替雷利珠单抗注射液

单药治疗 与化疗联合偶见 肝功能异常 肝衰竭罕见 肝衰竭皮肤及皮下组织类疾病十分常见 皮疹 jj 脱发，皮疹 jj常见 瘙痒症 kk，皮炎 ll 瘙痒症 kk，皮炎 ll偶见 皮肤干燥，脱发，多汗 mm，白癜风nn，红斑 oo，掌跖红肿综合征多汗 mm，掌跖红肿综合征，皮肤干燥，红斑 oo，白癜风 nn肌肉骨骼及结缔组织疾病常见 关节痛，关节炎 pp，肌炎 qq 关节痛，骨骼肌肉疼痛 rr，肌炎 qq，肌痛，关节炎 pp偶见 肌痛，骨骼肌肉疼痛 rr肾脏及泌尿系统疾病常见 蛋白尿 ss 蛋白尿 ss，肾炎 tt偶见 肾炎 tt，血尿症 血尿症全身性疾病及给药部位各种反应十分常见 疲乏 uu 疲乏 uu，疼痛 vv，发热，体重降低常见 发热，疼痛 vv，体重降低，水肿 ww 水肿 ww，流感样疾病偶见 寒战，流感样疾病 寒战罕见 软组织炎症各类检查十分常见 丙氨酸氨基转移酶升高，天门冬氨酸氨基转移酶升高丙氨酸氨基转移酶升高，天门冬氨酸氨基转移酶升高，血胆红素升高 xx，血肌酐升高，γ-谷氨酰转移酶升高常见 血胆红素升高 xx，血肌酸磷酸激酶升高，血肌酐升高，血碱性磷酸酶升高，血肌酸磷酸激酶 MB 升高，血尿素升高，γ-谷氨酰转移酶升高血碱性磷酸酶升高，血肌酸磷酸激酶升高，血尿素升高，血肌酸磷酸激酶 MB 升高，血葡萄糖升高，总胆汁酸增加，甲状腺素降低偶见 淀粉酶升高，总胆汁酸增加，甲状腺素降低 yy，血葡萄糖升高，脂肪酶升高淀粉酶升高，脂肪酶升高13

单药治疗 与化疗联合耳及迷路类疾病常见 耳鸣偶见 眩晕，耳鸣 眩晕*表 2 所示不良反应的发生频率可能不完全归因于本品，也可能受潜在疾病或其他联合用药的影响。以下术语代表了描述某种临床病症的一系列相关事件，而非单一事件。a. 肺部感染（感染性肺炎、下呼吸道感染）b. 上呼吸道感染（鼻咽炎、支气管炎、呼吸道感染）c. 贫血（血红蛋白降低、红细胞计数下降、低色素性贫血、缺铁性贫血、红细胞减少症）d. 白细胞减少症（白细胞计数降低）e. 中性粒细胞减少症（中性粒细胞计数降低）f. 血小板减少症（血小板计数降低）g. 淋巴细胞减少症（淋巴细胞计数降低）h. 输液相关反应（输液相关超敏反应）i. 甲状腺功能减退（血促甲状腺激素升高、甲状腺肿、正常甲状腺功能病态综合征）j. 甲状腺功能亢进（血促甲状腺激素降低、游离三碘甲状腺原氨酸升高）k. 甲状腺炎（自身免疫性甲状腺炎、亚急性甲状腺炎）l. 糖尿病（糖尿病酮症酸中毒、I 型糖尿病、成人隐匿性自身免疫性糖尿病、II 型糖尿病）m. 下垂体炎（淋巴细胞性垂体炎）n. 低蛋白血症（低白蛋白血症）o. 高脂血症（高甘油三酯血症、高胆固醇血症）p. 异常感觉（感觉减退、味觉障碍）q. 嗜睡（困倦、睡眠过度）r. 周围神经病（周围感觉神经病变、周围运动神经病变、周围神经病）s. 视觉损害（视物模糊、视觉灵敏度减退、黄斑水肿）t. 眼炎症（睑缘炎、结膜炎、眼睛瘙痒症、虹膜炎、葡萄膜炎、结膜充血）u. 视网膜病（视网膜剥离、视网膜色素上皮病、视网膜渗出、视网膜水肿）v. 心律不齐（心悸、心动过速、房颤、室性期外收缩、室上性期外收缩、室上性心动过速、室上性心律失常）w. 心肌炎（自身免疫性心肌炎、心肌病、免疫介导性心肌炎）x. 高血压（血压升高）y. 潮热（潮红）z. 肺部炎症 （非感染性） （间质性肺疾病、 免疫相关性肺炎、 机化性肺炎、 免疫介导性肺病）aa. 咳嗽（咳痰）14

bb. 腹痛（腹胀、上腹痛、腹部不适、下腹痛）cc. 结肠炎（自身免疫性结肠炎、肠炎、免疫介导的小肠结肠炎）dd. 口腔溃疡（阿弗他溃疡）ee. 胃肠出血（上消化道出血、下消化道出血）ff. 肠阻塞（大肠梗阻、小肠梗阻）gg. 胰腺炎（自身免疫胰腺炎、急性胰腺炎）hh. 胃炎（慢性胃炎）ii. 肝炎（肝损伤、免疫相关性肝炎、自身免疫性肝炎、肝细胞损伤、药物诱导的肝损伤、急性肝炎）jj. 皮疹 （斑丘疹、 皮疹流行、 红斑性发疹、 药疹、 全身皮疹、 斑状皮疹、 脓疱疹、 皮疹瘙痒、结节性皮疹、皮肤剥脱、滤泡样皮疹）kk. 瘙痒症（全身性瘙痒、荨麻疹、眼睑瘙痒）ll. 皮炎（过敏性皮炎、湿疹、痤疮样皮炎、苔藓样角化病、急性发热性中性粒细胞增多性皮肤病、囊泡状湿疹、肉芽肿性皮炎、手部湿疹、一时性棘层松解性皮肤病、免疫相关性皮炎）mm. 多汗（盗汗）nn. 白癜风（皮肤色素脱失、皮肤变色、皮肤色素减退）oo. 红斑（多形性红斑、结节性红斑）pp. 关节炎（骨关节炎、银屑病关节炎、关节渗液、关节肿胀、关节周围炎、多发性关节炎、类风湿性关节炎、脊柱骨关节炎、免疫介导性关节炎）qq. 肌炎（肌无力、风湿性多肌痛、免疫介导性肌炎）rr. 骨骼肌肉疼痛（胸部肌肉骨骼疼痛、肌肉骨骼强直、肌肉骨骼不适、颞下颌关节综合征）ss. 蛋白尿（尿蛋白检出）tt. 肾炎（肾衰、局灶节段性肾小球硬化、肾损害、肾损伤、免疫相关性肾炎）uu. 疲乏（乏力、不适）vv. 疼痛 （肢体疼痛、 背痛、 颈痛、 脊柱疼痛、 腰肋疼痛、 淋巴结疼痛、 非心源性胸痛、 骨痛、腹股沟疼痛、肌肉抽搐、耻骨疼痛、肌痉挛）ww. 水肿（外周水肿、外周肿胀、面部水肿、面肿、眼睑水肿、唇部肿胀、软组织肿胀、眼睑肿胀、舌水肿、全身性水肿）xx. 血胆红素升高（结合胆红素升高、血非结合胆红素升高、黄疸指数升高、高胆红素血症）yy. 甲状腺素降低（游离三碘甲状腺原氨酸减少）特定不良反应描述本品单药治疗的特定不良反应数据来自于上述的八项临床研究共 2052 例受试者的安全性信息，与化疗联合的特定不良反应数据来自于上述五项临床研究的 675 例接受本品与化疗联合治疗的患者。以下信息汇总了本品的免疫相关性不良反应数据。免疫相关不良反应处理的详细指导原则见

在接受本品与化疗联用的患者中，83 例（12.3%）患者发生免疫相关性甲状腺功能减退症，其中 1 级为 38 例（5.6%），2 级为 44 例（6.5%），3 级为 1 例（0.1%），无4 级或 5 级事件。至发生的中位时间为 4.3 个月（范围：0.7~17.9 个月），中位持续时间为 7.0 个月 （范围：0.0~22.1 个月） 。4 例（0.6%） 患者永久停止本品治疗，16 例（2.4%）患者暂停给药。1 例患者接受全身皮质类固醇治疗， 剂量为30.0 mg/天， 持续时间为2.6个月。83 例患者中 55 例（66.3%）接受了甲状腺激素替代治疗，中位给药持续时间为11.9 个月 （范围：0.0~13.1+个月） ； 其中40 例（72.7%） 患者接受了持续甲状腺激素替代治疗。83 例患者中有 38 例（45.8%） 患者已缓解， 至缓解的中位时间为2.1 个月 （范围：0.0~10.1 个月）。甲状腺功能亢进在接受本品单药治疗的患者中， 共82 例（4.0%） 发生免疫相关性甲状腺功能亢进，其中 1 级为 65 例（3.2%），2 级为 16 例（0.8%），3 级为 1 例（<0.1%）。至甲状腺功能亢进症发生的中位时间为 2.1 个月 （范围：0.2~25.5 个月） ， 中位持续时间为1.9 个月（范围：0.3~48.4+个月）。1 例（0.1%）患者永久停止本品治疗，3 例（0.2%）患者暂停给药，82 例中 1 例（1.2%）患者接受全身皮质类固醇治疗，起始剂量为 20.0 mg/天，给药持续时间为 0.8 个月。82 例中有 15 例（18.3%）患者使用抗甲状腺药物治疗。82 例中 66 例（80.5%）患者的免疫相关性甲状腺功能亢进缓解，至缓解的中位时间1.4个月（范围：0.3~5.8 个月）。在接受本品与化疗联用的患者中，22 例（3.3%）患者发生免疫相关性甲状腺功能亢进，其中 1 级为 19 例（2.8%），2 级为 3 例（0.4%），无 3 级及以上事件。至发生的中位时间为 2.4 个月 （范围：2.0~8.9 个月） ， 中位持续时间为2.5 个月 （范围：0.5~19.0个月）。无患者永久停止本品治疗，3 例（0.4%）患者暂停给药。4 例患者接受了抗甲状腺药物治疗，给药持续时间为 0.7~17.0+个月；其中 3 例患者（75.0%）接受了持续抗甲状腺药物治疗。22 例中 19 例（86.4%）患者已缓解，至缓解的中位时间为 2.3 个月（范围：0.7~8.3 个月）。甲状腺炎在接受本品单药治疗的患者中，共 20 例（1.0%）发生免疫相关性甲状腺炎，其中1 级为 11 例（0.5%），2 级为 9 例（0.4%） 。至免疫相关性甲状腺炎发生的中位时间为2.0 个月（范围：0.7~20.7 个月）。无患者永久停止本品治疗，3 例患者（0.1%）暂停给19

药。20 例中 2 例（10.0%）患者接受全身皮质类固醇治疗，起始剂量为 22.5 mg/天（范围：15.0~30.0 mg/天），中位给药持续时间为1.5 个月（范围：1.1~1.7 个月）。20 例中12 例（60.0%）患者使用了激素替代治疗。20 例中 7 例患者（35.0%）的免疫相关性甲状腺炎缓解，至缓解的中位时间为 2.1 个月（范围：0.7~5.6 个月）。在接受本品与化疗联用的患者中，5 例（0.7%）患者发生免疫相关性甲状腺炎，其中 1 级为 4 例（0.6%），3 级为 1 例（0.1%）。无 4 级或 5 级事件。至发生的中位时间为 2.1 个月（范围 0.8~4.6 个月）。中位持续时间为 2.3 个月（范围：0.6~7.7 个月）。无患者永久停止本品治疗，2 例（0.3%）患者暂停本品治疗。1 例患者接受全身皮质类固醇治疗，剂量为 10.0 mg/ 天，持续时间为 0.3 个月。5 例患者中 2 例患者持续甲状腺激素替代治疗， 治疗持续时间分别为5.8+个月和 11.9+个月。5 例患者中 3 例（60%）患者已缓解，至缓解的中位时间为 1.2 个月（范围：0.6~2.3 个月）。肾上腺功能不全在接受本品单药治疗的患者中， 有9 例（0.4%） 患者出现免疫相关肾上腺功能不全，其中 2 级为 5 例（0.2%），3 级为 3 例（0.1%）和 4 级 1 例（<0.1%）。首次给药后至事件发生的中位时间为 10.4 个月（范围：1.3~16.9 个月）。无患者永久停止本品治疗，8 例（0.4%） 患者暂停给药。9 例中 8 例患者 （88.9%） 接受全身皮质类固醇治疗， 中位起始剂量均为 7.5 mg/天（范围：2.5~100.0 mg/天），9 例中 2 例患者（28.6%）接受高剂量皮质类固醇治疗。9 例患者中有 1 例（11.1%）已缓解，至缓解时间为 1.0 个月。在接受本品与化疗联用的患者中，1 例患者（0.1%）出现 2 级免疫相关性肾上腺功能不全。首次给药后至发生时间为 9.2 个月，持续时间为 3.3 个月。该事件导致本品暂停给药。患者接受全身皮质类固醇治疗，初始剂量为 7.5 mg/ 天，治疗持续时间为 3.1+个月。高血糖症及 I 型糖尿病在接受本品单药治疗的患者中，27 例（1.3%） 患者出现免疫相关糖尿病 （Ⅰ型糖尿病）或高血糖症，1 级为 8 例（0.4%），2 级为 9 例（0.4%），3 级为 9 例（0.4%），4 级为 1 例（<0.1%）。至发生的中位时间为 3.7 个月（范围：0.3~13.8 个月）。中位持续时间为 0.7 个月（范围：0.0~20.2+个月） 。27 例患者均未接受皮质类固醇治疗，4 例（0.2%） 患者永久停止本品治疗，3 例（0.1%）患者暂停给药。1 例 3 级 I 型糖尿病伴发 3 级酮症患者，20

3 级糖尿病酮症缓解，至缓解时间为 2 天；1 例 4 级 I 型糖尿病伴发 4 级酮症的患者，4级 I 型糖尿病缓解伴后遗症， 至缓解时间为2 天。27 例患者中 10 例（37.0%） 接受了胰岛素治疗。27 例患者中 12 例（44.0%）的 I 型糖尿病已缓解，至缓解的中位时间为 0.5个月（范围：0.0~6.5 个月）。在接受本品与化疗联用的患者中，7 例（1.0%）患者出现免疫相关糖尿病（I 型糖尿病）或高血糖症，1 级为 2 例（0.3%）、2 级为 2 例（0.3%）、3 级为 2 例（0.3%）、4 级为 1 例（0.1%）。未发生5 级事件。至发生的中位时间为 6.0 个月（范围：1.0~11.7月），中位持续时间为 3.7 个月（范围：0.3~9.5 个月）。1 例（0.1%）患者永久停止本品治疗。4 例（0.6%） 患者因糖尿病或高血糖症暂停给药。7 例患者中 5 例（71.4%）接受了持续胰岛素治疗， 治疗持续时间范围为1.0~9.8+个月。7 例中 3 例（42.9%） 患者已缓解，至缓解的中位时间为 0.5 个月（范围：0.3~3.8 个月）。免疫相关性皮肤不良反应在接受本品单药治疗的患者中，共 95 例（4.6%）发生免疫相关性皮肤不良反应，其中 1 级 51 例（2.5%），2 级 28 例（1.4%），3 级 12 例（0.6%），4 级 4 例（0.2%）。至免疫相关性皮肤不良反应发生的中位时间为 2.4 个月（范围：0.0~27.6 个月）。中位持续时间为 5.7 个月（范围：0.0~51.5+个月）。6 例（0.3%）患者永久停止本品治疗，16 例（0.8%）患者暂停给药。95 例中 32 例（30.0%）患者接受了全身皮质类固醇治疗，中位起始剂量为 34.2 mg/天（范围：5.0~183.3 mg/天），中位给药持续时间为0.3个月（范围：0.0~24.1+个月），15 例（15.8%） 患者接受高剂量皮质类固醇治疗。95 例中 56 例（58.9%）患者的免疫相关性皮肤不良反应缓解，至缓解的中位时间为1.4 个月（范围：0.0~33.8 个月）。在接受本品与化疗联用的患者中，28 例（4.1%）患者发生免疫相关性皮肤不良反应，其中 1 级为 4 例（0.6%），2 级为 7 例（1.0%），3 级为 17 例（2.5%），无4 级和5 级事件。至免疫相关性皮肤不良反应发生的中位时间为 1.8 个月（范围：0.0~9.2 个月），中位持续时间为 1.1 个月（范围：0.2~9.9 个月）。2 例（0.3%）患者因免疫相关皮肤不良反应永久停止本品治疗，11 例（1.6%）患者暂停给药。28 例患者中有 23 例（82.1%）患者接受了全身皮质类固醇治疗，中位起始剂量为强的松等效剂量 40 mg/天（范围：5~100 mg/天），中位给药持续时间为 0.2 个月（范围：0.0~3.2+个月）。28 例患者中有 13 例（46.4%） 患者接受高剂量皮质类固醇治疗；28 例患者中有 24 例（85.7%）患者已缓解，至缓解的中位时间为 0.8 个月（范围：0.2~3.8 个月）。21

免疫相关性胰腺炎在接受本品单药治疗的患者中，7 例（0.3%）发生免疫相关性胰腺炎，其中 6 例（0.3%）患者出现 3 级淀粉酶升高、脂肪酶升高胰腺炎，1 例（<0.1%）患者出现 4 级淀粉酶升高。至免疫相关性胰腺炎发生的中位时间为 4.1 个月（范围：0.9~10.2 个月）。中位持续时间为 0.7 个月 （范围：0.2~16.5+个月） 。1 例（0.1%）患者永久停止本品治疗，4 例（0.2%）患者暂停给药。1 例患者发生 3 级胰腺炎永久停用本品，胰腺炎恢复后伴发 3 级Ⅰ型糖尿病，接受胰岛素治疗 0.7 个月；另外 1 例 3 级胰腺炎患者伴有 4 级淀粉酶升高，该患者接受全身性皮质类固醇治疗，起始剂量为 30.0 mg/ 天，持续时间为 1.4 个月。3 级胰腺炎及 4 级淀粉酶升高事件均缓解，从事件发生至缓解的持续时间分别为 1.8 个月和 7.5 个月。2 例（0.1%）患者共发生 3 次 3 级淀粉酶升高，发生时间分别为第 29 天、第 42 天和第 75 天。1 例患者发生 1 次 4 级淀粉酶升高事件，发生时间为第 252 天。这 3 例患者均未接受全身性皮质类固醇治疗而痊愈。2 例（0.1%） 患者发生3 级脂肪酶升高， 发生时间分别为第28 天和第 126 天，1 例患者未接受全身性皮质类固醇治疗而痊愈； 另1 例患者继续接受本品治疗， 未接受全身性皮质类固醇治疗，目前正在恢复中。在接受本品与化疗联用的患者中，2 例（0.3%）患者出现免疫相关性胰腺炎，包括1 例 3 级（淀粉酶升高）和 1 例 4 级（脂肪酶升高）事件。从首次给药至发生免疫相关性胰腺炎的时间为分别为 1.9 个月和 2.1 个月，这两例事件的持续时间分别为 2.1 个月和 4.1 个月。1 例患者目前正在恢复中，另 1 例患者已缓解，从事件发生至缓解的持续时间为 4.1 个月。无患者永久停止本品治疗。4 级脂肪酶升高事件患者暂停本品给药。两例患者均未接受全身皮质类固醇治疗。免疫相关性心肌炎在接受本品单药治疗的患者中，有 7 例（0.3%）患者出现免疫相关性心肌炎，1 级1 例（<0.1%），2 级 2 例（0.1%），3 级 3 例（0.1%），4 级 1 例（<0.1%）。至免疫相关性心肌炎发生的中位时间为 1.6 个月（范围：0.7~6.1 个月）。中位持续时间为 4.6个月（范围：0.1~12.7+个月）。5 例（0.2%）患者永久停用本品，2 例（0.1%）患暂停给药。7 例患者均接受了高剂量全身性皮质类固醇治疗， 起始剂量分别为80.0 mg/天 （范22

围：20.0~200.0 mg/天），中位给药持续时间为 0.5 个月（范围：0.0~2.4+个月）。7 例中 3 例（42.9%）患者的免疫相关性心肌炎缓解，至缓解中位时间为 1.3 个月（范围：0.1~4.6 个月）。在接受本品与化疗联用的患者中，6 例（0.9%）患者发生免疫相关性心肌炎，其中1 级事件为 1 例（0.1%），2 级为 3 例（0.4%），3 级为 1 例（0.1%），5 级为 1 例（0.1%）。至免疫相关性心肌炎发生的中位时间为2.9 个月（范围：0.4~5.7 个月），中位持续时间为 6.4 个月（范围：0.2~6.8 个月）。6 例患者均永久停止本品治疗。6 例患者均接受了全身皮质类固醇治疗，中位起始剂量为强的松等效剂量 70.8 mg/ 天（范围：30~150 mg/天），中位给药持续时间为 2.0 个月（范围：0.1~8.2+个月）。6 例患者中有5 例（83.3%）接受高剂量皮质类固醇治疗。6 例患者中有 4 例（66.7%）患者已缓解，至缓解中位时间为 6.0 个月（范围：2.1~6.8 个月）。免疫相关性肌炎在接受本品单药治疗的患者中，有 19 例（0.9%）患者出现免疫相关性肌炎。分别为 1 级 4 例（0.2%），2 级 7 例（0.3%），3 级 6 例（0.3%），4 级 2 例（0.1%）。从首次给药至免疫相关性肌炎发生的中位时间为 12.8 个月 （范围：0.5~22.3 个月） 。中位持续时间为 2.2 个月（范围：0.2~11.2+个月）。3 例患者永久停止本品治疗，14 例（0.7%）患者暂停给药。19 例中 16 例（84.2%）患者接受全身性皮质类固醇治疗，中位起始剂量分别为 50.0 mg/天（范围：5.0~100.0 mg/天），中位给药持续时间为 0.5 个月（范围：0.0~13.2+个月）。19 例患者中有 10 例（52.6%）患者接受高剂量皮质类固醇治疗。19 例患者中 13 例（68.4%）患者的免疫相关性肌炎缓解，至缓解中位时间为1.4 个月（范围：0.2~4.3 个月）。在接受本品与化疗联用的患者中，7 例（1.0%）患者发生免疫相关性肌炎，其中 2级为 2 例（0.3%），3 级为 3 例（0.4%），4 级为 1 例（0.1%），5 级为 1 例（0.1%）。至免疫相关性肌炎发生的中位时间为 3.2 个月 （范围：0.4~9.7 个月） ， 中位持续时间为1.2 个月（范围：0.2~2.4 个月）。5 例（0.7%）患者永久停止本品治疗，4 例（0.6%）患者暂停给药。7 例患者均接受全身皮质类固醇治疗，中位起始剂量为强的松等效剂量60 mg/天 （范围：25~200 mg/天） ， 中位给药持续时间为1.3 个月 （范围：0.1~2.3 个月） 。7 例患者中有 6 例（85.7%） 患者接受高剂量皮质类固醇治疗。7 例患者中有 5 例（71.4%）患者已缓解，至缓解的中位时间为 0.8 个月（范围：0.2~2.1 个月）。23

其他免疫相关性不良反应小于 1%接受本品单药或联合治疗的患者发生以下免疫相关性不良反应：关节炎：4 例 2 级，2 例 3 级；免疫相关性神经系统毒性：2 例 3 级（1 例格林巴利综合征，1 例自身免疫性脑炎） ；风湿性多肌痛：1 例 2 级；心包炎：1 例 2 级；垂体功能障碍：1 例 2 级。其他同类抗 PD-1/PD-L1 抗体报道的（≤1%）免疫相关性不良反应血管与淋巴管类疾病：血管炎、全身炎症反应综合征；心脏器官疾病：心肌心包炎；眼器官疾病：伏格特-小柳-原田综合征 （Vogt-Koyanagi-Harada disease） 、角膜炎；免疫系统疾病：实体器官移植排斥反应、肉瘤病、移植物抗宿主病；各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：多发性肌炎、运动功能障碍；各类神经系统疾病：脑膜炎、脊髓炎、脑膜脑炎、神经炎、脱髓鞘、重症肌无力、肌无力综合征、神经麻痹、自身免疫性神经病变（包括面部及外展神经麻痹）；皮肤及皮下组织类疾病：类天疱疮、大疱性皮炎、剥脱性皮炎；血液及淋巴系统疾病：溶血性贫血、血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血、组织细 胞 增 生 性 坏 死 性 淋 巴 结 炎 （Histiocytic Necrotizing Lymphadenitis ，又名 Kikuchilymphadenitis）、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症。输液相关反应在接受本品单药治疗的患者中，共 85 例（4.1%）患者出现输液相关反应，其中包括 3 级 5 例（0.2%），4 级 1 例（<0.1%） 。 最常报告的事件为发热， 共42 例（2.0%）。5 例（0.2%）患者永久停止本品治疗，21 例（1.0%）患者接受剂量调整。共有 26 例（30.6%） 接受皮质类固醇治疗， 其中7 例接受高剂量皮质类固醇治疗。81 例（95.3%）患者在观察或对症治疗后已缓解。在接受本品与化疗联用的患者中，共 19 例（2.8%）患者出现输液反应，均为 1 级和 2 级，无 3 级以上。无患者永久停止本品治疗。仅1 例 2 级事件（血肌酐升高）患者未恢复，其他患者均已从输液相关反应事件中缓解/好转。免疫原性24

所有治疗用蛋白质均有发生免疫原性的可能。 抗药物抗体 （ADA） 发生率的高低和检测方法的灵敏性及特异性密切相关， 并且受多种因素的影响， 包括分析方法、 样本的处理方法、 样本的收集时间、 合并用药， 以及患者的其他基础疾病等。 因此比较不同产品的 ADA 发生率时应慎重。在接受本品 0.5 至 10 mg/kg（每 2 周 1 次或每 3 周 1 次）或 200 mg（每 3 周 1 次）治疗的患者中， 采用电化学发光 （ECL） 免疫分析法检测血清中是否存在ADA。 观察到治疗期间出现的 ADA 的发生率为 17.8%（2503 例可评价患者中有 445 例）。对 ADA阳性患者的血清进一步采用竞争性 ECL 配体结合测定法进行本品的中和抗体 （Nab）检测，其中 20 例（0.8%）患者检测为阳性。在 2142 例接受推荐剂量（200 mg 每 3 周 1次）治疗的可评价患者中，382 例（17.8%）患者检测到治疗期间出现的 ADA，20 例（0.9%）患者检测到中和抗体。现有数据分析未见ADA 对本品药代动力学和安全性有临床意义上的影响。

表 4：BGB-A317-204 研究关键有效性结果（由独立审查委员会根据 RECIST 1.1 版评估）有效性结果 有效性可评价分析人群（N=101*）客观缓解率（ORR）n（%）（95%CI）125 (24.8)(16.70, 34.33)疾病控制率（DCR）n（%）（95%CI）139 (38.6)(29.09, 48.82)完全缓解（CR）n（%） 10 (9.9)部分缓解（PR）n（%） 15 (14.9)疾病稳定（SD）n（%） 14 (13.9)缓解持续时间（DoR）†事件数（%） 8/25 (32.0)中位数（月） （95%CI） NE (8.41, NE)6 个月的 DoR 率（%）（95%CI） 80.0 (58.44, 91.15)12 个月的 DoR 率（%）（95%CI） 71.6 (49.41, 85.33)无进展生存期（PFS）†事件数（%） 81 (80.2)中位数（月） （95% CI） 2.2 (2.04, 3.15)6 个月的 PFS 率（%）（95% CI） 32.9 (23.86, 42.12)12 个月的 PFS 率（%）（95% CI） 20.1 (12.84, 28.61)总生存期（OS）†

事件数（%）中位数（月） （95% CI）6 个月的 OS 率（%）（95% CI）

68 (67.3)9.8 (7.29, 12.48)65.5 (55.21, 73.97)12 个月的 OS 率（%）（95% CI） 41.6 (31.72, 51.14)缩写词：CI=置信区间；NE=未达到。1 双侧 Clopper-Pearson 95%CI。† 基于 Kaplan-Meier 估计值。* 排除了 3 例铂类化疗不耐受的病例。

基于研究者评估基线期有可测量病灶的受试者，排除 3 例铂类化疗不耐受的受试者，共 110 例，研究者评价的 ORR 为 24.5%（95% CI: 16.84, 33.67），包括 5 例 CR 及22 例 PR 患者。DCR 为 42.7%（95% CI: 33.34, 52.52 ），中位缓解持续时间未达到（95% CI: 10.41, NE）。中位PFS 为 2.2 个月（95% CI: 2.07, 4.04），6 个月的 PFS 率为33.6%（95% CI: 24.88, 42.53），12 个月的 PFS 率为 25.0%（95% CI: 17.21, 33.46）。中位 OS 为 10.1 个月（95% CI: 7.46, 13.01 ），6 个月的 OS 率为 66.5%（95% CI: 56.75,74.59），12 个月的 OS 率为 42.8%（95% CI: 33.26, 51.92）。

35

非小细胞肺癌（NSCLC）局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌的一线治疗在一项多中心、 随机、 开放、Ⅲ期临床研究 （BGB-A317-307） 中评价了替雷利珠单抗联合化疗用于局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌的有效性和安全性。 研究入组360例未经治疗的无法进行根治性手术或放疗的局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌患者，按照 1：1：1 随机分配并接受替雷利珠单抗 200mg 联合紫杉醇 175mg/m2 及卡铂 AUC5mg/ml/min（A 组，n=120） 或替雷利珠单抗200mg 联合注射用紫杉醇 （白蛋白结合型）100mg/m2 及卡铂 AUC 5mg/ml/min （B 组，n=119）或紫杉醇 175mg/m2 及卡铂 AUC5mg/ml/min（C 组，n=121）。以上治疗静脉输注每 3 周 1 次。经过 4~6 个周期（具体周期数由研究者决定）后，A 组和 B 组继续接受替雷利珠单抗 200mg 每 3 周 1 次治疗直至疾病进展或不可接受的毒性， 出现疾病进展但经研究者评价仍可临床获益的患者可继续接受替雷利珠单抗治疗；C 组患者疾病进展后可交叉接受替雷利珠单抗 200mg 每3 周 1 次治疗。360 例患者中，中位年龄 62.0 岁，64.7%为 65 岁以下；91.7%为男性；23.6%美国东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS ）为 0 分，76.4%为 1 分；33.9%为 ⅢB 期，66.1%为Ⅳ期；16.4%既往无吸烟史；40%程序性死亡受体-配体 1（PD-L1）表达<1%，25.3% PD -L1 表达≥1%且≤49%，34.7% PD -L1 表达≥50%；8.1%既往接受抗肿瘤手术，4.4%既往接受抗肿瘤放射治疗，8.1%既往接受抗肿瘤化学治疗。 三组基线年龄、 性别、ECOG 评分、分期、既往吸烟史、PD-L1 表达、既往抗肿瘤治疗史具有可比性。主要研究终点为由独立审查委员会 （IRC） 评估的无进展生存期 （PFS） ， 次要终点包括由 IRC 评估的客观缓解率 （ORR） 、 由IRC 评估的持续缓解时间 （DoR） 等。 关键性有效性结果总结见表 5，Kaplan-Meier 生存曲线见图 1 和图 2。36

表 5：BGB-A317-307 研究关键有效性结果（由独立审查委员会根据 RECIST 1.1 版评估，意向性治疗人群）研究终点 替雷利珠单抗+紫杉醇+卡铂(n = 120)替雷利珠单抗+注射用紫杉醇（白蛋白结合型）+卡铂（n = 119）紫杉醇+卡铂(n = 121)无进展生存期（PFS）发 生 该 事 件 的 患 者数（%）60 (50.0) 56 (47.1) 76 (62.8)分层风险比 *（95%CI）0.524 (0.370,0.742)0.478 (0.336, 0.679)p值† 0.0001 <0.0001中位值（月）（95%CI）7.6 (5.95, 9.79) 7.6 (5.75, 11.01) 5.5 (4.21,5.65)客观缓解率（ORR）客观缓解率‡（%） 87 (72.5) 89 (74.8) 60 (49.6)完全缓解（%） 5 (4.2) 3 (2.5) 1 (0.8)部分缓解（%） 82 (68.3) 86 (72.3) 59 (48.8)缓解持续时间（DoR）中位值（月）（95%CI）8.2 (5.03, NE) 8.6 (6.28, NE) 4.2 (2.83,4.90)6 个月无事件率 Ф（%）（95% CI）58.8 (46.22,69.45)63.0 (50.75, 72.99) 27.2 (14.81,41.15)9 个月无事件率 Ф（%）（95% CI）48.3 (34.35,60.89)48.2 (33.00, 61.87) 18.1 (7.86,31.76)CI=置信区间；NE=未达到。* 基于分层的 Cox 比例风险模型，紫杉醇+卡铂组为对照组。† 基于单侧分层对数秩检验，紫杉醇+卡铂组为对照组。‡ 基于最佳总缓解为完全缓解或部分缓解的患者。Ф 基于 Kaplan-Meier 法估计无事件率，根据 Greenwoods 公式估计 95% CI。37

图 1: BGB-A317-307 研究中无进展生存期 Kaplan-Meier 曲线替雷利珠单抗联合紫杉醇+卡铂组（T+PC）对比紫杉醇+卡铂组（PC）（由独立审查委员会根据 RECIST 1.1 版评估，意向性治疗人群）

图 2：BGB-A317-307 研究中无进展生存期 Kaplan-Meier 曲线替雷利珠单抗联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）+卡铂组（T+nPC）对比紫杉醇+卡铂组（PC）（由独立审查委员会根据 RECIST 1.1 版评估，意向性治疗人群）

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局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗在一项多中心、 随机、 开放、Ⅲ期临床研究 （BGB-A317-304） 中评价了替雷利珠单抗联合化疗用于未经系统化疗的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的有效性和安全性。 研究入组334 例未经系统化疗的无法进行根治性手术或放疗的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌患者，排除了 EGFR 敏感突变或 ALK基因重排患者，按照 2：1 随机分配并接受替雷利珠单抗 200 mg 联合培美曲塞500 mg/m2 及卡铂 AUC 5 mg/ml/min 或顺铂 75 mg/m2（A 组，n=223）或培美曲塞 500 mg/m2 及卡铂 AUC 5 mg/ml/min 或顺铂 75 mg/m2（B 组，n=111）。顺铂或卡铂的选择由研究者决定。以上治疗静脉输注每 3 周 1 次。经过 4~6 个周期（具体周期数由研究者决定）后，A 组继续接受替雷利珠单抗 200 mg 联合培美曲塞 500 mg/m2 每 3 周 1 次治疗直至疾病进展或不可接受的毒性， 出现疾病进展但经研究者评估仍可临床获益的患者可继续接受替雷利珠单抗治疗；B 组继续接受培美曲塞 500 mg/m2 每 3 周 1 次治疗直至疾病进展或不可接受的毒性， 患者疾病进展后可选择性交叉接受替雷利珠单抗 200 mg 每 3 周 1 次治疗。334 例患者中， 中位年龄61.0 岁，71.0%为 65 岁以下；74.0%为男性；23.4%美国东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS ）为 0 分，76.6%为 1 分；18.3%为ⅢB 期，81.7%为Ⅳ期；26.6% ALK 基因重排状态未知，73.4%不伴有 ALK 基因重排；36.2%既往无吸烟史；43.1%程序性死亡受体-配体 1（PD-L1） 表达<1%，24.0% PD-L1 表达≥1%且≤49%，32.9% PD-L1 表达≥50%；10.8%既往接受抗肿瘤手术，8.1%既往接受抗肿瘤放射治疗，6.9%既往接受抗肿瘤药物治疗。 两组基线年龄、性别、ECOG 评分、分期、既往吸烟史、PD-L1 表达、既往抗肿瘤治疗史具有可比性。主要研究终点为由独立审查委员会 （IRC） 评估的无进展生存期 （PFS），次要终点包括由 IRC 评估的客观缓解率 （ORR） 、 由IRC 评估的持续缓解时间 （DoR）等。关键性有效性结果总结见表 6，Kaplan-Meier 生存曲线见图 3。39

表 6：BGB-A317-304 研究关键有效性结果（由独立审查委员会根据 RECIST 1.1 版评估，意向性治疗人群）研究终点 替雷利珠单抗+培美曲塞+铂类（n = 223）培美曲塞+铂类（n = 111）无进展生存期（PFS）发生该事件的患者数（%） 104 (46.6) 55 (49.5)分层风险比*（95% CI） 0.645 (0.462, 0.902)p值† 0.0044中位值（月） （95% CI） 9.7 (7.72, 11.53) 7.6 (5.55, 8.02)客观缓解率（ORR）客观缓解率‡（%） 128 (57.4) 41 (36.9)完全缓解（%） 7 (3.1) 1 (0.9)部分缓解（%） 121 (54.3) 40 (36.0)缓解持续时间(DoR)中位值（月） （95% CI） 8.5 (6.80, 10.58) 6.0 (4.99, NE)6个月无事件率Ф（%）（95% CI） 64.8 (54.12, 73.62) 47.3 (25.67, 66.20)12个月无事件率Ф（%）（95% CI） 28.2 (12.76, 45.97) NE (NE, NE)CI=置信区间；NE=未达到。* 基于分层的 Cox 比例风险模型，培美曲塞+铂类组为对照组。† 基于单侧分层对数秩检验，培美曲塞+铂类组为对照组。‡ 基于客观缓解率为完全缓解或部分缓解的患者。Ф 基于 Kaplan-Meier 法估计无事件率，根据 Greenwoods 公式估计 95% CI。图 3：BGB-A317-304 研究中无进展生存期 Kaplan-Meier 曲线替雷利珠单抗联合培美曲塞+铂类组（T+PP）对比培美曲塞+铂类组（PP）（由独立审查委员会根据 RECIST 1.1 版评估，意向性治疗人群）

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既往接受过化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的二线及以上治疗在一项多中心、 随机、 开放、3 期全球研究 （BGB-A317-303） 中评价了替雷利珠单抗单药治疗在既往含铂双药化疗方案治疗期间或之后出现疾病进展的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的有效性和安全性。 该试验排除了已知EGFR敏感突变或者 ALK 基因重排的患者。无论患者肿瘤的 PD-L1 表达状态如何，均可入选。接受治疗的脑部转移患者，如果神经系统功能稳定，则可以入组。全球共有 805 例患者入组该研究，其中中国入组了 641 例患者（79.6%）。患者按 2:1 的比例随机接受替雷利珠单抗 200 mg 每 3 周 1 次静脉给药（n=535）或多西他赛 75 mg/m2 每 3 周 1 次静脉给药（n=270）。多西他赛和替雷利珠单抗给药持续至疾病进展或出现不可接受的毒性。 如果患者出现影像学疾病进展， 若研究者评估为仍有临床获益，则患者可以继续用药。主要研究终点为总生存期（OS） ， 次要研究终点包括研究者评估的无进展生存期 （PFS） 、 客观缓解率 （ORR）、持续缓解时间 （DoR） 和健康相关生活质量 （HRQoL） （通过EORTC QLQ-LC13、EORTC QLQ-C30 和 EQ-5D-5L 量表评定）。在 ITT 分析集 （即所有参与随机化的患者） 中进行的关键性有效分析结果总结见表 7，Kaplan-Meier 生存曲线见图 4。表 7：研究 BGB-A317-303 的关键有效性数据（ITT 分析集）终点 替雷利珠单抗（n=535）多西他赛（n=270）总生存期事件，n（%） 275 (51.4) 166 (61.5)中位数（月）（95% CI） 17.2 (15.28, 20.04) 11.9 (10.18, 13.93)分层风险比*（95% CI） 0.64 (0.527, 0.778)p值† <.000112个月无事件率⁋（95% CI） 61.9 (57.51, 66.02) 49.8 (43.38, 55.93)24个月无事件率⁋（95% CI） 39.4 (34.14, 44.60) 25.0 (18.37, 32.21)CI=置信区间*基于分层 Cox 比例风险模型，多西他赛组为对照组。†基于单侧分层对数秩检验，多西他赛组为对照组。⁋基于 Kaplan-Meier 法估计无事件率，使用 Greenwood 公式估计 95% CI。41

图 4：总生存期的 Kaplan-Meier 曲线（ITT 分析集）

本研究还在中国人群中进行了有效性分析。 中国患者的基线特征在两个治疗组间基本均衡：中位年龄为 61.0 岁（范围：28~79 岁），29.5%的患者≥65 岁，1.6%的患者≥75 岁。大多数患者为男性（ 79.1%）。基线美国东部肿瘤协作组（ECOG） 体能状态评分为0 和 1 的患者分别占 18.3%和 81.7%；85.3%的患者患有转移性疾病；44.6%的患者组织学类型为鳞状细胞癌，33.1%的患者无吸烟史；分别有 35.4%和 49.8%的患者 EGFR 和 ALK 状态未知；8.0%的患者存在既往接受过治疗的脑转移灶。39.8%的患者 PD-L1 TC <1%，17.5%的患者 PD-L1 TC 为1%~25%，12.2%的患者 PD-L1 TC 为 25%~49%，30.6%的患者 PD-L1 TC≥50%。在中国患者中进行的关键性有效分析结果总结见表 8，Kaplan-Meier 生存曲线见图 5。

42

表 8：研究 BGB-A317-303 的关键有效性数据（中国患者）终点 替雷利珠单抗（n=423）多西他赛（n=218）总生存期事件，n（%） 235 (55.6) 144 (66.1)中位数（月）（95% CI） 17.8 (15.44, 20.90) 11.5 (9.43, 13.93)分层风险比*（95% CI） 0.62 (0.500, 0.761)p值†<.000112个月无事件率⁋（95% CI） 63.1 (58.25, 67.49) 49.9 (42.90, 56.53)24个月无事件率⁋（95% CI） 40.3 (34.79, 45.68) 24.9 (18.14, 32.28)无进展生存期事件，n（%） 347 (82.0) 165 (75.7)中位数（月）（95% CI） 4.1 (3.42, 4.34) 2.3 (2.14, 3.58)12个月无事件率⁋（95% CI） 22.7 (18.77, 26.94) 4.3 (1.78, 8.51)客观缓解率（ORR）客观缓解率‡（%） 91 (21.5) 12 (5.5)完全缓解（%） 7 (1.7) 0 (0.0)部分缓解（%） 84 (19.9) 12 (5.5)缓解持续时间中位数（月）（95% CI） 13.5 (8.54, 21.78) 4.2 (0.56, 6.24)CI=置信区间*基于分层 Cox 比例风险模型，多西他赛组为对照组。†基于单侧分层对数秩检验，多西他赛组为对照组。‡最佳总体缓解为完全缓解或部分缓解。⁋基于 Kaplan-Meier 法估计无事件率，使用 Greenwood 公式估计 95% CI。图 5：总生存期的 Kaplan-Meier 曲线（中国患者）

43

肝细胞癌在一项全球开展的单臂、 多中心、 开放性，Ⅱ期研究 （BGB-A317-208） 中评估了本品单药用于治疗既往接受过至少一种全身治疗的不可切除的肝细胞癌（HCC） 的疗效和安全性。 入组患者为组织学检查证实为巴塞罗那临床肝癌分期（BCLC）C 期或不适合局部区域治疗或在局部区域治疗后复发且尚无治愈疗法的 BCLC B 期的 HCC，肝脏功能为 Child-Pugh A 级。活动性自身免疫性疾病或需要全身免疫抑制治疗的患者被排除。患者接受替雷利珠单抗固定剂量 200 mg 每 3 周一次静脉给药，直至出现疾病进展或不可接受的毒性。 如研究者认为患者受益， 患者可于疾病进展后继续替雷利珠单抗治疗。 肿瘤影像学评估检查时间为筛选期、 第6、12、18 周以及之后的每 9 周。入组的 249 例患者中，49%为中国患者，51%为欧洲患者。 全分析人群 （FAS）定义为：至少接受了一剂替雷利珠单抗治疗的患者。符合上述 FAS 定义的患者共 249 人。FAS 人群中，患者中位年龄为 62 岁（范围：28 至 90 岁），其中 217 例患者（87.1%） 为男性患者。 基线时， 患者ECOG 评分分别为 0（51.8%）或1（48.2%）。所有患者均接受过全身抗癌治疗，其中 138 例（55.4%）患者接受过 1 种全身治疗，111 例（44.6%）患者接受过至少 2 种全身治疗。63.9%的患者有病毒性肝炎病史；51.4%的患者有乙肝病史；14.5%的患者有丙肝病史。90.4%的患者为 BCLC分期 C 期；80.3%的患者有肝外转移。本研究的主要终点为独立审查委员会（ IRC）评估的客观缓解率（ ORR），定义为最佳疗效为 CR 和 PR 的患者百分率，由 IRC 根据 RECIST 1.1 版进行疗效评估。次要疗效终点包括：总生存期、 由研究者评估的ORR、 由研究者或IRC评估的缓解持续时间（ DoR）、无进展生存期（PFS）、疾病控制率（ DCR）、临床获益率（CBR）。研究中位随访时间为 12.4 个月。其关键有效性结果总结见这一分析集中的主要疗效数据，见表 9。44

表 9：BGB-A317-208 研究关键有效性结果（IRC 评估，参照 RECIST 1.1 版）有效性结果 全分析人群（N=249）客观缓解率（ORR）n（%）（95%CI）133 (13.3)(9.3, 18.1)疾病控制率（DCR）n（%）（95%CI）1132 (53)(46.6, 59.3)完全缓解（CR）n（%） 3 (1.2)部分缓解（PR）n（%） 30 (12.0)疾病稳定（SD）n（%） 99 (39.8)缓解持续时间（DoR）†事件数（%） 7/33 (21.2)中位数（月） （95%CI） NE (14.0, NE)6 个月的 DoR 率（%）（95%CI） 90.4 (73.1, 96.8)12 个月的 DoR 率（%）（95%CI） 79.2 (59.3, 90.2)临床获益率‡，n（%） 60 (24.1)（95%CI）1 (18.9, 29.9)无进展生存期（PFS）†事件数（%） 198 (79.5)中位数（月） （95% CI） 2.7 (1.4, 2.8)6 个月的 PFS 率（%）（95% CI） 26.9 (21.4, 32.7)12 个月的 PFS 率（%）（95% CI） 17.8 (13.0, 23.2)总生存期（OS）†事件数（%） 143 (57.4)中位数（月） （95% CI） 13.2 (10.8, 15.0)6 个月的 OS 率（%）（95% CI） 76.4 (70.6, 81.3)12 个月的 OS 率（%）（95% CI） 52.6 (46.2, 58.7)缩写词：CI=置信区间；NE=未达到。1 双侧 Clopper-Pearson 95%CI。† 基于 Kaplan-Meier 估计值。‡ 临床获益率定义为获得确定的完全缓解、部分缓解和持续≥24 周的疾病稳定的患者比例。MSI-H/dMMR 实体瘤在一项在中国开展的单臂、多中心、开放性、II 期研究（BGB-A317-209）中，评价了替雷利珠单抗单药治疗既往经治的局部晚期不可切除或转移性 MSI-H 或 dMMR 实体瘤患者的有效性和安全性。其他关键入组标准包括既往至少接受过一线系统性治疗、至少有一个可测量病灶和 ECOG 评分≤1 分。患有活动性脑转移、活动性自身免疫性疾病或需使用系统性激素（强的松等效剂量>10 m g/天）的患者需排除。45

共有 80 例局部晚期不可切除或转移性 MSI-H 或 dMMR 实体瘤患者接受了至少 1 次替雷利珠单抗 200 mg Q3W IV 给药，直至出现疾病进展或不可接受的毒性。肿瘤影像学检查在首次给药前 28 天内（基线）以及首次给药后 9 周（±5 天） 进行， 然后第1 年以每 6 周 （± 5 天） 进行1 次， 此后每12 周 （± 7 天）进行 1 次。本研究入组的 80 例患者均经中心实验室 MSI 聚合酶链式反应（PCR）的片段分析法检测患者 MSI 状态，确定为 MSI-H 患者。其中 68 例（85%）患者有本地 MSI-H/dMMR 的检测数据， 包括37 例经 IHC 检测为 dMMR，29 例经 PCR 检测和 2 例经 NGS（Next Generation sequencing）检测为 MSI-H。其中既往接受过氟尿嘧啶类、 奥沙利铂和伊立替康治疗的晚期结直肠癌 （CRC） 和既往至少一线标准治疗失败的晚期 MSI-H/dMMR 其他实体瘤患者 51 例。所有 51 例患者均患有转移性疾病，涵盖 8 种肿瘤类型。最常见的肿瘤类型包括 CRC（21 例患者，41.2%）和子宫内膜癌（14 例患者，27.5%）；其他肿瘤类型包括 G/GEJC（9 例患者，17.6%）、小肠腺癌 （3 例患者，5.9%） 、壶腹癌、宫颈癌、卵巢癌和盆腔透明细胞癌（各 1 例患者，2.0%）。患者的中位年龄为 55.0 岁（范围：21 ~ 81岁），其中有 41 例（80.4%）为 65 岁以下。30 例患者（58.8%）为女性。64.7%的患者的基线美国东部肿瘤协作组 （ECOG） 体能状态评分为1。23.5%患者既往接受过 3 线或以上的系统性治疗。从初次诊断至入组研究的中位时间为 14.1 个月（范围 2.8 ~ 118.2 个月）。主要终点为由独立审查委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）。ORR 定义为 IRC 根据 RECIST 1.1 版评估的最佳总体缓解为完全缓解和部分缓解的患者比例。 关键次要终点包括由IRC 评估的疾病控制率 （DCR） 、 缓解持续时间 （DoR）和无进展生存期（PFS）；由研究者评估的 ORR、DCR、DoR、PFS 和总生存期（OS）。51 例患者的中位研究随访时间为 14.2 个月。 最后1 例入组患者至少随访 12个月。研究 BGB-A317-209 中替雷利珠单抗的关键有效性数据总结见表 10 和表11。46

表 10：研究 BGB-A317-209 关键有效性结果（由独立审查委员会根据 RECIST 1.1 版评估）有效性数据

有效性可评价人群N=51客观缓解率（ORR），n（%）1 21 (41.2)95% CI * (27.58, 55.83)经确认的最佳总体缓解（BOR），n (%)完全缓解（CR） 4 (7.8)部分缓解（PR） 17 (33.3)缓解持续时间（DoR）事件数，n（%）1 1 (4.8)中位DoR†（月）（95% CI） NR (NE, NE)6个月的无事件率‡（%）（95% CI） 100.0 (NE, NE)12个月的无事件率‡（%）（95% CI） 92.9 (59.08, 98.96)无进展生存期（PFS）事件数，n（%）1 24 (47.1)中位PFS†（月）（95% CI） 14.4 (3.38, NE)6个月的无事件率‡（%）（95% CI） 58.2 (42.95, 70.69)12个月的无事件率‡（%）（95% CI） 53.9 (38.79, 66.78)总生存期（OS）事件数，n（%）1 19 (37.3)中位OS†（月）（95% CI） 28.7 (16.72, NE)6个月的生存率‡（%）（95% CI） 85.7 (72.29, 92.91)12个月的生存率‡（%）（95% CI） 69.0 (53.88, 80.00)缩略词：CI=置信区间；NE=无法估计；NR=未达到。1 百分比基于N。* 根据Clopper-Pearson法估计95% CI。† 基于Kaplan-Meier方法估计中位值，根据Brookmeyer-Crowley法估计95% CI。‡ 基于 Kaplan-Meier 法估计无事件率，根据 Greenwood’s 公式估计 95% CI。

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表 11：按肿瘤类型列示的疾病缓解情况（由独立审查委员会根据 RECIST 1.1 版评估）肿瘤类型 患者例数 ORR（95% CI） DoR（范围[月]）CRC 21 19.0% (4/21)(5.45, 41.91)5.6+, 20.7+子宫内膜癌 14 42.9% (6/14)(17.66, 71.14)8.3+, 15.4+G/GEJC 9 55.6% (5/9)(21.20, 86.30)9.7+, 20.8+小肠腺癌 3 PR, PR, PR 12.3+, 26.3+壶腹癌 1 SD NA宫颈癌 1 PR 15.5+卵巢癌 1 PR 23.5+盆腔透明细胞癌 1 PR 8.3++ 表示删失；NA=不适用

食管鳞状细胞癌在一项全球开展的多中心、活性药物随机对照、开放性、III 期研究（BGB-A317-302） 中评价了替雷利珠单抗用于治疗一线标准化疗后出现疾病进展的局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）的疗效和安全性。研究总共入组了 512例成人患者 （其中323 例来自中国） ， 不论患者的肿瘤PD-L1 表达水平， 均可入组研究。 本研究排除了存在有症状或需要治疗的脑或软脑膜转移、 活动性自身免疫性疾病、 需要全身皮质类固醇或免疫抑制剂治疗的疾病、 或肿瘤明显侵及食管邻近器官的患者。患者随机（1:1）接受替雷利珠单抗 200 mg 每 3 周 1 次或研究者选择的以下化疗方案之一（均静脉给药）：紫杉醇135~175 mg/m2（每 3 周一次）或 80~100mg/m2（每周一次） ， 多西他赛75 mg/m2（每 3 周一次） ， 或伊立替康125 mg/m2（每 3 周一个周期，每周期的第 1 天和第 8 天给药）。按地理区域（亚洲[不包括日本] vs 日本 vs US/EU ）、ECOG 体能状态（0 vs 1 ）和研究者选择的化疗（ICC） 对随机化进行分层。 患者接受治疗， 直至出现研究者根据RECIST 1.1 版评估的疾病进展或出现不可接受的毒性。 前6 个月每 6 周进行一次肿瘤评估， 随48

后每 9 周进行一次， 出现疾病进展但经研究者评价仍可获益的患者可继续接受替雷利珠单抗治疗。主要有效性指标为意向性治疗（ ITT）人群的 OS。关键次要有效性指标为PD-L1 阳性人群的 OS， 其中PD-L1 阳性定义为目测综合阳性评分 （vCPS）≥10%。其他次要有效性指标为研究者根据 RECIST 1.1 版评估的无进展生存期 （PFS）、客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。共有 512 例患者随机分配至替雷利珠单抗组（n=256）或 ICC 组（n=256）[紫杉醇 （n=85）、 多西他赛 （n=53） 或伊立替康 （n=118）]。 研究人群的基线特征为：中位年龄 62 岁（范围：35~86），38%的研究人群年龄≥65 岁；84%为男性；80%为亚洲人，19%为白人；25%患者的 ECOG PS 为 0，75%患者的 ECOGPS 为 1。95%的研究人群在基线时伴有远处转移。 所有患者既往均接受过至少一次系统性抗肿瘤治疗。在一线标准治疗后出现疾病进展的局部晚期或转移性 ESCC 患者中， 与研究者选择的化疗相比，随机分配接受替雷利珠单抗治疗的患者的 OS 有显著改善，替雷利珠单抗组和研究者选择的化疗组的中位生存期分别为 8.6 月和 6.3 月，OS的 HR 为 0.7（95% CI：0.57，0.85），p=0.0001，改善具有统计学意义。在各亚组中均观察到替雷利珠单抗相比于化疗在总生存期获益上的优势， 这些亚组包括年龄、性别、研究者选择的化疗（紫杉醇、多西他赛和伊立替康）、吸烟状态、ECOG 体能状态、人种（亚洲人 vs 白人）、地区（亚洲 vs 欧洲/北美）和 PD-L1 表达水平。替雷利珠单抗组的中位随访时间为 8.5 个月，ICC 组为 5.8 个月。研究 BGB-A317-302 的详细有效性结果见表 12，OS 的 Kaplan-Meier 曲线见图 6。在该研究入组的中国患者中， 也观察到替雷利珠单抗相比于化疗在总生存期获益上的优势 （替雷利珠单抗组和研究者选择的化疗组在中国亚组人群的中位生存期分别为 8.1 月和 5.9 月，OS 的 HR 为 0.75）。49

表 12：研究 BGB-A317-302 的关键有效性数据（ITT 人群）终点 替雷利珠单抗（n = 256）化疗（n = 256）总生存期死亡 n（%） 197 (77.0) 213 (83.2)中位数（月）a（95% CI） 8.6 (7.5, 10.4) 6.3 (5.3, 7.0)风险比（95% CI）b 0.70 (0.57, 0.85)p 值 c p = 0.0001无进展生存期事件（%） 223 (87.1) 180 (70.3)中位数（月）（95% CI） 1.6 (1.4, 2.7) 2.1 (1.5, 2.7)风险比（95% CI） 0.83 (0.67, 1.01)客观缓解率ORR（95% CI） 20.3 (15.6, 25.8) 9.8 (6.4, 14.1)完全缓解（%） 5 (2.0) 1 (0.4)部分缓解（%） 47 (18.4) 24 (9.4)缓解持续时间中位数（月）（95% CI） 7.1 (4.1, 11.3) 4.0 (2.1, 8.2)a 基于 Kaplan-Meier 法估计的值。b 基于按基线 ECOG 状态和研究者选择的化疗分层的 Cox 回归模型。c 基于按 ECOG 状态和研究者选择的化疗分层的对数秩检验。

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图 6：研究 BGB-A317-302 中总生存期（OS）的 Kaplan-Meier 曲线（ITT 人群）