鼻炎

胃肠道疾病大便习惯改变、胰腺炎、胃炎

肝胆系统疾病肝炎、黄疸、肝酶升高（主要与胆汁淤积一致）

皮肤和皮下组织疾病多汗症、血管性水肿、荨麻疹、脱发、紫癜、皮肤脱色、多形性红斑、剥脱性皮炎、史蒂文斯-约翰逊综合征（重症型多形性红斑）、光敏反应

肾脏和泌尿系统疾病排尿障碍、尿频

生殖系统和乳腺疾病男性乳房发育症

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全身疾病疼痛、体重增加、体重减轻

• 已知对替米沙坦或氨氯地平，或本品任一辅料过敏者；• 对二氢吡啶衍生物过敏者；• 妊娠中晚期；• 哺乳期；• 胆道梗阻性疾病；• 重度肝功能受损；• 心源性休克；• 糖尿病或肾功能受损(GFR < 60 ml/min/1.73 m2)患者中禁止本品与阿利吉仑联合使用。患有对本品辅料不相容的罕见遗传性疾病的患者，禁用本品（见

）。

1、妊娠妊娠期间不应开始血管紧张素 II 受体拮抗剂治疗。除非继续使用血管紧张素 II 受体拮抗剂治疗被认为是必要，计划妊娠的患者则应当改用在妊娠妇女中有确切安全性证据的替代药物。当确诊妊娠时，应当立即停止血管紧张素 II 受体拮抗剂的治疗，如合适时，应当开始替代治疗。2、肝功能受损替米沙坦主要经胆汁代谢。 在胆道梗阻性疾病或者肝功能受损患者中， 替米沙坦的清除率预计会降低。 此外， 与所有钙拮抗剂一样， 在肝功能受损的患者中， 氨氯地平的半衰期会延长，但尚未确定推荐的使用剂量。因此，对这些患者应当慎用本品。3、肾血管性高血压如果双侧肾动脉狭窄或单侧有功能性肾脏发生肾动脉狭窄的患者使用影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物治疗，会增加严重低血压及肾功能受损的风险。4、肾功能受损和肾移植肾功能受损患者使用本品时， 建议定期监测血钾和血清肌酐水平。尚无在近期肾移植患者中使用本品的经验。替米沙坦和氨氯地平不可经透析清除。5、低血容量症状性低血压， 特别是出现在第一次服药后， 可能会在如经过强效利尿治疗、 限盐饮食、腹泻和呕吐导致的体液容量减少和/或钠缺失的患者中出现。上述情况应在本品给药前得到纠正。第 8 页/ 共 18 页

6、双重阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制了肾素-血管紧张素-醛固酮系统之后，有报道在敏感患者中会出现肾功能改变（包括急性肾衰竭） ， 尤其是在联合采用影响该系统的药品之后。本品可以与其他降压药联合使用， 但是不推荐进行双重阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统 （例如在血管紧张素II 受体拮抗剂的基础上添加血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂或直接肾素-抑制剂阿利吉仑），因此双重阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统应当仅限于在进行密切监测肾功能的特定病例 （参见

）。7、其他肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活的情况在血管张力和肾功能主要依赖于肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性的患者中 （例如有严重充血性心力衰竭或原有肾脏疾病， 包括肾动脉狭窄的患者） ， 采用影响该系统的药物治疗可能会出现急性低血压、高氮血症、少尿，罕见情况下会出现肾功能衰竭。8、原发性醛固酮增多症原发性醛固酮增多症患者通常对抑制肾素-血管紧张素系统起效的降压药物没有反应。因此不推荐这类患者使用替米沙坦。9、主动脉瓣和二尖瓣狭窄、肥厚型梗阻性心肌病与其他血管扩张剂一样， 主动脉瓣、 二尖瓣狭窄或肥厚型梗阻性心肌病的患者应当特别慎用本品。10、不稳定型心绞痛、急性心肌梗死尚无数据支持在不稳定型心绞痛患者和发生心肌梗死期间或一个月内的患者中使用本品。11、心力衰竭在一项氨氯地平用于非缺血性 NYHA 分级 III 级和 IV 级心衰患者的长期、安慰剂对照研究（PRAISE-2）中，氨氯地平组肺水肿的报告多于安慰剂组，但心衰恶化的发生率在两组中并无显著差异。12、高血钾症在使用影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物进行治疗期间，可能会出现高钾血症，尤其是在存在肾功能受损和/或心衰时。建议对存在此类风险的患者进行血钾监测。根据影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物应用经验，联合使用保钾利尿剂、钾补充剂、 含有钾的盐替代品或者其他可能会使血钾水平升高的药物 （如肝素等） 可能会导致血钾增加，因此在与替米沙坦联用时应当谨慎。13、山梨醇根据推荐的最大日治疗剂量，本品每片中含有337.28 mg 的山梨醇。因此，患有果糖不耐受这一罕见遗传性疾病的患者不得服用本品。14、糖尿病：对于具有额外心血管风险的糖尿病患者，即患有糖尿病伴冠状动脉疾病（ CAD）的患者，接受降压药如 ARBs 或 ACE 抑制剂治疗时，致命性心肌梗死和意外心血管死亡的风险可能会增加。对于糖尿病患者，CAD 可能无症状，因此未确诊。糖尿病患者应进行适当的第 9 页/ 共 18 页

诊断性评价，如运动负荷试验，以便在开始本品治疗之前进行相应的检测和治疗CAD。15、其他本品可以有效地治疗黑人患者（通常是低肾素人群）。与其他降压药一样， 缺血性心脏病或缺血性心血管病患者过度降低血压可能导致心肌梗死或卒中。16、对驾驶和使用机械能力的影响尚未研究本品对驾驶和使用机械能力的影响。 但是， 应当告知患者在治疗期间他们可能发生的令人不适的反应， 例如晕厥、 嗜睡、 头晕或眩晕。 因此建议在驾驶或操作机械时应当谨慎。如果患者发生这些不良事件， 他们应当避免进行具有潜在危害的工作， 例如驾驶或操作机械。

尚不清楚妊娠期和哺乳期内本品的疗效。单个组分有关的影响作用描述如下：妊娠

在妊娠早期不推荐使用血管紧张素 II 受体拮抗剂，且妊娠期间也不得使用。当确认妊娠时，血管紧张素 II 拮抗剂治疗应该立即停止，如适当，应开始替代治疗。在妊娠中期三个月和最后三个月，禁止使用血管紧张素 II 受体拮抗剂。替米沙坦的非临床研究显示无致畸作用，但具有胎毒性。已知在妊娠中期三个月和最后三个月血管紧张素II 受体拮抗剂的暴露会引起胎毒性 （肾功能下降、羊水过少、颅骨骨化延迟）和新生儿毒性（肾衰竭、低血压、高钾血症）。除非认为继续使用血管紧张素 II 受体拮抗剂治疗是必要，计划妊娠的患者则应当改用在妊娠妇女中有确切安全性证据的药物。如果从妊娠中期就开始暴露于血管紧张素 II 受体拮抗剂，建议进行肾功能和颅骨的超声检查。母亲服用血管紧张素 II 受体拮抗剂，应当严密观察婴儿是否出现低血压症状。

少量妊娠期暴露病例的数据显示氨氯地平或其他钙离子受体拮抗剂对胎儿的健康无有害作用。但是可能存在分娩延长的风险。

哺乳期妇女尚不清楚替米沙坦是否会通过人乳汁分泌。非临床研究显示替米沙坦会分泌到母乳中。氨氯地平在其治疗的妇女母乳喂养的婴儿中被检测到，但氨氯地平对于婴儿的影响尚不明确。 由于在婴儿喂养中存在潜在不良反应， 因此当决定是否停止哺乳或者停止治疗时应考虑此治疗对母亲的重要性。

生育第 10 页/ 共 18 页

尚无复方制剂或单个组分的对照临床研究数据。尚未对替米沙坦和氨氯地平的复方制剂进行单独的生殖毒性研究。在非临床研究中， 尚未观察到替米沙坦对雄性和雌性生育力的影响。 同样， 也未报告氨氯地平对雄性和雌性生育力的影响（见

）。

由于缺乏安全性和有效性数据，不推荐 18 岁以下的患者使用本品。

无需调整剂量。

在临床研究中，尚未观察到本品复方制剂中两个活性成份之间的相互作用。1. 复方制剂常见的相互作用未进行本品和其他药物之间相互作用的研究。必须加以考虑的合并用药

与其他降压药联合使用可增加本品的降压效果。

根据药物的药理性质， 下列药品可能会增加包括本品在内的所有降压药的降压作用： 巴氯芬、氨磷汀。此外酒精、巴比妥类药物、麻醉品或抗抑郁剂可能会使直立性低血压加重。

降压效果会降低。2. 与替米沙坦有关的相互作用替米沙坦可能会增强其他降压药的降压效果。尚未确定其他具有临床意义的相互作用。替米沙坦与地高辛、华法林、氢氯噻嗪、格列苯脲、布洛芬、对乙酰氨基酚、辛伐他汀和氨氯地平联用不会产生具有临床意义的相互作用。 联用地高辛时观察到地高辛中位血浆谷浓度增加 20%时（1 例患者增加 39%），应考虑监测地高辛血浆水平。在一项研究中， 替米沙坦和雷米普利联用导致雷米普利和雷米普利拉的AUC0-24 和 Cmax增加 2.5 倍。尚不清楚此观察结果的临床相关性。在联合使用锂和血管紧张素转换酶抑制剂时，已报告了可逆性的血锂浓度升高和毒性。并且还报告了使用包括替米沙坦在内的血管紧张素 II 受体拮抗剂的病例，因此建议在联合用药期间监测血锂水平。在脱水患者中，NSAID 治疗（即抗炎给药方案中的 ASA、COX-2 抑制剂和非选择性NSAID）可能引起急性肾功能不全。作用于肾素-血管紧张素系统的药物（如替米沙坦）可第 11 页/ 共 18 页

能具有协同作用。接受 NSAID 和替米沙坦治疗的患者应当补充充足的水分，并且在开始联合治疗时应当进行肾功能监测。在与 NSAID 联合治疗期间，舒张血管的前列腺素被抑制，会降低降压药（例如替米沙坦）的效果。3. 与氨氯地平有关的相互作用需要慎用的联合用药葡萄柚和西柚汁不推荐本品和葡萄柚或西柚汁同时服用，因为在某些患者中会增加本品的生物利用度，从而导致降压作用增强。CYP3A4 抑制剂一项老年患者的研究已显示，地尔硫卓很可能通过 CYP3A4 抑制氨氯地平的代谢（血浆浓度大约升高 50%，因而氨氯地平的作用就会增强）。无法排除更强效的 CYP3A4 抑制剂（即酮康唑、伊曲康唑、利托那韦）会使氨氯地平血浆浓度的升高程度大于地尔硫卓这一可能性。CYP3A4 诱导剂（抗惊厥药物[例如卡马西平、 苯巴比妥、 苯妥英、 磷苯妥英、 扑米酮]、利福平、贯叶连翘）联合用药可能会导致氨氯地平血浆浓度降低。 在诱导剂治疗期间以及停药后， 建议进行临床监测，如果可能还应当调整氨氯地平的剂量。必须考虑的联合用药辛伐他汀与辛伐他汀单药相比， 氨氯地平与辛伐他汀80mg 联合连续给药导致辛伐他汀暴露增加至 77%。因此在使用氨氯地平的患者中限制辛伐他汀的剂量为20mg，每日 1 次。免疫抑制剂联合用药时， 氨氯地平可能增加环孢素或他克莫司的全身暴露。 因此建议密切检测环孢素和他克莫司的血浆谷浓度，并适当调整剂量。

其他单药治疗时，氨氯地平与噻嗪利尿剂、β 阻断剂、ACE 抑制剂、 长效硝酸盐类、硝酸甘油舌下含片、 非甾体抗炎药、 抗生素和口服降糖药同时服用是安全的。 当氨氯地平与西地那非联合使用时，每种药物可以独立地发挥各自的降压作用。其他信息在对 20 例健康志愿者中联合给予 240ml 的西柚汁和单次口服 10mg 的氨氯地平后，未显示对氨氯地平的药代动力学特性产生显著影响。联合服用氨氯地平和西咪替丁对氨氯地平的药代动力学无显著影响。联合服用氨氯地平和阿托伐他汀、 地高辛或华法林对这些药物的药代动力学或药效学无显著影响。第 12 页/ 共 18 页

症状尚无本品过量的经验。预计药物过量的体征和症状与增强的药理作用一致。替米沙坦过量的最主要表现为低血压、心动过速；也可能发生心动过缓。氨氯地平过量可能导致过度的外周血管扩张， 并可能引起反射性心动过速。 因此可能发生病程延长的显著全身性低血压，导致休克并可能出现致命性结果。

治疗应当开始给予支持性疗法。 静脉注射葡萄糖酸钙可能有效逆转钙通道阻滞的作用。 替米沙坦和氨氯地平不可通过血液透析清除。

在一项 8 周、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组的析因研究中，1461 例轻至重度的高血压（平均坐位舒张压≥95 且<110 mmHg）患者进入了 3-4 周的安慰剂导入期，对他们在随机接受双盲活性药物治疗前的所有降压药进行洗脱。 每一联合剂量的替米沙坦氨氯地平复方制剂的治疗与分别的单药治疗相比均可显著降低舒张压和收缩压以及提高控制率。替米沙坦氨氯地平复方制剂在以下治疗剂量范围内，显示了剂量相关的收缩压/舒张压

在 40/5 mg 时，-21.8/-16.5 mmHg，在 80/5 mg 时，-22.1/-18.2 mmHg，在 40/10 mg 时，-24.7/-20.2 mmHg，在 80/10 mg 时，-26.4/-20.1 mmHg。接受替米沙坦氨氯地平复方制剂达到舒张压<90 mmHg 的患者比率为：在 40/5 mg 时，71.6%，在 80/5 mg 时，74.8%，在 40/10 mg 时，82.1%，在 80/10 mg 时，85.3%。在析因设计研究亚组中，1050 例患者患有中至重度高血压（舒张压≥100 mmHg ）。在可能需要使用一种以上降压药才能达到目标血压的患者中，使用含有氨氯地平 5mg 的复方制剂治疗后观察到的平均收缩压/舒张压变化（在 40/5 mg 时，-22.2/-17.2 mmHg；在80/5 mg时，-22.5/-19.1 mmHg）与使用氨氯地平 10mg 后观察到的平均收缩压/舒张压变化（-21.0/-17.6mmHg）相似或者更大。 此外联合治疗显示水肿发生率显著降低 （在40/5 mg时发生率为 1.4%；在 80/5 mg 时发生率为 0.5%；单独使用氨氯地平 10 mg 时发生率为 17.6%）。在开始治疗后 2 周内达到最大降压作用。第 13 页/ 共 18 页

562 例亚组患者的动态血压监测（ABPM）结果证实，在整个 24 小时给药期内与诊所内测得的收缩压和舒张压降低结果一致。在进一步的一项多中心、 双盲、 活性对照研究中， 共有1097 例氨氯地平 5 mg 无法有效控制的轻至重度高血压患者接受了替米沙坦氨氯地平复方制剂（40/5 mg 或 80/5 mg ）或单用氨氯地平（5 mg 或 10 mg ）治疗。在治疗 8 周后，对于降低收缩压和舒张压，每种复方

在替米沙坦氨氯地平复方制剂 40/5 mg 时，-13.6/-9.4 mmHg，在替米沙坦氨氯地平复方制剂 80/5 mg 时，-15.0/-10.6 mmHg，在氨氯地平 5 mg 时，-6.2/-5.7 mmHg，在氨氯地平 10 mg 时，-11.1/-8.0 mmHg。接受替米沙坦氨氯地平复方制剂 40/5 mg 治疗的血压正常化（在试验结束时坐位舒张压谷值<90 mmHg） 的患者比例为56.7%， 接受替米沙坦氨氯地平复方制剂80/5mg 治疗的为63.8%，接受氨氯地平 5 mg 治疗的为 42.0%，接受氨氯地平 10 mg 治疗的为 56.7%。接受替米沙坦氨氯地平复方制剂（40/5 mg 或 80/5 mg ）的患者水肿相关事件（外周性水肿、全身性水肿和水肿）的发生率要显著低于接受氨氯地平 10 mg 的患者（分别为 4.4%与 24.9%）。在另一项多中心、 双盲、 活性对照研究中， 共有947 例氨氯地平 10 mg 无法有效控制血压的轻至重度高血压患者接受替米沙坦氨氯地平复方制剂（40/10 mg 或 80/10 mg）或单用氨氯地平（10 mg）治疗。在治疗 8 周后，对于降低收缩压和舒张压，每种复方制剂治疗均

在替米沙坦氨氯地平复方制剂 40/10 mg 时，-11.1/-9.2 mmHg，在替米沙坦氨氯地平复方制剂 80/10 mg 时，-11.3/ -9.3 mmHg，在氨氯地平 10 mg 时，-7.4/-6.5 mmHg。接受替米沙坦氨氯地平复方制剂 40/10 mg 治疗的血压正常化（在试验结束时坐位舒张压谷值<90 mmHg） 的患者比例为63.7%， 接受替米沙坦氨氯地平复方制剂 80/10 mg 治疗的为 66.5%，而在接受氨氯地平 10 mg 治疗的则为 51.1%。两项为期超过 6 个月的开放性长期随访研究中， 替米沙坦氨氯地平复方制剂的降压作用在该试验期内维持不变。在氨氯地平 5 mg 不能有效控制的高血压患者中，替米沙坦氨氯地平复方制剂的血压控制作用与氨氯地平 10 mg 相似（40/5 mg）或者更好（80/5mg），且水肿发生显著减少。在氨氯地平 10 mg 能有效控制血压但发生不可接受性水肿的患者中， 替米沙坦氨氯地平复方制剂 40/5 mg 或 80/5 mg 能达到相似的血压控制作用，且水肿发生率更低。替米沙坦氨氯地平复方制剂的降血压作用与年龄和性别无关，无论患者是否患有糖尿病，其降血压作用相似。尚未对高血压以外患者人群进行过替米沙坦氨氯地平复方制剂的研究。在一项入选25620 例高心血管风险患者的大规模终点研究中，对替米沙坦进行了研究（ONTARGET 研究）。已在慢性稳定型心绞痛、血管痉挛性心绞痛和血管造影证实的冠状动脉疾病患者中，第 14 页/ 共 18 页

对氨氯地平进行了研究。

在临床试验中， 替米沙坦治疗已显示会导致患有左心室肥大的高血压患者出现具有统计学意义的左心室体积和左心室体积指数减小。在临床试验中 （包括如氯沙坦、 雷米普利和缬沙坦等对照药物） ， 替米沙坦治疗显示能让患有糖尿病肾病的高血压患者出现具有统计学显著意义的蛋白尿减少 （包括微量白蛋白尿和大量白蛋白尿）。在直接比较两种降压治疗的临床试验中， 替米沙坦治疗的患者中干咳的发生率显著低于接受血管紧张素转换酶抑制剂的患者。预防心血管疾病发病和死亡ONTARGET 研究（替米沙坦单用以及与雷米普利联合应用的全球终点研究）比较了替米沙坦、雷米普利单独使用与替米沙坦和雷米普利联合应用，对25620 名年龄 55 岁或以上及患有冠状动脉疾病、 卒中、 外周血管疾病或糖尿病伴有终末器官损害证据 （例如视网膜病变、 左心室肥大、 大量或微量白蛋白尿）病史的患者心血管终点的影响， 这些患者代表了大量的心血管事件高危患者。患者被随机分配到下列三个治疗组的一组： 替米沙坦80 mg（n=8542）、 雷米普利10 mg（n=8576）或者替米沙坦 80 mg 与雷米普利 10 mg 的联合应用（n=8502），平均随访观察时间为 4.5 年。73%的研究人群为男性，74%为高加索人，14%为亚洲人，43%为 65 岁或以上。近 83%的随机患者表现为高血压，其中 69%的患者在随机化时具有高血压病史，另外14%的患者的实际血压读数在 140/90 mm Hg 以上。在基线时，具有糖尿病病史的患者总百分比为 38%，另外 3%的患者空腹血糖水平升高。基线治疗包括乙酰水杨酸（76%）、他汀类药物（62%）、β-阻断剂（57%）、钙通道阻滞剂（34%）、硝酸盐类（29%）和利尿剂（28%）。主要终点为心血管死亡、 非致死性心肌梗死、 非致死性卒中或因充血性心力衰竭住院的联合终点。尽管已对研究人群进行了是否耐受 ACE 抑制剂治疗的预筛选，但是替米沙坦治疗的依从性仍然优于雷米普利或替米沙坦与雷米普利的联合应用。 对导致永久停止治疗的不良事件以及严重不良事件进行了分析， 结果显示， 在接受替米沙坦治疗的患者中， 咳嗽和血管性水肿的报告率低于接受雷米普利治疗的患者， 而接受替米沙坦治疗的患者较常见报告的不良事件是低血压。对于减少主要终点，替米沙坦的有效性与雷米普利相似。替米沙坦组（16.7%）、雷米普利组（16.5%）和替米沙坦与雷米普利联合治疗组（16.3%）中，主要终点的发生率均相似。 替米沙坦与雷米普利的风险比为1.01（97.5%可信区间为 0.93-1.10， 非劣效p 值=0.0019）。在对基线和研究期间的收缩压差异进行校正后，发现治疗效果持续存在。基于年龄、性别、种族、基线治疗或者基础疾病，主要终点均无差异。对于几个预先设定的次要终点替米沙坦的有效性与雷米普利相似， 这些次要终点包括心第 15 页/ 共 18 页

药理作用替米沙坦氨氯地平片为替米沙坦和氨氯地平组成的复方制剂。替米沙坦为血管紧张素II受体拮抗剂和氨氯地平为二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂。替米沙坦：血管紧张素I（AI）经血管紧张素转化酶（ACE，激肽酶Ⅱ）催化生成血管紧张素（AⅡ）。AⅡ是肾素-血管紧张素系统（RAS）的主要升压物质，有收缩血管、促进醛固酮合成和释放、心脏兴奋及肾脏对钠的重吸收等作用。替米沙坦选择性阻断AⅡ与大多数组织上 （如血管平滑肌和肾上腺）AT1受体的结合， 从而抑制AⅡ的血管收缩及醛固酮分泌作用。大多数组织中还存在AT2受体，AT2对心血管的作用还不清楚， 替米沙坦与AT1的结合力远高于AT2（大于3000倍）。氨氯地平：氨氯地平是一种二氢吡啶钙拮抗剂（亦称钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂），它能够抑制钙离子跨膜进入血管平滑肌和心肌。 实验数据表明氨氯地平与二氢吡啶及非二氢吡啶的结合位点均可结合。 心肌和血管平滑肌的收缩过程依赖于细胞外钙离子通过离子通道第 16 页/ 共 18 页

进入细胞内来完成。 氨氯地平可选择性抑制钙离子跨膜转运， 对血管平滑肌细胞的作用要比心肌细胞的作用强。 体外实验可观察到该药存在负性肌力作用， 但临床治疗剂量在活体动物实验中未观察到这一作用。 氨氯地平不影响血清钙的浓度。 氨氯地平是一个外周动脉血管扩张剂，它直接作用于血管平滑肌，从而降低外周血管阻力和血压。毒理研究

替米沙坦：替米沙坦Ames试验、中国仓鼠V79细胞基因突变试验、人淋巴细胞遗传实验和小鼠微核实验均为阴性。氨氯地平：基因和染色体水平均未见与药物相关的遗传毒性。

替米沙坦：大鼠经口给药剂量达100mg/kg/d，按mg/m2计算和平均系统暴露量（妊娠第6天时） 计算， 分别相当于人最大推荐量80mg/d的13倍和50倍， 未见对母体生育力和子代生长发育的明显影响。氨氯地平：大鼠 （雄性大鼠交配前64天起， 雌性大鼠交配前14天起） 经口给予氨氯地平达10mg/kg/d（按mg/m2换算，8倍于人体最大推荐剂量），未见对生育力的明显影响。

替米沙坦：小鼠和大鼠分别通过掺食法经口给予替米沙坦达2年，最大剂量均为1000mg/kg/d，按mg/m2计算分别为人最大推荐剂量的59和13倍，未见致癌作用。已证明上述最大剂量可使小鼠和大鼠平均系统暴露量分别比人体最大推荐剂量80mg/d的系统暴露量高100倍和25倍。氨氯地平：大鼠和小鼠掺食法给予氨氯地平0.5、1.25和2.5mg/kg/d， 连续2年， 未见致癌作用。对小鼠使用的最大剂量按mg/m2换算相当于人体最大推荐剂量10mg/d。大鼠的最大用药剂量按mg/m2换算，为人体最大推荐剂量10mg/d的两倍。

复方制剂的药代动力学替米沙坦氨氯地平复方制剂的吸收率与吸收程度与替米沙坦和氨氯地平片剂单独给药时的生物利用度相等。

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单个组分的药代动力学

替米沙坦的吸收很快， 但吸收量却有差异。 替米沙坦的平均绝对生物利用度大约为 50%。当替米沙坦与食物同服时， 替米沙坦的血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）降低大约 6%（40 mg 剂量）至 19%（160 mg 剂量）。空腹服用或与食物同服替米沙坦在给药 3 小时后血浆药物浓度相似。AUC 少量降低预计不会导致治疗有效性降低。在单独口服给予治疗剂量的氨氯地平后，6–12 小时内达到氨氯地平的血浆浓度峰值。计算得到的绝对生物利用度为 64%-80%。氨氯地平的生物利用度不受食物摄入的影响。

替米沙坦与血浆蛋白大量结合（>99.5%）， 主要为白蛋白和α-1 酸性糖蛋白。 平均稳态表观分布容积（Vss）大约为 500 L。氨氯地平的分布容积大约为 21 L/kg。氨氯地平的体外研究已显示，在高血压患者中，大约 97.5%的循环药物与血浆蛋白结合。

替米沙坦通过母体化合物与葡糖甘酸结合进行代谢。该结合物无药理活性。大部分氨氯地平（大约 90%）通过肝脏代谢产生无活性的代谢产物。

替米沙坦的消除特征表现为双指数式衰减药代动力学， 终末消除半衰期>20 小时。 在较小的程度上，最大血浆浓度（Cmax）和血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）与剂量不呈比例性增加。无证据显示替米沙坦具有临床相关性的蓄积。在口服 （和静脉注射） 给药后， 替米沙坦几乎完全经过粪便以原型药物排泄。 累积尿液排泄量小于剂量的 2%。相对肝血流量而言（大约 1500 mL/min ），总血浆清除率（CLtot）很高（大约 900 ml/min）。氨氯地平的血浆消除具有双相性，终末消除半衰期大约为 30-50 小时。在持续给药 7-8天后达到稳态血浆浓度。10%的氨氯地平原型药物和 60%的氨氯地平代谢产物经过尿液排泄。

特殊人群儿童与青少年患者（18 岁以下）尚无儿童与青少年的药代动力学数据。性别替米沙坦的血浆浓度观察到具有性别差异， 女性的 Cmax 和 AUC 大约分别比男性高 3 倍和 2 倍，对治疗有效性无相关影响。老年患者替米沙坦的药代动力学在年轻患者与老年患者之间没有差异。在年轻患者与老年患者中， 氨氯地平血浆浓度达峰时间相似。 在老年患者中， 氨氯地平第 18 页/ 共 18 页

清除率有降低趋势，从而导致曲线下面积（AUC）和消除半衰期增加。肾功能受损患者在进行透析的肾功能不全患者中观察到替米沙坦的血浆浓度较低。 在肾功能不全的个体中， 替米沙坦与血浆蛋白高度结合， 且不能通过透析去除。 肾功能受损患者中消除半衰期不变。肾功能受损对氨氯地平的药代动力学无显著影响。肝功能受损患者在肝功能受损患者中进行的药代动力学研究显示， 替米沙坦的绝对生物利用度增加到近100%。在肝功能受损患者中，消除半衰期没有变化。在肝功能不全患者中，氨氯地平的清除率降低，从而导致AUC 大约增加 40–60%。

遮光，密封保存。

双铝泡罩包装：7 片/盒，14 片/盒。

36 个月

进口药品注册标准：JX20160301

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