替雷利珠单抗注射液

第1页核准日期：2019 年 12 月 26 日修改日期：2020 年 04 月 09 日；2020 年 11 月 19 日；2021 年 01 月 12 日2021 年 03 月 22 日；2021 年 06 月 22 日；2021 年 08 月 09 日2021 年 12 月 31 日；2022 年 03 月 08 日；2022 年 04 月 08 日2022 年 05 月 18 日；2022 年 06 月 07 日；2022 年 06 月 16 日2023 年 02 月 21 日；2023 年 05 月 19 日；2023 年 12 月 26 日2024 年 XX 月 XX 日

替雷利珠单抗注射液说明书本品为附条件批准，请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。

通用名称：替雷利珠单抗注射液商品名称：百泽安®英文名称：Tislelizumab Injection汉语拼音：Tileilizhu Dankang Zhusheye

活性成份：替雷利珠单抗， 针对程序性死亡受体-1（PD-1） 的人源化单克隆抗体 （IgG4 变体）。辅料：柠檬酸钠二水合物、柠檬酸一水合物、L-组氨酸盐酸盐一水合物、L-组氨酸、海藻糖二水合物、聚山梨酯 20 和注射用水。

本品为澄清至可带轻微乳光，无色至淡黄色液体。

经典型霍奇金淋巴瘤本品适用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗。本适应症是基于一项单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间结果给予的附条件批准。 本适应症的完全批准将取决于正在开展中的确证性随机对照临床试验能否证实本品治疗相对于标准治疗的显著临床获益。第2页尿路上皮癌本品适用于 PD-L1 高表达的含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗 12 个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗。本适应症是基于一项单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间结果给予的附条件批准。 本适应症的完全批准将取决于正在开展中的确证性随机对照临床试验能否证实本品治疗相对于标准治疗的显著临床获益。非小细胞肺癌本品联合紫杉醇和卡铂或注射用紫杉醇（白蛋白结合型）和卡铂用于不可手术切除的局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌的一线治疗。本品联合培美曲塞和铂类化疗用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶 （ALK） 阴性、 不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗。本品单药适用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK） 阴性、 既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，以及 EGFR 和 ALK 阴性或未知的，既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性鳞状 NSCLC 成人患者。肝细胞癌本品单药适用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗。本品适用于既往接受过索拉非尼或仑伐替尼或含奥沙利铂全身化疗的晚期肝细胞癌患者的治疗。高度微卫星不稳定型实体瘤本品适用于不可切除或转移性微卫星高度不稳定型 （MSI-H） 或错配修复基因缺陷型（dMMR）的成人晚期实体瘤患者• 既往经过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康治疗后出现疾病进展的晚期结直肠癌患者；• 既往治疗后出现疾病进展且无满意替代治疗方案的其他晚期实体瘤患者；本适应症基于替代终点获得附条件批准上市， 暂未获得临床终点数据， 有效性和安全性尚待上市后进一步确证。第3页食管鳞状细胞癌本品联合紫杉醇和铂类药物或含氟尿嘧啶类和铂类药物用于不可切除的局部晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌的一线治疗。本品适用于既往接受过一线标准化疗后进展或不可耐受的局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌的治疗。鼻咽癌本品联合吉西他滨和顺铂用于复发或转移性鼻咽癌的一线治疗。胃或胃食管结合部腺癌本品联合氟尿嘧啶类和铂类药物化疗用于局部晚期不可切除的或转移性的胃或胃食管结合部腺癌的一线治疗。

100mg (10ml)/瓶

本品须在有肿瘤治疗经验的医生指导下用药。在局部晚期或转移性尿路上皮癌中使用本品应选择 PD-L1 高表达的患者。PD-L1 表达由国家药品监督管理局批准的检测方法进行评估。PD-L1 表达是通过免疫组化法进行测定，PD-L1 高表达定义为： 如果肿瘤浸润免疫细胞数>1%， 则定义为≥25%的肿瘤细胞或≥25%的免疫细胞存在 PD-L1 表达； 如果肿瘤浸润免疫细胞数≤1%， 则定义为≥25%的肿瘤细胞或所有免疫细胞（100%）存在 PD-L1 表达。在使用本品治疗 MSI-H/dMMR 成人晚期实体瘤前，需要明确 MSI-H/dMMR 的状态，应采用经过充分验证的检测方法确定存在 MSI-H/dMMR 方可使用本品治疗。推荐剂量本品采用静脉输注的方式给药，推荐剂量为 200 mg，每 3 周给药 1 次。用药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。本品与化疗联用时，若为同日给药则先输注本品。有可能观察到非典型疗效反应（例如最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的病灶，随后肿瘤缩小或新病灶消失） 。 如果患者临床症状稳定或持续减轻， 即使有初步的疾病进展表现，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。第4页根据个体患者的安全性和耐受性， 可能需要暂停给药或永久停药， 不建议增加或减少剂量。有关暂停给药和永久停药的指南，请参见表 1。有关免疫相关不良反应管理的详细指南，请参见

。表 1: 本品推荐的治疗调整方案免疫相关不良反应 严重程度 治疗调整肺炎2 级暂停给药，直至不良反应恢复至 0~1 级3 级或 4 级或复发性 2 级 永久停药腹泻及结肠炎2 级或 3 级暂停给药，直至不良反应恢复至 0~1 级4 级 永久停药肝炎 （适用于非肝细胞癌患者）2 级， 天门冬氨酸氨基转移酶 （AST）或丙氨酸氨基转移酶（ALT ）为正常值上限（ULN）的 3~5 倍或总胆红素 （TBIL）为ULN 的 1.5~3 倍暂停给药，直至不良反应恢复至 0~1 级3 级，AST 或 ALT 为 ULN 的 5~20 倍，或 TBIL 为 ULN 的 3~10 倍4 级，ALT 或 AST>ULN 的 20 倍或 TBIL>ULN 的 10 倍永久停药肝炎 （适用于肝细胞癌患者）AST 或 ALT 为 ULN 的 3~5 倍，若基线状态在正常范围内AST 或 ALT 为 ULN 的 5~10 倍， 若基线状态 AST 或 ALT 为 ULN 的 1~3 倍AST 或 ALT 为 ULN 的 8~10 倍， 若基线状态 AST 或 ALT 为 ULN 的 3~5 倍暂停给药，直至不良反应恢复至 0~1 级或者至基线状态后恢复给药AST 或 ALT>ULN 的 10 倍或 TBIL>ULN 的 3 倍永久停药肾炎2 级或 3 级血肌酐升高暂停给药，直至不良反应恢复至 0~1 级4 级血肌酐升高 永久停药内分泌疾病第5页免疫相关不良反应 严重程度 治疗调整垂体炎

2 级或 3 级

暂停给药，直至不良反应恢复至 0~1 级4 级 永久停药甲状腺疾病2 级或 3 级甲状腺功能减退症2 级或 3 级甲状腺功能亢进症暂停给药，直至不良反应恢复至 0~1 级4 级甲状腺功能减退症4 级甲状腺功能亢进症永久停药肾上腺功能不全

2 级

暂停给药，直至不良反应恢复至 0~1 级3 级或 4 级 永久停药高血糖或Ⅰ型糖尿病3 级暂停给药，直至不良反应恢复至 0~1 级4 级 永久停药皮肤不良反应3 级，或疑似 严重皮肤不良反应（SCARs）包括史蒂文斯-约翰逊综合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）或 中毒性表皮坏死松解症（ Toxic EpidermalNecrolysis，TEN）暂停给药，直至症状缓解或恢复至基线水平，且皮质类固醇≤10 mg/ 天（在医生排除 SCARs 包括 SJS 或 TEN前， 不可重新开始本品治疗）4 级，或确认 SJS 或 TEN 永久停药血小板减少症 3 级或 4 级暂停给药，直至不良反应恢复至 0~1 级其他免疫相关不良反应3 级或 4 级血淀粉酶升高或脂肪酶升高2 级或 3 级胰腺炎2 级心肌炎*2 级脑炎2 级或 3 级首次发生的其他免疫相关不良反应暂停给药，直至不良反应恢复至 0~1 级第6页免疫相关不良反应 严重程度 治疗调整4 级胰腺炎或任何级别的复发性胰腺炎3 级或 4 级心肌炎3 级或 4 级脑炎4 级首次发生的其他免疫相关不良反应永久停药复发或持续的不良反应复发性 3 级或 4 级（内分泌疾病除外）末次给药后 12 周内 2 级或 3 级不良反应未改善到 0~1 级（内分泌疾病除外）末次给药后 12 周内皮质类固醇未能降至≤10mg/天强的松等效剂量永久停药输液相关反应2 级降低滴速或暂停给药，当症状缓解后可考虑恢复用药并密切观察3 级或 4 级 永久停药注：按照美国国立癌症研究所的不良事件通用术语评估标准 5.0 版（NCI-CTCAE v5.0）确定严重程度分级。*心肌炎经治疗改善到 0~1 级后重新开始本品治疗的安全性尚不明确。特殊人群肝功能不全适用于非肝细胞癌患者： 轻度肝功能不全患者无需进行剂量调整， 中度或重度肝功能不全患者不推荐使用，没有对重度肝功能异常患者进行本品的相关研究。适用于肝细胞癌患者： 轻度、 中度肝功能不全患者无需调整剂量， 没有对重度肝功能异常患者进行本品的相关研究。肾功能不全目前本品尚无针对重度肾功能不全患者的研究数据， 重度肾功能不全患者不推荐使用。 轻度或中度肾功能不全患者应在医生指导下慎用本品， 如需使用， 无需进行剂量调整。儿童人群尚无本品在 18 岁以下儿童及青少年中的安全性和有效性数据。老年人群第7页本品目前在≥ 65 岁的老年患者中应用无需进行剂量调整。给药方法本品仅供静脉输注使用。第一次输注时间应不短于 60 分钟；如果耐受良好，则后续每一次输注时间应不短于 30 分钟。 输注时所采用的输液管须配有一个无菌、 无热原、低蛋白结合的输液管过滤器（孔径 0.2 或 0.22 μm）。本品不得采用静脉推注或单次快速静脉注射给药。将本品用注射用氯化钠溶液（9mg/ml，0.9%）稀释至 1~5 mg/ml 之间的浓度后进行静脉输注。

溶液制备和输液• 请勿摇晃药瓶。• 药品从冰箱中取出后，稀释前可在室温下（25°C 及以下） ，最长放置2 小时。• 应目视检查注射用药是否存在悬浮颗粒和变色的情况。 本品是一种澄清至微乳光、无色至淡黄色液体。如观察到可见颗粒或异常颜色，应弃用药物。• 抽取两瓶本品注射液（共 20 ml，含本品 200 mg） ，转移到含有注射用氯化钠溶液（9 mg/ml，0.9%） 的静脉输液袋中， 制备终浓度范围为1~5 mg/ml。 将稀释液缓慢翻转混匀。• 本品不含任何防腐剂。建议从冰箱取出后立即进行溶液制备，稀释后溶液建议立即使用。如不能立即使用，稀释液可保存不超过 24 小时，该 24 小时包括冷藏条件下（2~8°C）储存不超过 20 小时，以及恢复至室温（25°C及以下）且完成输液不超过 4 小时。• 本品不得冷冻。• 请勿使用同一输液管与其他药物同时给药。• 本品仅供一次性使用。必须丢弃药瓶中剩余的任何未使用的药物。

本说明书描述了在临床试验中 及本品上市后观察到的可能由本品引起的不良反应近似发生率。 由于临床试验在各种不同条件下进行， 因此在不同临床试验中观察到的不良反应的发生率不能直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。安全性特性总结第8页单药治疗本产品单药治疗的安全性数据来自 9 项单药临床研究，共涉及 2390 例患者。肿瘤类型包括肝细胞癌（N=655）、非小细胞肺癌（N=639）、食管鳞状细胞癌（N=307）、尿路上皮癌 （N=152）、结直肠癌 （N=103）、胃或胃食管交界处癌（N=87） 、 经典型霍奇金淋巴瘤 （N=70） 、卵 巢 癌（N=52） 、 肾细胞癌 （N=37） 、 黑色素瘤 （N=36） 、乳 腺 癌（N=32）、头颈部鳞状细胞癌 （N=29） 、鼻 咽 癌（N=27）、食管腺癌（N=27）、 子宫内膜癌（N=20）、胆管癌（N=18） 、胰腺癌（N=10） 、小细胞神经内分泌癌（N=10） 、肉瘤（N=10）、 及 其他肿瘤类型（各肿瘤类型的患者例数<10，N=146）。上 述9 项研究中 1952 例接受了 200mg 每 3 周 1 次的本品治疗，355 例接受了 5 mg/kg 每 3 周 1 次的本品治疗，各有 26 例分别接受了 2 mg/kg 或 5 mg/kg 每 2 周 1 次的本品治疗，21 例接受了 2 mg/kg 每 3 周 1次的本品治疗，7 例接受了 10 mg/kg 每 2 周 1 次的本品治疗，3 例接受了 0.5 mg/kg 每 2周 1 次的本品治疗。本品中位给药时间为 4.1 月（范围：0.1~56.1 月），38.3%的患者接受本品治疗≥6 个月，22.7%的患者接受本品治疗≥12 个月。接受本品单药治疗的 2390 例患者中所有级别的不良反应（ADR）发生率为 70.8%，发生率≥10%的不良反应包括：甲状腺功能减退症、疲 乏 、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高 和皮疹。3 级及以上不良反应发生率为 18.2%，发生率≥ 1%的ADR 包括：贫血、肺部炎症（非感染性） 、天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高、血胆红素升高及肺部感染。与化疗联合治疗本产品与化疗联合治疗的安全性数据来自 7 项临床研究，共涉及 1497 例接受本品与化疗联合治疗的患者。 研究的肿瘤类型包括非小细胞肺癌和 小细胞肺癌（N=514）、胃腺癌或胃食管结合部腺癌 （N=513）、食管鳞状细胞癌 （N=339）以及鼻咽癌 （N=131）。以上所有患者均接受了 200 mg 每 3 周 1 次的本品治疗。 本品中位给药时间为7.2 月（范围：0.1 ~ 47.0 月），57.8%的患者接受本品治疗≥ 6 个月，28.2%的患者接受本品治疗≥12 个月。在接受本品与化疗联合治疗的患者人群（N=1497）中，最常见的（发生率≥ 20%）的所有级别不良反应包括：贫血、白细胞减少症、中性粒细胞减少症、血小板减少症、恶心、便秘、呕吐、疼痛、腹泻、腹痛、疲乏、食欲减退、低蛋白血症、丙氨酸氨基转移酶升高和天门冬氨酸氨基转移酶升高。第9页在接受本品与化疗联合治疗的患者人群（N=1497）中，发生率≥ 2%的 3 级及以上不良反应包括：中性粒细胞减少症、白细胞减少症、贫血、血小板减少症、淋巴细胞减少症、低钠血症、低钾血症、食欲减退、腹泻、吞咽困难、疲乏、肺部感染、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高和皮疹。不良反应汇总表表 2 列出了本品在临床研究中单药治疗 （2390例患者） 或与化疗联合治疗 （1497例患者） 中观察到的不良反应。 本品单药治疗已知的不良反应， 即使可能尚未在本品联合化疗的临床研究中观察到， 仍有可能在本品联合化疗的治疗中出现。 以下不良反应按系统器官分类和发生频率列出。 频率定义为： 十分常见 （≥1/10）；常 见（≥1/100 至<1/10）；偶见（≥1/1000 至<1/100）；罕见（≥1/10000 至<1/1000）；十分罕见（<1/10000）。在各个频率组中， 不良反应按首选术语的频率降序排列。 本品与化疗联合的不良反应与本品和化疗均可能有关。表 2： 使用本品治疗患者的药物不良反应*单药治疗 与化疗联合感染及侵染类疾病十分常见 上呼吸道感染 b，肺部感染 a常见 肺部感染 a 尿路感染偶见 上呼吸道感染 b，尿路感染 腹部感染罕见 腹部感染，感染性休克血液及淋巴系统疾病十分常见 中性粒细胞减少症 f，贫血 c，白细胞减少症 d，血小板减少症 e，淋巴细胞减少症 g常见 贫血 c，白细胞减少症 d，血小板减少症 e，中性粒细胞减少症 f，淋巴细胞减少症 g

免疫系统疾病常见 输液相关反应 h偶见 输液相关反应 h第10页单药治疗 与化疗联合内分泌系统疾病十分常见 甲状腺功能减退症 i 甲状腺功能减退症 i常见 甲状腺功能亢进症 j，甲状腺炎 k甲状腺功能亢进症 j，糖尿病 l偶见 糖尿病 l，肾上腺功能不全m，下垂体炎 n甲状腺炎 k，肾上腺功能不全 m，下垂体炎 n罕见 甲状旁腺功能减退症 甲状旁腺功能减退症代谢及营养类疾病十分常见 食欲减退，低蛋白血症 p，低钾血症，低钠血症常见 食欲减退，高血糖症 o，低蛋白血症 p，低钠血症，高尿酸血症，低钾血症高血糖症 o，高尿酸血症，高脂血症 q偶见 高脂血症 q精神病类常见 失眠偶见 失眠各类神经系统疾病十分常见 异常感觉 r，周围神经病 t常见 异常感觉 r 头晕，头痛偶见 头痛，头晕，嗜睡 s，周围神经病 t嗜睡 s，神经痛罕见 神经痛 格林-巴利综合征眼器官疾病常见 视觉损害 u 结膜炎 v，视觉损害 u，干眼偶见 结膜炎 v，干眼，视网膜病w，葡萄膜炎 x

罕见 视网膜病 w，葡萄膜炎 x耳及迷路类疾病第11页单药治疗 与化疗联合常见 耳鸣偶见 耳鸣，眩晕 眩晕心脏器官疾病常见 心律不齐 y 心律不齐 y，心肌炎 z偶见 心肌炎 z罕见 心包炎 心包炎血管与淋巴管类疾病常见 高血压 aa 高血压 aa，低血压偶见 低血压，潮热 bb 潮热 bb呼吸系统、胸及纵膈疾病十分常见 咳嗽 dd常见 肺部炎症（非感染性）cc，咳嗽 dd，呼吸困难呼吸困难，肺部炎症（非感染性）cc偶见 呼吸衰竭，发音困难 发音困难，呼吸衰竭胃肠系统疾病十分常见 恶心，呕吐，便秘，腹泻 ee，腹痛 ff，口腔粘膜炎 gg常见 腹泻 ee，恶心，腹痛 ff，呕吐，便秘，口腔粘膜炎 gg，口干吞咽困难，口干，胃食管反流病，胰腺炎 ii，消化不良，结肠炎 hh，胃肠出血 jj，肠梗阻 kk偶见 结肠炎 hh，胰腺炎 ii，消化不良，胃肠出血 jj，肠梗阻 kk，胃食管反流病，胃炎 ll，吞咽困难，牙龈出血胃炎 ll，牙龈出血肝胆系统疾病常见 肝炎 mm 肝功能异常，肝炎 mm偶见 肝功能异常，肝衰竭 肝衰竭皮肤及皮下组织类疾病十分常见 皮疹 nn，脱发，瘙痒症 oo第12页单药治疗 与化疗联合常见 瘙痒症 oo，皮炎 pp，皮肤干燥 掌跖红肿综合征，皮炎 pp，皮肤干燥偶见 脱发，红斑 qq，白癜风 rr，多汗 ss，掌跖红肿综合征红斑 qq，多汗 ss，白癜风 rr各类肌肉骨骼及结缔组织疾病常见 关节痛，关节炎 tt，肌炎 uu 关节痛，肌痛，肌炎 uu，骨骼肌肉疼痛 vv，关节炎 tt偶见 肌痛，骨骼肌肉疼痛 vv肾脏及泌尿系统疾病常见 蛋白尿 ww 肾炎 xx，蛋白尿 ww偶见 肾炎 xx，血尿症 血尿症全身性疾病及给药部位各种反应十分常见 疲乏 yy 疲乏 yy，疼痛 zz，发热，体重降低常见 发热，疼痛 zz，体重降低，水肿 aaa水肿 aaa，寒战，流感样疾病偶见 寒战，流感样疾病罕见 软组织炎症各类检查十分常见 天门冬氨酸氨基转移酶升高，丙氨酸氨基转移酶升高天门冬氨酸氨基转移酶升高，丙氨酸氨基转移酶升高，血胆红素升高 bbb，血肌酐升高常见 血胆红素升高 bbb，血肌酸磷酸激酶升高，γ-谷氨酰转移酶升高，血碱性磷酸酶升高，血肌酐升高，血肌酸磷酸激酶 MB 升高，血尿素升高γ-谷氨酰转移酶升高，血碱性磷酸酶升高，血肌酸磷酸激酶升高，血尿素升高，血肌酸磷酸激酶 MB 升高，总胆汁酸增加偶见 总胆汁酸增加*表 2 所示不良反应的发生频率可能不完全归因于本品，也可能受潜在疾病或其他联合用药的影响。以下术语代表了描述某种临床病症的一系列相关事件，而非单一事件。a. 肺部感染（下呼吸道感染、感染性肺炎）第13页b. 上呼吸道感染（支气管炎、鼻咽炎、呼吸道感染、上呼吸道感染）c. 贫血（贫血、红细胞减少症、血红蛋白降低、低色素性贫血、缺铁性贫血、红细胞计数下降）d. 白细胞减少症（白细胞减少症、白细胞计数降低）e. 血小板减少症（免疫性血小板减少症、血小板计数降低、血小板减少症）f. 中性粒细胞减少症（中性粒细胞减少症、中性粒细胞计数降低）g. 淋巴细胞减少症（淋巴细胞计数降低、淋巴细胞减少症）h. 输液相关反应（输液相关超敏反应、输液相关反应）i. 甲状腺功能减退症（血促甲状腺激素升高、正常甲状腺功能病态综合征、甲状腺肿、甲状腺功能减退、原发性甲状腺功能减退症、甲状腺素降低、游离甲状腺素降低、三碘甲状腺原氨酸降低、游离三碘甲状腺原氨酸降低）j. 甲状腺功能亢进症（血促甲状腺激素降低、甲状腺功能亢进、游离甲状腺素升高、甲状腺素升高、游离三碘甲状腺原氨酸升高、三碘甲状腺原氨酸升高）k. 甲状腺炎（自身免疫性甲状腺炎、静息性甲状腺炎、甲状腺疾病、甲状腺炎、亚急性甲状腺炎）l. 糖尿病（糖尿病、糖尿病酮症酸中毒、成人隐匿性自身免疫性糖尿病、I 型糖尿病、II 型糖尿病）m. 肾上腺功能不全（肾上腺功能不全）n. 下垂体炎（下垂体炎、垂体功能减退症、淋巴细胞性垂体炎）o. 高血糖症（血葡萄糖升高、高血糖症）p. 低蛋白血症（低白蛋白血症、低蛋白血症）q. 高脂血症（高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症）r. 异常感觉（味觉障碍、感觉减退、异常感觉）s. 嗜睡（睡眠过度、困倦、嗜睡）t. 周围神经病（周围神经病、外周运动神经元病、外周感觉神经病）u. 视觉损害（黄斑脱离、黄斑水肿、视物模糊、视觉灵敏度减退、视觉损害）v. 结膜炎（结膜充血、结膜炎）w. 视网膜病（视网膜剥离、视网膜渗出、视网膜水肿、视网膜色素上皮病、视网膜病）x. 葡萄膜炎（虹膜炎、葡萄膜炎）y. 心律不齐（心律不齐、 室上性心律失常、房颤、心悸、室上性期外收缩、室上性心动过速、心动过速、室性期外收缩）z. 心肌炎（自身免疫性心肌炎、心肌病、免疫相关性心肌炎、心肌炎）aa. 高血压（血压升高、高血压）bb. 潮热（潮红、潮热）第14页cc. 肺部炎症（非感染性） （免疫介导性肺病、间质性肺疾病、机化性肺炎、肺部炎症（非感染性））dd. 咳嗽（咳嗽、咳痰）ee. 腹泻（腹泻、排便频率增加）ff. 腹痛（腹部不适、腹胀、腹痛、下腹痛、上腹痛）gg. 口腔粘膜炎（阿弗他溃疡、口腔溃疡、口腔粘膜炎）hh. 结肠炎（自身免疫性结肠炎、结肠炎、肠炎、免疫相关性小肠结肠炎）ii. 胰腺炎 （淀粉酶升高、自身免疫胰腺炎、 急性胰腺炎、 脂肪酶升高、胰腺炎、 急性胰腺炎）jj. 胃肠出血（胃肠出血、上消化道出血）kk. 肠梗阻（肠梗阻（机能性） 、肠梗阻、大肠梗阻、小肠梗阻）ll. 胃炎（慢性胃炎、胃炎）mm. 肝炎 （自身免疫性肝炎、药物诱导的肝损伤、肝炎、肝脏毒性、 免疫相关性肝炎、肝损伤）nn. 皮疹（药疹、结节性皮疹、类天疱疮、皮疹、红斑性发疹、滤泡样皮疹、斑状皮疹、斑丘疹、丘疹样皮疹、瘙痒性皮疹、脓疱疹、皮肤剥脱、荨麻疹）oo. 瘙痒症（眼睛瘙痒症、眼睑瘙痒、瘙痒症）pp. 皮炎（急性发热性中性粒细胞增多性皮肤病、 睑缘炎、皮炎、痤疮样皮炎、过敏性皮炎、湿疹、囊泡状湿疹、 肉芽肿性皮炎、 手部湿疹、免疫相关性皮炎、苔癣样角化病、一时性棘层松解性皮肤病）qq. 红斑（红斑、多形性红斑、结节性红斑）rr. 白癜风（皮肤色素脱失、皮肤变色、皮肤色素减退、白癜风）ss. 多汗（多汗、盗汗）tt. 关节炎（关节炎、免疫相关性关节炎、关节渗液、关节肿胀、骨关节炎、关节周围炎、多发性关节炎、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、脊柱骨关节炎）uu. 肌炎（免疫相关性肌炎、肌无力、肌炎、风湿性多肌痛、横纹肌溶解）vv. 骨骼肌肉疼痛（胸部肌肉骨骼疼痛、肌肉骨骼不适、骨骼肌肉疼痛、肌肉骨骼强直、颞下颌关节综合征）ww. 蛋白尿（尿蛋白检出、蛋白尿）xx. 肾炎（急性肾损伤、局灶节段性肾小球硬化、免疫相关性肾炎、免疫相关性肾脏疾病、肾炎、肾衰、肾损害、肾损伤）yy. 疲乏（乏力、疲乏、不适）zz. 疼痛（背痛、骨痛、腰肋疼痛、腹股沟疼痛、淋巴结疼痛、肌痉挛、肌肉抽搐、颈痛、非心源性胸痛、疼痛、肢体疼痛、耻骨疼痛、脊柱疼痛）aaa. 水 肿（眼睑水肿、 面部水肿、全身性水肿、唇部肿胀、外周水肿、 外周肿胀、 软组织肿胀、面肿、眼睑肿胀、舌水肿）bbb. 血胆红素升高（结合胆红素升高、 血胆红素升高、血非结合胆红素升高、高胆红素血症 、第15页黄疸指数升高）来自上市后自发报告和文献病例的不良反应（发生频率未知）以下不良反应来自于替雷利珠单抗注射液上市后的自发报告和文献病例。由于这些不良反应是在不确定数量的人群中自发报告的，其发生频率无法被可靠地估计，因此被归类为未知，请参见表 3。表 3： 本品在上市后自发报告和文献病例中的不良反应系统器官分类 药物不良反应皮肤及皮下组织类疾病 SJS，TEN1（见注意事项）1. 包括致死病例报告。特定不良反应描述本品特定不良反应数据来自于上述 单药治疗的 9 项临床研究共 2390 例患者和与化疗联合的上述 7 项临床研究的 1497 例患者。 以下信息汇总了本品的免疫相关不良反应数据。免疫相关不良反应处理的详细指导原则见

。免疫相关性肺炎在接受本品单药治疗的患者中，共 99 例（4.1%）发生免疫相关性肺炎，其中 1 级为 17 例（0.7%），2 级为 39 例（1.6%），3 级为 33 例（1.4%），4 级为 5 例（0.2%）以及 5 级为 5 例（0.2%）。至免疫相关性肺炎发生的中位时间为 3.9 个月（范围：0.0~33.7 个月），中位持续时间为 5.8 个月（范围：0.0+ ~ 33.9+个月）。40 例（1.7%）患者永久停止本品治疗，37例（1.5%）患 者暂停给药。99 例中 83 例（83.8%） 患者接受了全身皮质类固醇治疗，中位初始剂量为强的松等效剂量 70.0 mg/天（范围：20.0~1250.0 mg/天），中位给药持续时间为 1.5 个月（范围：0.0~39.6+个月），其中 77 例（77.8%）患者接受高剂量（至少40 mg/天强的松等效剂量，以下称为高剂量）皮质类固醇治疗。99 例中 52 例（52.5%）患者的免疫相关性肺炎缓解，至缓解的中位时间为 2.3 个月（范围：0.2~33.7 个月）。在接受本品与化疗联合治疗的患者中，109 例（7.3%）发生免疫相关性肺炎，其中1 级为 32 例（2.1%），2 级为 47 例（3.1%），3 级为 24 例（1.6%），4 级、5 级各为 3例（0.2%）。第16页至免疫相关性肺炎发生的中位时间为 5.4 个月（范围：0.1 ~ 23.5 个月），中位持续时间为.10.2 个月（范围：0.3 ~ 28.7+个月）。37 例（2.5%）患者永久停止本品治疗，51例（3.4%）患者暂停给药。109 例中 69 例（63.3%）患者接受全身皮质类固醇治疗，中位初始剂量为 55.0 mg/天（范围：10.0 ~ 500.0 mg/天），中位给药持续时间为 1.7 个月（范围：0.1 ~ 28.6+个 月 ）。109例中 60 例（55.0%）患者接受高剂量皮质类固醇治疗。109 例中 50 例（45.9%）患者已缓解，至缓解的中位时间为 2.6 个月（范围：0.3 ~ 12.0个月）。免疫相关性结肠炎在接受本品单药治疗的患者中共 26 例（1.1%）发生了免疫相关性结肠炎，1 级（1例，<0.1%），2 级（共 13 例，0.5%），3 级 12 例（0.5%）。至免疫相关性结肠炎的中位发生时间为 1.2 个月（范围：0.1~18.7 个月）。中位持续时间为 0.8 个月（范围：0.0~29.2+个月）。有 5 例（0.2%）患者永久停止本品治疗，有 14 例（0.6%）患 者暂停给药。26 例中 23 例（88.5%） 患者接受全身皮质类固醇治疗，中位初始剂量为 50.0 mg/天（范围：20.0~312.5 mg/天），中位给药持续时间为 0.8 个月（范围：0.1~29.7+个月），其中 16 例（61.5%）为高剂量皮质类固醇治疗。26 例中 18例（69.2%）患 者的免疫相关性结肠炎缓解， 至缓解的中位时间为0.5 个月（范围：0.0~6.5个月）。在接受本品与化疗联合治疗的患者中，19 例（1.3%） 发生免疫相关性结肠炎，其中1 级 1 例（0.1%），2 级 7 例（0.5%），3 级 11 例（0.7%）。至免疫相关性结肠炎的中位发生时间为 2.7 个月（范围：0.1 ~ 10.5 个月），中位持续时间为 0.5 个月（范围：0.1 ~ 19.3 个月）。有 6 例（0.4%）患者永久停止本品治疗，有 6 例（0.4%）患者暂停给药。19 例中 16 例（84.2%）患者接受了全身皮质类固醇治疗，中位初始剂量为 50 mg/天（范围：10.0 ~ 200.0 mg/天），中位给药持续时间为 0.5个月（范围：0.0 ~ 12.9+个月）。19 例中 12 例（63.2%）患者接受高剂量皮质类固醇治疗。19 例中 17 例（89.5%） 患者结肠炎均已缓解， 至缓解的中位时间为0.5 个月 （范围：0.1 ~ 19.3 个月）。免疫相关性肝炎第17页在接受本品单药治疗的患者中，共 71 例（3.0%）发生免疫相关性肝炎，其中 1 级为 3 例（0.1%），2级为 16 例（0.7%），3级为 46 例（1.9%），4 级为 4 例（0.2%）以及 5 级 2 例（0.1%）。至免疫相关性肝炎发生的中位时间为 1.4 个月（范围：0.1~26.7 个月），中位持续时间为 1.1 个月（范围：0.0+ ~ 42.4+个月）。13 例（0.5%）患者永久停止本品治疗，39例（1.6%）患 者暂停给药。71 例中 51 例（71.8%） 患者接受全身皮质类固醇治疗， 中位初始剂量为 75.0 mg/天（范围：5.0~270.0 mg/天），中位给药持续时间为 0.8 个月（范围：0.0~39.0+个月）；71 例中 41 例（57.7%）患者接受高剂量皮质类固醇治疗。71 例中 38 例（53.5%）患者免疫相关性肝炎缓解，至缓解的中位时间为 0.7 个月（范围：0.1~7.8 个月）。在接受本品与化疗联合治疗的患者中，39 例（2.6%） 发生免疫相关性肝炎， 其中1级为 1 例（0.1%），2级为 3 例（0.2%），3级为 30 例（2.0%），4 级为 3 例（0.2%），5 级为 2 例（0.1%）。至免疫相关性肝炎发生的中位时间为 1.7 个月（范围：0.3 ~ 30.2个月），中位持续时间为 1.1 个月（范围：0.1 ~ 10.2 个月）。13例（0.9%）患者永久停止本品治疗，19 例（1.3%）患者暂停给药。39 例中 30 例（76.9%）患者接受全身皮质类固醇治疗，中位初始剂量为 72.5 mg/天（范围：5.0 ~ 150.0 mg/天），中位给药持续时间为 1.1 个月（范围：0.1 ~ 3.9 个月）。39 例中 25 例（64.1%）患者接受高剂量全身皮质类固醇治疗。39 例中 30 例（76.9%）患者已缓解，至缓解的中位时间为0.8 个月（范围：0.1 ~ 10.2 个月）。免疫相关性肾炎在接受本品单药治疗的患者中，有 14 例（0.6%）患者出现免疫相关性肾炎，分别为 1 级 1 例（< 0.1%），2 级 5 例（0.2%），3 级 4 例（0.2%），4 级 2 例（0.1%），5级 2 例（0.1%）。至免疫相关性肾炎发生的中位时间为 1.5 个月（范围：0.1~5.7 个月）。中位持续时间为 2.3 个月（范围：0.1+ ~ 13.7+个月）。6 例（0.3%）患者永久停止本品治疗，8 例（0.3%）患 者暂停给药。14 例中 10 例（71.4%）患者接受全身皮质类固醇治疗，中位初始剂量为 50.0 mg/天 （范围：33.3~200.0 mg/天） ， 中位给药持续时间为1.5 个月 （范围：第18页0.0~16.0+个月），其中 8 例（57.1%）患者接受高剂量皮质类固醇治疗。14 例中 7 例（50.0%）患者肾炎缓解，至缓解的中位时间为 0.9 个月（范围：0.3~6.7 个月）。在接受本品与化疗联合治疗的患者中，17 例（1.1%） 患者发生免疫相关性肾炎和肾功能不全，其中 1 级 2 例（0.1%），2 级 4 例（0.3%），3 级 9 例（0.6%），4 级 2 例（0.1%）。至免疫相关性肾炎发生的中位时间为 3.5 个月（范围：0.3 ~ 19.4 个月），中位持续时间为 4.0 个月（范围：0.2 ~ 18.2+个月）。3 例（0.2%）患者永久停止本品治疗，11 例（0.7%） 患者暂停给药。17 例中 11 例（64.7%）患者接受了全身皮质类固醇治疗， 中位初始剂量为 50 mg/天（范围：5.0 ~ 100.0 mg/天），中位给药持续时间为 0.9 个月（范围：0.1 ~ 6.2+个月）。17 例患者中 10 例（58.8%）患者接受高剂量全身皮质类固醇治疗。17 例中 9 例（52.9%）患者已缓解，至缓解的中位时间为 0.4 个月（范围：0.2 ~ 4.6个月）。免疫相关性内分泌疾病甲状腺功能减退症在接受本品单药治疗的患者中， 共222 例（9.3%）发 生免疫相关性甲状腺功能减退，包括 1 级（82 例患者，3.4%），2 级（139 例，5.8%），4 级 1 例（<0.1%）。至甲状腺功能减退发生的中位时间为 4.2 个月（范围：0.7~32.5 个月）。中位持续时间为 15.5 个月（范围：0.0+ ~ 46.0+个月）。1 例（<0.1%）患者永久停止本品治疗，10 例（0.4%）患者暂停给药。222 例中 2 例（0.9%）患者接受全身皮质类固醇治疗，中位起始剂量为 10.0 mg/天（范围：10.0 ~ 10.0 mg/天）， 中位给药持续时间为1.6 个月 （范围：0.4+ ~ 4.8+个月），无患者接受高剂量皮质类固醇治疗。222 例中 164 例（73.9%）患者使用甲状腺激素替代治疗；222 例中 70 例（31.5%）患者的免疫相关性甲状腺功能减退症缓解，至缓解的中位时间为 2.1 个月（范围：0.1~20.7 个月）。在接受本品与化疗联合治疗的患者中，196 例（13.1%） 患者发生免疫相关性甲状腺功能减退，其中 1 级为 84 例（5.6%），2 级为 111 例（7.4%），3 级为 1 例（0.1%），无 4 级或 5 级事件。至发生的中位时间为 4.2 个月（范围：0.8 ~ 23.5 个月），中位持续时间为 9.4 个月（范围：0.0 ~ 42.3+个月）。6 例（0.4%）患者永久停止本品治疗，26 例（1.7%）患者暂停给药。196 例中 3 例（1.5%）患者接受全身皮质类固醇治疗，中位初第19页始剂量为 50.0 mg/天（范围：30.0 ~ 55.0 mg/天），中位给药持续时间为 2.6 个月（范围：1.2 ~ 2.7+个月）。196 例中 2 例（1.0%）患者接受高剂量全身皮质类固醇治疗。196 例中 131 例（66.8%）患者接受甲状腺激素替代治疗，中位给药持续时间为 14.5 个月（范围：0.0 ~ 41.6+个月）。196 例中 60 例（30.6%）患者已缓解，至缓解的中位时间为 2.0个月（范围：0.0 ~ 14.8 个月）。甲状腺功能亢进症在接受本品单药治疗的患者中，共 91 例（3.8%）发生免疫相关性甲状腺功能亢进症，其中 1 级为 70 例（2.9%），2 级为 20 例（0.8%），3 级为 1 例（<0.1%）。至甲状腺功能亢进症发生的中位时间为 2.1 个月（范围：0.2~25.5 个月），中位持续时间为 2.1 个月（范围：0.3~48.4+个月）。1 例（<0.1%）患者永久停止本品治疗，5例（0.2%）患 者暂停给药，91 例中 3 例（3.3%） 患者接受全身皮质类固醇治疗，中位起始剂量为 30.0 mg/天（范围：20.0 ~ 50.0 mg/天），给药持续时间为 0.9 个月（范围：0.8 ~ 1.0 个月），91 例患者中 1 例（1.1%）接受高剂量皮质类固醇治疗。91 例中 18 例（19.8%）患者使用抗甲状腺药物治疗。91 例中 72 例（79.1%）患者的免疫相关性甲状腺功能亢进症缓解，至缓解的中位时间 1.5 个月（范围：0.3~22.1 个月）。在接受本品与化疗联合治疗的患者中，50 例（3.3%） 患者发生免疫相关性甲状腺功能亢进症，其中 1 级为 39 例（2.6%），2 级为 11 例（0.7%），无 3 级及以上事件。至发生的中位时间为 2.2 个月（范围：0.7 ~ 9.0 个月），中位持续时间为 2.4 个月（范围：0.2 ~ 33.0+个月） 。 无患者永久停止本品治疗，6 例（0.4%） 患者暂停给药。50例中 7 例（14.0%）患者接受抗甲状腺药物治疗，中位给药持续时间为 1.2 个月 （范围：0.3 ~ 17.0+个月）。50 例中 36 例（72.0%）患者已缓解，至缓解的中位时间为 2.1 个月（范围：0.2 ~ 8.3 个月）。甲状腺炎在接受本品单药治疗的患者中，共 21 例（0.9%）发生免疫相关性甲状腺炎，其中1 级为 10 例（0.4%），2 级为 11 例（0.4%）。至免疫相关性甲状腺炎发生的中位时间为 7.3 个月（范围：0.7~27.8+个月）。无患者永久停止本品治疗，4 例（0.2%）患者暂停给药。21 例中 2 例（9.5%）患者接受全身皮质类固醇治疗，起始剂量为 22.5 mg/天（范围：15.0~30.0 mg/天），中位给药持续时第20页间为 1.5 个月（范围：1.1~1.7 个月）。21 例中 13 例（61.9%）患者使用了激素替代治疗。21 例中 8 例（38.1%）患者的免疫相关性甲状腺炎缓解，至缓解的中位时间为 2.1个月（范围：0.7~15.3 个月）。在接受本品与化疗联合治疗的患者中，14 例（0.9%）患者发生免疫相关性甲状腺炎，其中 1 级为 12 例（0.8%），2 级、3 级各为 1 例（0.1%）。无 4 级或 5 级事件。至发生的中位时间为 2.1 个月 （范围0.5 ~ 8.3 个月） 。 中位持续时间未达到（范围：0.6 ~ 30.1+个月）。无患者永久停止本品治疗，2 例（0.1%）患者暂停本品治疗。1 例患者接受全身皮质类固醇治疗，起始剂量为 10.0 mg/天，持续时间为 0.3 个月。14 例中 5例（35.7%）患者接受甲状腺激素替代治疗， 治疗持续时间为3.0 个月（范围：1.4 ~ 21.7+个月）。14 例中 5 例（35.7%）患者已缓解，至缓解的中位时间为 1.4 个月（范围：0.6~ 4.2 个月）。肾上腺功能不全在接受本品单药治疗的患者中，有 11 例（0.5%）患者出现免疫相关性肾上腺功能不全，其中 2 级为 7 例（0.3%），3 级为 3 例（0.1%）和 4 级 1 例（<0.1%）。首次给药后至事件发生的中位时间为 9.0 个月（范围：1.3~16.9 个月）。从免疫相关性肾上腺功能不全发生至缓解的中位时间无法评估（范围：1.0 ~ 27.9+个月）。无患者永久停止本品治疗，9 例（0.4%）患者暂停给药。11 例中 11 例（100.0%）患者接受全身皮质类固醇治疗，中位初始剂量均为 15.0 mg/天（范围：2.5~375.0 mg/天），11 例中 3 例（27.3%）患者接受高剂量皮质类固醇治疗。11 例患者中有 3 例（27.3%）已缓解，至缓解时间为 1.9 个月（范围：1.0 ~ 13.6 个月）。在接受本品与化疗联合治疗的患者中，10 例（0.7%）患者出现免疫相关性肾上腺功能不全，其中 1 级为 1 例（0.1%），2 级为 4 例（0.3%），3 级为 5 例（0.3%）。至发生的中位时间为 6.9 个月（范围：4.6 ~ 20.0 个月），中位持续时间未达到（范围：0.7 ~ 33.7+个月）。无患者永久停止本品治疗，6 例（0.4%）患者暂停给药。10 例中 8 例（80%）患者接受全身皮质类固醇治疗，中位初始剂量为 7.5 mg/天（范围：2.5 ~30.0 mg/天），中位给药持续时间为 20.0 个月（范围：3.1+ ~ 33.6+个月）。10 例中 1 例（10.0%）患者接受高剂量全身皮质类固醇治疗，10 例中 2 例（20.0%）患者已缓解， 至缓解的中位时间为 4.5 个月（范围：0.7 ~ 8.3 个月）。第21页高血糖症及 I 型糖尿病在接受本品单药治疗的患者中，27 例（1.1%）患者出现免疫相关糖尿病（Ⅰ型糖尿病）或高血糖症，1 级为 8 例（0.3%），2 级为 9 例（0.4%），3 级为 9 例（0.4%），4级为 1 例（<0.1%）。至发生的中位时间为 2.0 个月（范围：0.3~13.8 个月）。中位持续时间为 1.5 个月（范围：0.0~30.1+个月）。27 例患者均未接受皮质类固醇治疗，4 例（0.2%）患者永久停止本品治疗，3 例（0.1%）患者暂停给药。1 例 3 级 I 型糖尿病伴发 3 级酮症患者，3级糖尿病酮症缓解， 至缓解时间为2 天；1 例 4 级 I 型糖尿病伴发 4 级酮症的患者，4 级I 型糖尿病缓解伴后遗症，至缓解时间为 2 天。27 例中 11 例（40.7%）患者接受胰岛素治疗。27 例中 11 例（40.7%）患者的 I 型糖尿病已缓解，至缓解的中位时间为 0.7 个月（范围：0.1~8.5 个月）。在接受本品与化疗联合治疗的患者中，29 例（1.9%）患者出现免疫相关糖尿病（I型糖尿病） 或高血糖症，1 级为 7 例（0.5%）、2 级为 7 例（0.5%）、3 级为 9 例（0.6%）、4 级为 6 例（0.4%）。未发生 5 级事件。至发生的中位时间为 6.5 个月（范围：0.3 ~ 34.8 个月），中位持续时间为 3.7 个月（范围：0.2 ~ 36.8+个月）。2 例（0.1%）患者永久停止本品治疗。11 例（0.7%）患者暂停给药。29 例中 18 例（62.1%）患者接受胰岛素治疗，中位给药持续时间未达到（范围：0.1 ~ 28.3+个月）。29 例中 9 例（31.0%）患者已缓解，至缓解的中位时间为 0.5 个月（范围：0.2 ~ 18.6 个月）。免疫相关性皮肤不良反应在接受本品单药治疗的患者中，共 115 例（4.8%）发生免疫相关性皮肤不良反应，其中 1 级 59 例（2.5%），2级 32 例（1.3%），3 级 20 例（0.8%），4 级 4 例（0.2%）。至免疫相关性皮肤不良反应发生的中位时间为 1.9 个月（范围：0.0~27.6 个月）。中位持续时间为 5.9 个月（范围：0.0~51.5+个月）。7 例（0.3%）患者永久停止本品治疗，24 例（1.0%）患者暂停给药。115 例中 48 例（41.7%）患者接受全身皮质类固醇治疗， 中位初始剂量为30.0 mg/天 （范围：5.0~183.3 mg/天） ， 中位给药持续时间为0.9 个月（范围：0.0~48.1+个月），18 例（15.7%）患者接受高剂量皮质类固醇治疗。115 例第22页中 69 例（60.0%）患者的免疫相关性皮肤不良反应缓解，至缓解的中位时间为 1.7 个月（范围：0.0~29.6 个月）。在接受本品与化疗联合治疗的患者中，61 例（4.1%） 患者发生免疫相关性皮肤不良反应，其中 1 级为 8 例（0.5%），2级为 14 例（0.9%），3级为 38 例（2.5%），4级为1 例（0.1%）。至免疫相关性皮肤不良反应发生的中位时间为 1.3 个月（范围：0.1 ~ 33.1 个月），中位持续时间为 1.5 个月（范围：0.0 ~ 20.2+个月）。7 例（0.5%）患者永久停止本品治疗，21 例（1.4%）患者暂停给药。61 例中 50 例（82.0%）患者接受了全身皮质类固醇治疗， 中位初始剂量为33.3 mg/天 （范围：3.3 ~ 150.0 mg/天 ），中 位给药持续时间为 0.3个月（范围：0.0 ~ 10.0+个月）。61 例者中 26 例（42.6%）患者接受高剂量皮质类固醇治疗；61 例中 44 例（72.1%）患者已缓解，至缓解的中位时间为 0.9 个月（范围：0.0 ~13.6 个月）。免疫相关性胰腺炎在接受本品单药治疗的患者中，7 例（0.3%）发生免疫相关性胰腺炎，其中 6 例（0.3%）患者出现 3 级淀粉酶升高、脂肪酶升高胰腺炎，1 例（<0.1%）患者出现 4 级淀粉酶升高。至免疫相关性胰腺炎发生的中位时间为 4.1 个月（范围：0.9~10.2 个月）。中位持续时间为 0.7 个月（范围：0.2~16.5+个月）。1 例（<0.1%）患者永久停止本品治疗，4例（0.2%）患者暂停给药。1 例患者发生 3 级胰腺炎永久停用本品， 胰腺炎恢复后伴发3 级Ⅰ型糖尿病， 接受胰岛素治疗 0.7 个月；另外 1 例 3 级胰腺炎患者伴有 4 级淀粉酶升高，该患者接受全身性皮质类固醇治疗，起始剂量为 30.0 mg/天，持续时间为 1.4 个月。3 级胰腺炎及 4 级淀粉酶升高事件均缓解，从事件发生至缓解的持续时间分别为 1.8 个月和 7.5 个月。2 例（0.1%）患者共发生 3 次 3 级淀粉酶升高，发生时间分别为第 29 天、第 42 天和第 75 天。1 例患者发生 1 次 4 级淀粉酶升高事件， 发生时间为第252 天 。这3 例患者均未接受全身性皮质类固醇治疗而痊愈。2 例（0.1%）患者发生 3 级脂肪酶升高，发生时间分别为第 28 天和第 126 天，这 2例患者均未接受全身性皮质类固醇治疗而痊愈，其中 1 例患者继续接受本品治疗。第23页在接受本品与化疗联合治疗的患者中，9 例（0.6%）患者出现免疫相关性胰腺炎，包括 3 级 6 例（0.4%）和 4 级 3 例（0.2%）。至发生免疫相关性胰腺炎的中位时间为 2.0 个月（范围：0.5 ~ 14.5个月），中位持续时间为 4.1 个月（范围：0.4 ~ 29.5+个月）。1 例（0.1%）患者永久停止本品治疗，4例（0.3%）患者暂停本品给药。无患者接受全身皮质类固醇治疗。9 例中 4 例（44.4%）患者已缓解，至缓解中位时间为 1.1 个月（范围：0.4 ~ 4.1 个月）。免疫相关性心肌炎在接受本品单药治疗的患者中，有 8 例（0.3%）患者出现免疫相关性心肌炎，1 级2 例（0.1%），2 级 2 例（0.1%），3 级 3 例（0.1%），4 级 1 例（<0.1%）。至免疫相关性心肌炎发生的中位时间为 1.6 个月（范围：0.7~6.1 个月）。中位持续时间为 4.6 个月 （范围：0.1~7.6 个月）。5 例（0.2%） 患者永久停用本品，3 例（0.1%）患暂停给药。8 例患者均接受了高剂量全身性皮质类固醇治疗，起始剂量为 77.5 mg/天（范围：20.0~200.0 mg/天），中位给药持续时间为 0.9 个月（范围：0.0~2.4+个月）。8 例中 5 例（62.5%）患 者的免疫相关性心肌炎缓解， 至缓解中位时间为3 个月 （范围：0.1~7.6 个月）。在接受本品与化疗联合治疗的患者中，11 例（0.7%） 患者发生免疫相关性心肌炎，其中 1 级事件为 1 例（0.1%），2级为 4 例（0.3%），3级为 2 例（0.1%），4 级为 1 例（0.1%），5 级为 3 例（0.2%）。至免疫相关性心肌炎发生的中位时间为 4.9 个月（范围：0.5 ~ 16.7 个月），中位持续时间为 5.7 个月（范围：0.2+ ~ 6.8 个月）。9 例（0.6%）患者永久停止本品治疗。2例（0.1%）患者暂停给药。11 例患者均接受了全身皮质类固醇治疗，中位初始剂量为100 mg/天（范围：30.0 ~ 375.0 mg/天），中位给药持续时间为 2.0 个月（范围：0.1 ~ 5.6个月） 。11 例中 10 例（90.9%）患者接受高剂量皮质类固醇治疗。11 例中 5 例（45.5%）患者已缓解，至缓解中位时间为 5.7 个月（范围：2.1 ~ 6.8 个月）。免疫相关性肌炎在接受本品单药治疗的患者中，有 24 例（1.0%）患者出现免疫相关性肌炎。分别为 1 级 3 例（0.1%），2 级 8 例（0.3%），3 级 9 例（0.4%），4 级 4 例（0.2%）。第24页从首次给药至免疫相关性肌炎发生的中位时间为 2.8 个月 （范围：0.5~22.3 个月） 。中位持续时间为 2.1 个月（范围：0.2~21.4+个月）。4 例（0.2%）患者永久停止本品治疗，19 例（0.8%）患者暂停给药。24 例中 19 例（79.2%）患者接受全身性皮质类固醇治疗，中位初始剂量分别为 50.0 mg/天（范围：5.0~500.0 mg/天），中位给药持续时间为 1.2 个月（范围：0.0~24.4+个月）。24 例中 14 例（58.3%）患者接受高剂量皮质类固醇治疗。24 例中 18 例（75.0%）患者的免疫相关性肌炎缓解，至缓解中位时间为 1.4 个月（范围：0.2~4.5 个月）。在接受本品与化疗联合治疗的患者中，13 例（0.9%） 患者发生免疫相关性肌炎， 其中 2 级为 4 例（0.3%），3 级为 7 例（0.5%），4 级、5 级各 1 例（0.1%）。至免疫相关性肌炎发生的中位时间为 5.1 个月（范围：0.5 ~ 16.6 个月），中位持续时间为 2.1 个月（范围：0.2 ~ 19.3 个月）。7 例（0.5%）患者永久停止本品治疗，6 例（0.4%） 患者暂停给药。13 例中 11 例患者（84.6%）接受全身皮质类固醇治疗， 中位初始剂量为 70.0 mg/天（范围：25.0 ~ 200.0 mg/天），中位给药持续时间为 1.1 个月（范围：0.1 ~ 2.3 个月）。13 例中 10 例（76.9%）患者接受高剂量皮质类固醇治疗。13 例中10 例（76.9%）患者已缓解，至缓解的中位时间为 1.5 个月（范围：0.2 ~ 19.3 个月）。其他免疫相关不良反应小于 1%接受本品单药或联合治疗的患者发生以下免疫相关性不良反应：关节炎：2 例 1 级关节炎，7 例 2 级关节炎和 4 例 2 级免疫相关性关节炎，5 例 3 级关节炎和 1 例 3 级免疫相关性关节炎；神经系统毒性：2 例 3 级格林巴利综合征，1 例 3 级免疫相关性脑炎和 1 例 3 级免疫相关性神经病变；垂体功能障碍：5 例 2 级垂体功能减退症，1 例 2 级垂体炎，1 例 3 级垂体功能减退症；风湿性多肌痛：1 例 2 级；心包炎：1 例 1 级，1 例 2 级；眼部疾病：2 例 2 级（葡萄膜炎和视网膜血管炎各 1 例），1例 3 级（1 例脉络膜视网膜炎）；血管炎：1 例 1 级；第25页血小板减少症：1 例 3 级（1 例免疫性血小板减少症）。其他同类抗 PD-1/PD-L1 抗体报道的（≤ 1%）免疫相关不良反应血管与淋巴管类疾病：全身炎症反应综合征；心脏器官疾病：心肌心包炎；眼器官疾病： 伏格特-小柳-原田综合征 （Vogt-Koyanagi-Harada disease）、角 膜 炎 ；免疫系统疾病：实体器官移植排斥反应、肉瘤病、移植物抗宿主病；各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：多发性肌炎、运动功能障碍；各类神经系统疾病：脑膜炎、脊髓炎、脑膜脑炎、神经炎、脱髓鞘、重症肌无力、肌无力综合征、神经麻痹、自身免疫性神经病变（包括面部及外展神经麻痹）；皮肤及皮下组织类疾病：类天疱疮、大疱性皮炎、剥脱性皮炎；血液及淋巴系统疾病： 溶血性贫血、 血小板减少性紫癜、 再生障碍性贫血、 组织细胞增生性坏死性淋巴结炎（ Histiocytic Necrotizing Lymphadenitis ，又名 Kikuchilymphadenitis）、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症。输液相关反应在接受本品单药治疗的患者中，共 94 例（3.9%）患者出现输液相关反应，其中包括 3 级 5 例（0.2%），4 级 1 例（<0.1%）。 最常报告的事件为发热，共46 例（1.9%）。5 例（0.2%）患 者永久停止本品治疗，21 例（0.9%）患者暂停给药。共 有27 例（28.7%）接受皮质类固醇治疗，其中 8 例接受高剂量皮质类固醇治疗。90 例（95.7%）患者在观察或对症治疗后已缓解。在接受本品与化疗联合治疗的患者中，共 46 例（3.1%）患者出现输液相关反应，除 2 例 3 级外，均为 1 级或 2 级。无患者永久停止本品治疗，4 例（0.3%）患者暂停给药。46 例中 13 例（28.3%）患者接受皮质类固醇治疗，其中 9 例（19.6%）接受高剂量皮质类固醇治疗。46 例中 44 例（95.7%）患者在接受观察或对症治疗后恢复。上市后用药中有过敏反应（包括速发严重过敏反应和过敏性休克）病例报告。免疫原性所有治疗用蛋白质均有发生免疫原性的可能。 抗药抗体 （ADA） 发生率的高低和检测方法的灵敏性及特异性密切相关， 并且受多种因素的影响， 包括分析方法、 样本的处第26页理方法、 样本的收集时间、 合并用药， 以及患者的其他基础疾病等。 因此比较不同产品的 ADA 发生率时应慎重。在接受本品 0.5 至 10 mg/kg（每 2 周 1 次或每 3 周 1 次）或 200 mg（每 3 周 1 次）治疗的患者中， 采用电化学发光 （ECL） 免疫分析法检测血清中是否存在ADA。观 察 到治疗期间出现的 ADA 的发生率为 18.8%（3594 例可评价患者中有 676 例 ）。对ADA 阳性患者的血清进一步采用竞争性 ECL 配体结合测定法进行本品的中和抗体 （Nab）检 测，其中 39 例（1.1%）患者检测为阳性。在3233 例接受推荐剂量（200 mg 每 3 周 1 次）治疗的可评价患者中，613 例（19.0%）患者检测到治疗期间出现的 ADA，39 例（1.2%）患者检测到 Nab。现有数据分析未见 ADA 对本品药代动力学、有效性和安全性有临床意义上的影响。

对活性成份或

项下所列的任何辅料存在超敏反应的患者。

免疫相关不良反应接受本品治疗的患者可发生免疫相关不良反应， 包括严重和致死病例。 免疫相关不良反应可发生在本品治疗期间及停药以后，可能累及任何组织器官。对于疑似免疫相关不良反应， 应进行充分的评估以排除其他病因。 大多数免疫相关不良反应是可逆的， 并且可通过中断本品治疗、 皮质类固醇治疗和/或支持治疗来处理。整体而言， 对于大部分2 级以及特定的 3 级和 4 级免疫相关不良反应须暂停给药。 对于4 级及某些特定的 3 级免疫相关不良反应须永久停药（参见

） 。对于3 级和4 级及某些特定的 2 级免疫相关不良反应，根据临床指征，给予 1~2 mg/kg/天强的松等效剂量及其他治疗，直至改善到≤1 级。皮质类固醇须在至少一个月的时间内逐渐减量直至停药， 快速减量可能引起不良反应恶化或复发。 如果不良反应在皮质类固醇治疗后继续恶化或无改善，则应增加非皮质类固醇类别的免疫抑制剂治疗。本品给药后任何复发性 3 级免疫相关不良反应，末次给药后 12 周内 2 级或 3 级免疫相关不良反应未改善到 0~1 级 （内分泌疾病除外） ， 以及末次给药后12 周内皮质类固醇未能降至≤10 mg/天强的松等效剂量，应永久停药。免疫相关性肺炎第27页已经在本品治疗中观察到了免疫相关性肺炎， 包括致死病例 （参见

）。应监测患者是否有肺炎症状和体征，如呼吸困难、缺氧表现、咳嗽、胸痛等，以及放射学改变 （例如局部毛玻璃样混浊、 斑块样浸润） 。 疑似免疫相关性肺炎的病例应采用影像学、 肺功能、 动脉血氧饱和度等检查进行评估和确认， 并排除感染、 疾病相关等其他病因。对于 2 级免疫相关性肺炎的患者，应暂停本品治疗，出现 3 级或 4 级或复发性 2级免疫相关性肺炎的应永久停止本品治疗（参见

）。免疫相关性腹泻及结肠炎在接受本品治疗的患者中有免疫相关性腹泻及结肠炎的报告 （参见

）。应监测患者是否有免疫相关性结肠炎相关症状和体征， 如腹痛、 腹泻、 粘液便或血样便，并排除感染和基础疾病相关性病因。 出现2 级或 3 级免疫相关性腹泻或结肠炎， 应暂停本品治疗。4 级或复发性 3 级免疫相关性腹泻或结肠炎， 应永久停止本品治疗 （参见

）。应考虑肠穿孔的潜在风险，必要时进行影像学和/或内镜检查以确认。免疫相关性肝炎在接受本品治疗的患者中有免疫相关性肝炎报告 （参见

） 。 应定期 （每个月） 监测患者肝功能的变化及肝炎相应的症状和体征， 并排除感染及与基础疾病相关的病因。如发生免疫相关性肝炎，应增加肝功能检测频率。2 级免疫相关性肝炎，应暂停本品治疗。3 级或 4 级免疫相关性肝炎，应永久停止本品治疗。对于肝细胞癌患者：应根据治疗过程中出现的免疫相关性肝炎的严重程度并参考基线 AST 或 ALT 水平进行暂停给药和永久停药，具体参考表 1（参见

）。免疫相关性肾炎在接受本品治疗的患者中有免疫相关性肾炎报告 （参见

） 。 应定期 （每个月） 监测患者肾功能的变化及肾炎相应的症状和体征。 如发生免疫相关性肾炎， 应增加肾功能检测频率。 多数出现血清肌酐升高的患者无临床症状。 应排除肾功能损伤的其他病因。2 级或 3 级血肌酐升高应暂停本品治疗。4 级血肌酐升高应永久停止本品治疗（参见

）。免疫相关性内分泌疾病甲状腺疾病第28页在接受本品治疗的患者中有甲状腺功能紊乱的报告， 包括甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症及甲状腺炎（参见

）。应密切监测患者甲状腺功能的变化及相应的临床症状和体征。对于症状性 2 级或 3 级甲状腺功能减退症，应暂停本品治疗，并根据需要开始甲状腺激素替代治疗。 对于症状性2 级或 3 级甲状腺功能亢进症，应 暂停本品治疗， 并根据需要给予抗甲状腺药物。 如果怀疑有甲状腺急性炎症， 可考虑暂停本品治疗并给予皮质类固醇治疗。 当甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进症的症状改善及甲状腺功能检查恢复， 可根据临床需要重新开始本品治疗。 对于4 级甲状腺功能亢进症或甲状腺功能减退症， 须永久停止本品治疗。 应继续监测甲状腺功能， 确保恰当的激素替代治疗（参见

）。垂体炎应对垂体炎患者的体征和症状进行监测 （包括垂体功能减退和继发性肾上腺功能不全），并排除其他病因。监测和评估垂体相关的激素水平，必要时进行功能试验，考虑垂体 MRI 检查和自身免疫性抗体检查。发生症状性 2 级或 3 级垂体炎时应暂停本品治疗， 并根据临床需要给予激素替代治疗。 如果怀疑急性垂体炎， 可给予皮质类固醇治疗。发生 4 级垂体炎时必须永久停止本品治疗。 应继续监测垂体功能、 肾上腺功能和激素水平，根据临床指征给予皮质类固醇和其他激素替代疗法（参见

）。肾上腺功能不全接受本品治疗的患者报告了肾上腺功能不全（参见

）。应对肾上腺功能不全患者的体征和症状进行监测， 并排除其他病因。 监测和评估肾上腺功能相关的激素水平， 必要时进行功能试验。 发生症状性2 级肾上腺功能不全时应暂停本品治疗， 并根据临床需要给予皮质类固醇替代治疗。 发生3~4 级肾上腺功能不全时必须永久停止本品治疗。根据临床指征给予皮质类固醇和其他激素替代疗法（参见

）。高血糖症及 I 型糖尿病接受本品治疗的患者报告了 I 型糖尿病（参见

）和高血糖症。应对患者的高血糖或其他糖尿病体征和症状进行监测。根据临床需要给予胰岛素替代治疗。3级高血糖症或 I 型糖尿病患者应暂停本品治疗，4 级高血糖症或 I 型糖尿病患者必须永久停止本品治疗， 应继续监测血糖水平， 确保适当的胰岛素替代治疗 （参见

）。免疫相关性皮肤不良反应第29页在接受本品治疗的患者中有免疫相关性皮肤不良反应报告（参见

）。接受本品治疗的患者中有SCARs，包括多形性红斑（EM）、SJS和TEN，包括致死病例报告，应监测患者SCARs的症状或体征（如发热前驱症状、流感样症状、粘膜病变或进行性皮疹），并应排除其他原因。对于疑似SCARs的患者，应暂停本品治疗，并对患者进行专业评估和治疗。如果确诊SCARs，则永久停止本品治疗（参见

）。免疫相关性心肌炎在接受本品治疗的患者中有免疫相关性心肌炎报告（参见

）。应对心肌炎的临床体征和症状进行监测， 对于疑似免疫相关性心肌炎， 应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因， 并进行心肌酶谱等相关检查。 发生2 级心肌炎时， 应暂停本品治疗， 并给予皮质类固醇治疗。 心肌炎恢复至0~1 级后能否重新开始本品治疗的安全性尚不明确。发生 3 级或 4 级心肌炎时，应永久停止本品治疗，并给予皮质类固醇治疗，应密切监测心肌酶谱、心功能等（参见

）。免疫相关性胰腺炎在接受本品治疗的患者中有免疫相关性胰腺炎及免疫相关性脂肪酶升高的报告 （参见

）。应对血淀粉酶和脂肪酶（治疗开始时、治疗期间定期以及基于临床评估具有指征时） 及胰腺炎相关的临床体征和症状进行监测。 发生3 级或 4 级血淀粉酶升高或脂肪酶升高、2 级或 3 级胰腺炎时，应暂停本品治疗。发生 4 级胰腺炎或任何级别复发的胰腺炎时，应永久停止本品治疗（参见

）。免疫相关性血小板减少症应密切监测患者血小板水平及有无出血倾向的症状和体征， 如牙龈出血、 瘀斑、 血尿等症状， 并排除其他病因及合并用药因素。 发生3 级或 4 级血小板减少时， 应该暂停用药， 给予对症支持治疗， 直至改善至0~1 级， 根据临床判断是否给予皮质类固醇治疗及是否可重新开始本品治疗（参见

）。免疫相关性神经系统不良反应外周神经毒性第30页发生 2 级外周神经毒性应暂停本品治疗，3 级或 4 级外周神经毒性必须永久停止本品治疗（参见

）。重症肌无力发生 2 级重症肌无力应暂停本品治疗， 给予口服吡啶斯的明治疗， 可根据症状增加剂量， 并考虑开始给予皮质类固醇治疗。3 级或 4 级重症肌无力必须永久停止本品治疗，开始皮质类固醇治疗， 监测症状、 肺功能和神经系统评估， 根据临床指征可给予血浆置换或静脉用丙种球蛋白等治疗（参见

）。其他免疫相关不良反应此外， 其他接受本品治疗的患者较小可能发生的免疫相关不良反应 （参见

）。如果同时发生葡萄膜炎及其他免疫相关不良反应，应检测是否发生了伏格特-小柳-原田综合征，须全身使用皮质类固醇治疗以防止永久失明。对于其他疑似免疫相关不良反应，应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度，首次发生 2 级或 3 级免疫相关不良反应，应暂停本品治疗。对于任何复发性 3 级免疫相关不良反应 （内分泌疾病除外） 和任何4 级免疫相关不良反应， 必须永久停止本品治疗， 根据临床指征， 给予皮质类固醇治疗 （参见

）。在上市后接受 PD-1 抑制剂治疗的患者中有实体器官移植排斥反应报告。本品可能会增加实体器官移植受者的排斥反应风险。 在这些患者中， 应权衡替雷利珠单抗治疗的获益与可能的器官排斥风险。经典型霍奇金淋巴瘤患者异体造血干细胞移植并发症在同类抗 PD-1 抗体产品中，在治疗开始前或终止后进行异体造血干细胞移植（HSCT），均有致命和严重并发症报道。移植相关并发症包括超急性移植物抗宿主病（GVHD）、急性 GVHD、慢性 GVHD、降低强度预处理后发生的肝静脉闭塞性疾病（VOD） 和需要皮质类固醇治疗的发热综合征。 需要密切监测患者的移植相关并发症，并及时进行干预。需要评估同种异体 HSCT 之前或之后使用抗 PD-1 抗体治疗的获益与风险。输液相关反应第31页在使用本品治疗时可能会观察到输液相关反应，症状包括发热、寒战、恶心、瘙痒症、血管性水肿、低血压、头痛、支气管痉挛、荨麻疹、皮疹、呕吐、肌痛、头晕或高血压。 可能发生罕见的危及生命的反应。上市后用药中有过敏反应 （包括速发严重过敏反应和过敏性休克）报告。因此在输液期间应密切监测患者是否出现这些症状和体征。出现 2 级输液相关反应时， 应降低滴速或暂停给药， 当症状缓解后可考虑恢复用药并密切观察。 如果出现3 级或 4 级输液相关反应， 必须停止输液并永久停止本品治疗， 给予适当的药物治疗（参见

）。对驾驶和操作机器能力的影响基于本品可能出现疲乏等不良反应（参见

），因此，建议患者在驾驶或操作机器期间慎用本品，直至确定本品不会对其产生不良影响。配伍禁忌在没有进行配伍性研究的情况下， 本品不得与其他医药产品混合。 本品不应与其它医药产品经相同的静脉通道合并输注。

妊娠期尚无妊娠女性使用本品治疗的数据。动物研究已显示 PD-1 阻断性抗体具有胚胎胎儿毒性（参见

）。已知人 IgG4 会穿过胎盘屏障，作为一种 IgG4，本品可能会经母体传输给发育中的胎儿。 除非临床获益大于潜在风险， 不建议在妊娠期间使用本品治疗。哺乳期目前尚不清楚本品是否会经人乳分泌， 以及本品对母乳喂养的婴幼儿及母乳产量的影响。 由于人IgG 会分泌到母乳中， 本品对母乳喂养的婴幼儿可能存在潜在的风险， 故建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间及末次给药后至少 5 个月内停止哺乳。避孕育龄期妇女在接受本品治疗期间， 以及最后一次本品给药后至少5 个月内应采用有效避孕措施。生育力尚无本品对生育力潜在影响的研究数据， 因此本品对男性和女性生育力的影响不详。第32页

本品用于 18 岁以下儿童和青少年的安全性和有效性尚不明确。

在 2390 例接受本品单药治疗临床试验的患者中，≥65 岁老年患者占所有患者数的33.7%。老年患者与<65 岁的患者所有级别的药物不良反应发生率均为 70.8%，3 级及以上的药物不良反应发生率分别为 18.1%和 18.2%，导致暂停给药的不良反应发生率分别为 17.6%和 15.0%，导致永久停药的不良反应发生率分别为 7.2%和 4.5%。接受本品与化疗联合治疗的老年患者相比<65 岁的较年轻患者， 观察到类似的趋势。老年患者应在医生指导下慎用。如需使用，无需进行剂量调整。

本品是一种人源化单克隆抗体， 尚未进行与其他药物药代动力学相互作用研究。 因单克隆抗体不经细胞色素 P450（CYP） 酶或其他药物代谢酶代谢， 因此， 合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响本品的药代动力学。因可能干扰本品药效学活性， 应避免在开始本品治疗前使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂。 但是如果为了治疗免疫相关性不良反应， 可在开始本品治疗后使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂（参见

）。当本品与化疗联用时， 若为同日给药则先输注本品。 适当时， 可根据该联用化疗药品说明书给予皮质类固醇进行预防用药预防化疗相关不良反应。

临床试验中尚未报告过药物过量病例。若出现药物过量，应密切监测患者是否出现不良反应的症状或体征，并立即给予适当的对症治疗。

作用机制PD-1 配体（PD-L1 和 PD-L2）与 T 细胞上的 PD-1 受体结合，能够抑制 T 细胞增殖和细胞因子的产生。一些肿瘤的 PD-1 配体上调，通过这个通路信号传导可抑制激活的T 细胞对肿瘤的免疫监视。替雷利珠单抗为人源化重组抗 PD-1 单克隆抗体，可与 PD-1结合并阻断其与 PD-L1 和 PD-L2 的相互作用，从而释放 PD-1 通路介导的免疫应答抑制， 包括抗肿瘤免疫应答。替雷利珠单抗不与 Fcγ 受 体（FcγR）和 C1q 结合， 因此不会诱导抗体依赖性细胞毒性作用（ADCC）、抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）或补体第33页依赖性细胞毒性作用（CDC）。在同源小鼠肿瘤模型中，替雷利珠单抗通过阻断 PD-1活性减缓肿瘤生长。药效学基于暴露量与有效性和暴露量与安全性关系的模型分析，替雷利珠单抗在 2 mg/kg至 5 mg/kg 剂量范围（包括 200 mg 每 3 周 1 次）内的安全性或有效性无具有临床意义的差异。药代动力学本品的药代动力学信息来自于 2 项临床研究中 129 例晚期恶性肿瘤患者的非房室模型分析（NCA）， 以 及12 项临床研究中 2596 例晚期恶性肿瘤患者的群体药代动力学（PPK） 分析。 上述患者每两周接受0.5、2、5 或 10 mg/kg， 或每三周接受2 或 5 mg/kg，或每三周接受 200 mg 本品。单次静脉输注本品后，在 0.5 mg/kg 至 10 mg/kg 剂量范围内，药物暴露量（Cmax 和 AUC0-14d）随剂量成比例增加。吸收本品采用静脉输注方式给药，因此生物利用迅速且完全。分布中国晚期实体瘤患者（n = 19）单次静脉输注本品200 mg 后，本品的平均分布容积（± SD）为 4.41 ± 1.04 L。基于 PPK 分析，本品稳态分布容积（Vss）为 6.42 L。消除中国晚期实体瘤患者 （n = 20） 单次静脉输注本品200 mg 后， 本品的平均清除率 （±SD）为 0.247 ± 0.0918 L/天，平均半衰期（± SD）为 13.3 ± 2.95 天。基于 PPK 分析，本品清除率为 0.153 L/天，个体间变异为 26.3%，终末半衰期约为23.8 天。特殊人群的药代动力学儿童与青少年本品尚无儿童及青少年人群的临床试验数据。肾损害本品尚未开展直接评价肾功能损害对药代动力学影响的临床试验。第34页基于群体药代动力学分析，轻度或中度肾损害未对本品药代动力学产生显著影响。本品在重度肾损害患者中尚无足够数据。肝损害本品尚未开展直接评价肝功能损害对药代动力学影响的临床试验。基于群体药代动力学分析， 轻度肝损害未对本品药代动力学产生显著影响。 本品在中度和重度肝损害患者中尚无足够数据。遗传药理学本品的主要消除途径是蛋白分解代谢，预计不会受到遗传药理学方面的影响。

经典型霍奇金淋巴瘤在一项在中国开展的单臂、 多中心、Ⅱ期研究 （BGB-A317-203） 中评估了本品单药用于治疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）的疗效和安全性。入组患者为经中心病理组织学确认的、既往自体干细胞移植（ASCT）治疗无效或疾病进展、或接受过至少两线系统治疗且不适合自体干细胞移植的 cHL 患者。患者必须有至少一个可测量病灶， 定义为最长径>1.5 cm 的结节病灶， 或最长径>1cm的结外病灶； 美国东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）为 0 或 1，并有足够的器官功能（包括肝脏、肾脏、骨髓、心肺功能等）。有中枢神经系统淋巴瘤、间质性肺病、自身免疫性疾病、需要全身治疗的严重急性或慢性感染的患者、 首次研究药物给药前100 天内曾进行自体干细胞移植或首次研究药物给药前 4 周内接受过任何抗肿瘤治疗的患者均被排除。患者接受本品固定剂量 200 mg 每 3 周一次静脉给药，直至出现疾病进展或不可接受的毒性， 治疗期间不允许升高或降低剂量， 允许剂量延迟。 肿瘤影像学评估采用增强CT 和 PET-CT，增强 CT 检查时间为筛选期、第 12、18、30、42、57 周以及之后的每15 周；PET-CT 检查时间为筛选期、第 12、24、42、57 周以及之后的每 30 周。入组的 70 例患者均为中国患者。 全分析人群 （FAS） 定义为： 挽救化疗后接受自体干细胞移植， 之后复发或进展； 对于未接受自体干细胞移植的受试者则要求： 第一线化疗须为全身多药联合化疗，后续化疗要求至少有一线化疗为全身多药联合化疗。1）对于难治患者，指接受≥2 个周期化疗未达到部分缓解（PR）；或者接受≥4 个周期化疗未达完全缓解 （CR） ； 如最佳疗效或结束原因为疾病进展 （PD） 则化疗周期数不作要求。第35页2）对于复发患者，要求复发前近期内至少接受过二线化疗。符合上述FAS 定义的患者共 65 人。FAS 人群中， 患者中位年龄为31 岁 （范围：18 至 69 岁 ），其 中39 例患者 （60%）为男性患者。基线时，患者 ECOG 评分分别为 0（72.3%）或 1（27.7%）。距离初次诊断的中位时间为 25.1 个月， 既往治疗线数的中位数为3 线 （范围：2 至 11） ， 既往治疗线数≥3 个的占 64.6%。20%的患者既往接受过自体干细胞移植，30.8%的患者既往接受过放疗，4.6%的患者接受过维布妥昔单抗治疗。 最常见的病理亚型为结节硬化型58.5%，临床分期以Ⅲ、Ⅳ期为主，占 83%。36.9%的患者基线时存在 B 症状，最常见症状为发热，47 例患者存在肺部或纵隔病灶，10.8%的患者有巨大肿块，19 例患者基线存在淋巴瘤骨髓浸润。本研究的主要终点为独立审查委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR），定义为最佳疗效为 CR 和 PR 的患者百分率，由 IRC 根据 Lugano 2014 标准进行疗效评估。次要疗效终点包括由 IRC 评估的无进展生存期（PFS），缓解持续时间（DoR），完全缓解率（CRR）和至疾病缓解时间（TTR）。65 例患者中位随访时间为 14 个月， 最后1 例入组受试者至少随访 12 个月。 其关键有效性结果总结见这一分析集中的主要疗效数据，见表 4。表 4： BGB-A317-203 研究关键有效性结果（IRC 评估，参照 Lugano 2014 淋巴瘤疗效评价标准）第36页有效性结果 全分析人群（N=65）客观缓解率（ORR）n（%）（95%CI）150 (76.9)(64.8, 86.5)疾病控制率（DCR）n（%）（95%CI）159 (90.8)(81.0, 96.5)完全缓解（CR）n（%） 40 (61.5)部分缓解（PR）n（%） 10 (15.4)疾病稳定（SD）n（%） 9 (13.8)缓解持续时间（DoR）†事件数（%） 9/50 (18)中位数（月） （95%CI） NE (NE, NE)6 个月的 DoR 率（%）（95%CI） 87.0 (73.3, 93.9)12 个月的 DoR 率（%）（95%CI）* 76.0 (57.6, 87.3)无进展生存期（PFS）†事件数（%） 19 (29.2)中位数（月） （95% CI） NE (13.1, NE)6 个月的 PFS 率（%）（95% CI） 80.6 (68.4, 88.5)12 个月的 PFS 率（%）（95% CI）* 71.6 (58.2, 81.4)缩写词：CI=置信区间；NE=未达到。1 双侧 Clopper-Pearson 95%CI。† 基于 Kaplan-Meier 估计值。* 估算 12 个月 DoR 率及 12 个月 PFS 率的数据尚不成熟。

局部晚期或转移性尿路上皮癌在一项单臂、 多中心、Ⅱ期研究 （BGB-A317-204） 中评价了本品单药用于治疗含铂化疗治疗期间或治疗后出现疾病进展的 PD-L1 高表达局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的有效性和安全性。共入组 113 例患者接受 200mg 本品每 3 周 1 次静脉给药，直至发生疾病进展、 不可耐受的毒性或由于其他原因撤销同意书。入组患者必须有至少一个由研究者评估符合 RECIST 1.1 版定义的可测量病灶；患者既往接受至少一种含铂方案治疗且不适合手术的局部晚期或转移性尿路上皮癌期间或治疗后出现疾病进展或疾病复发，包括既往采用含铂方案进行新辅助或辅助化疗 12 个月内进展的患者。既往用于治疗转移性尿路上皮癌的系统性治疗方案不能超过两线。 有活动性自身免疫性疾病或存在自身免疫性疾病病史且可能复发的患 者，需接受皮质类固醇（ 强的松或同等药物剂量> 10mg/天）或其他免疫抑制剂治疗的患者，存在活动性脑转移、HIV 感染和活动性乙肝或丙肝的患者均被排除。PD-L1 表达状态使用 Ventana PD-L1（SP263） 抗体通过免疫组化法在中心实验室进行测定。PD-L1 高表达的受试者方可入选。PD-L1 高表达的定

第37页如果肿瘤浸润免疫细胞数>1% ，则定义为≥25%的肿瘤细胞或≥25%的免疫细胞存在 PD-L1 表达。如果肿瘤浸润免疫细胞数≤1%， 则定义为≥25%的肿瘤细胞或所有免疫细胞 （100%）存在 PD-L1 表达。根据临床试验方案定义的有效性可评价人群为基线时由 IRC 根据 RECIST 1.1 版评估具有可测量病灶的患者（104 例），且排除了 3 例铂类化疗不耐受的患者。符合该有效性可评价人群的患者共 101 例。患者的中位年龄为 62.0 岁（范围：36-81 岁）。其中75 例为男性 （74.3%），98例来自中国 （97.0%）。51.5%的患者基线 ECOG 体能状态评分为 1。75.2%的患者发生内脏器官转移，其中 24.8%的患者发生肝转移。24.8%的患者仅发生淋巴结转移。 从初次诊断尿路上皮癌至入组研究的中位时间为17.7 个月 （范围：2.9~125.7 个月）。原发性肿瘤的最常见部位为膀胱（45例，44.6%），其次为肾盂（29例，28.7%）和输尿管（20 例，19.8%）。所有患者均为尿路上皮移行细胞癌，79.2%为高级别尿路上皮癌。 所有患者的疾病在基线时均为晚期 （Ⅳ期） 。 所有患者均接受过至少 1 个含铂类药物的治疗方案。入组前的末次治疗结束时间至入组研究的中位时间为4.0 个月 （范围：0.7~42.8 月） 。 末次治疗的目的17.8%为针对疾病进行的新辅助或辅助治疗，65.3%为一线治疗，16.8%为二线治疗。该研究从首次用药起每 9 周（±1 周）进行一次肿瘤状态的影像学评估。由 IRC 根据 RECIST 1.1 版，同时由研究者根据 RECIST 1.1 版和 irRECIST 进行肿瘤评估。主要有效性终点是由 IRC 根据 RECIST 1.1 版评估的基线期有可测量病灶的受试者的总体缓解率（ORR），次要疗效终点包括由 IRC 评估的无进展生存期（PFS），缓解持续时间（DoR），疾病控制率（DCR），以及由研究者评估的总体缓解率（ORR），无进展生存期（PFS），缓解持续时间（DoR）和疾病控制率（DCR）。最后 1 例入组受试者至少随访 12 个月。关键有效性结果总结见表 5。表 5： BGB-A317-204 研究关键有效性结果（由独立审查委员会根据 RECIST 1.1 版评估）第38页有效性结果 有效性可评价分析人群（N=101*）客观缓解率（ORR）n（%）（95%CI）125 (24.8)(16.70, 34.33)疾病控制率（DCR）n（%）（95%CI）139 (38.6)(29.09, 48.82)完全缓解（CR）n（%） 10 (9.9)部分缓解（PR）n（%） 15 (14.9)疾病稳定（SD）n（%） 14 (13.9)缓解持续时间（DoR）†事件数（%） 8/25 (32.0)中位数（月） （95%CI） NE (8.41, NE)6 个月的 DoR 率（%）（95%CI） 80.0 (58.44, 91.15)12 个月的 DoR 率（%）（95%CI） 71.6 (49.41, 85.33)无进展生存期（PFS）†事件数（%） 81 (80.2)中位数（月） （95% CI） 2.2 (2.04, 3.15)6 个月的 PFS 率（%）（95% CI） 32.9 (23.86, 42.12)12 个月的 PFS 率（%）（95% CI） 20.1 (12.84, 28.61)总生存期（OS）†事件数（%）中位数（月） （95% CI）6 个月的 OS 率（%）（95% CI）

药理作用请参见

部分的作用机制。本品与人重组 PD-1 结合的 EC50 为 0.12nM，KD 值为 1.45×10-10 M（PD-1 低密度）、1.10×10-11 M（PD-1 高密度），抑制 PD-1与 PD-L1 结合的 IC50 约为 0.5 nM，抑制 PD-1 与 PD-L2 结合的 IC50 约为 0.4~0.6 nM。毒理研究遗传毒性本品尚未进行遗传毒性试验。生殖毒性本品未进行生殖毒性试验。本品在食蟹猴重复给药毒性试验中， 雌、 雄动物生殖器官均未见肉眼可见的病变或组织病理学改变。生存期概率替雷利珠单抗+化疗安慰剂+化疗替雷利珠单抗+化疗安慰剂+化疗事件 中位数

时间（月）风险患者例数

A 组B 组第64页通过保持母体对胎仔的免疫耐受来维持妊娠是 PD-1/PD-L1 通路的主要功能之一。阻断妊娠啮齿类动物模型的 PD-L1 信号通路可破坏母体对胎仔的耐受性，导致胎仔丢失增加。 妊娠期间给予本品有潜在的风险， 包括流产或死胎的比例增加。 基于本品的作用机制，胎仔暴露于本品可增加发生免疫介导紊乱或改变正常免疫应答的风险。致癌性本品尚未进行致癌性试验。其它毒性文献资料显示，在动物模型中抑制 PD-1 信号可加重感染和炎症反应。结核分枝杆菌感染的 PD-1 基因敲除小鼠较野生型小鼠存活率明显下降，同时细菌增殖和炎症反应增加。PD-1 基因敲除小鼠感染淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒后存活率下降。

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