本维莫德乳膏

本品活性成分为本维莫德。化学名称：5-[(E)-2 苯乙烯基]-2-异丙基-1,3-苯二酚

分子式：C17H18O2分子量：254.32辅料：十六醇、白凡士林、轻质液状石蜡、单双硬脂酸甘油酯、丙二醇、聚山梨酯 80（II）、聚乙二醇十六十八醚、二丁基羟基甲苯、依地酸二钠、羟苯乙酯和纯化水。

（1）10 g：0.1 g（1%）（2）20 g：0.2 g（1%）（3）30 g：0.3 g（1%）

本品用于适合局部治疗的成人轻至中度稳定性寻常型银屑病。

皮肤局部外用，每日两次，早晚各一次，均匀涂抹于患处，形成一薄层即可，每日最大使用剂量不超过 6 g，治疗面积不应超过体表面积的 10%。患处皮肤涂布本品后严禁日光照射，在自然光照下也需注意采取避光措施。本品连续使用超过 12 周的安全有效性尚未确立。临床用药总时间最长不得超过 12 周。本品停药后重复使用的安全有效性尚未确立，不推荐重复使用。本品不可用于头面部、口周及眼险部、腹股沟、肛门生殖器等部位。用药后请立即洗手。

尚未在 18 岁以下患者中进行本维莫德乳膏治疗银屑病的有效性和安全性研究，因此，18 岁以下患者不得使用本品。

因临床试验条件各异，故在一项药物临床试验中观察到的药物不良反应发生率不能与其他药物临床试验的不良反应发生率相比较，临床实际应用中不良反应发生率与药物临床试验中不良反应发生率也可能会有一定差异。目前，1093 例成人轻至中度稳定性寻常型银屑病患者的临床试验，其中 615 例患者应用了本维莫德乳膏治疗，345 例应用了 12 周治疗，59 例应用了 52 周治疗，结果显示，约 38.7% 的患者出现了与药物相关的不良反应。本维莫德乳膏常见不良反应为用药部位的瘙痒、毛囊炎、接触性皮炎、丘疹、过敏性皮炎、疼痛、红斑、皮肤水肿、皮疹、色素异常、皮炎、皮肤干燥等，多为一过性并呈轻中度，多发于用药后 14 天之内，多数皮肤局部不良反应不需用药可自行好转。其他组织器官和系统性不良反应少见。观察到的系统不良事件包括感染及浸染类疾病（流感、尿路感染、上呼吸道感染、鼻咽炎、发热、皮肤感染、毛囊炎等）、转氨酶升高、腹泻、上腹痛、胸闷、哮喘、频发室早、频发房早等。无死亡发生，试验过程中出现 4 例（0.5%）严重不良反应，分别为 2 例接触性皮炎、1 例接触性皮炎合并药疹、1 例多形性红斑。基于多个临床试验的合并分析不良反应发生率（十分常见 ≥ 10%；常见 ≥ 1%，<10%；少见 ≥ 0.1%，<1%）如下表（单个反应按照发生频率从高到低的降序排列。每个频率组中，不良反应按照严重程度降序排列）。表 1. 不良反应列表

对本维莫德或乳膏中其它任何成分过敏者禁用。妊娠、计划妊娠及哺乳期妇女禁用。点滴状、红皮病型、关节病型和脓疱型银屑病患者禁用。

本品仅供皮肤局部外用，不可用于头面部、口周及眼睑、腹股沟、肛门生殖器等部位。用药后请立即洗手。每日使用最大剂量不超过 6 g，治疗皮损面积不应超过体表面积的 10%。本品不能用于损伤皮肤，不能封闭敷裹，不能用于伴有溃疡的粘膜或者用于皮肤褶皱处。使用本品治疗时，医生应该建议患者涂布本品后应避免暴露于自然光或人工光下，或应采用避光措施。本品连续使用超过 12 周的安全有效性尚未确立。临床用药不应超过 12 周。使用后请拧紧瓶盖，以防污染。本品性状发生改变时请勿使用。有接触性皮炎史者慎用。请在医生指导下使用本品，如出现严重不良反应请立即停止使用并及时咨询医生。部分患者使用本品后可能会产生一过性皮肤刺激反应，多在用药后两周内发生，大多数是无需处理，随用药时间延长可逐渐消失，如果皮肤刺激反应程度较重或用药两周后仍未消退，建议停用本品并咨询医生。酒精依赖者、经常使用中草药或镇静剂、安眠药、安定剂及其它成瘾性药物者慎用。肝肾功能损害的患者：没有对产品治疗伴有严重肾功能不全或重度肝脏病患者的安全性和有效性进行评估。请将本品放在儿童不能接触的地方。局部使用本品治疗银屑病，在治疗停止后可能会发生银屑病复发，复发后使用本品再治疗的安全有效性尚未确立。

本维莫德治疗银屑病的具体作用机制尚不清楚。药理研究显示，本维莫德可抑制淋巴细胞蛋白质酪氨酸激酶活性；对与银屑病相关的炎症性细胞因子的释放、炎症细胞迁移和浸润、角质形成细胞的非正常分化和增生、新生血管形成和血管扩张均有抑制作用。

12 例轻至中度银屑病患者使用本维莫德乳膏 1.8 mg/cm2（每天使用 0.7-3 g），每天 2 次，持续 42 天，全身吸收有限。体外试验结果显示，本维莫德血浆蛋白结合率可高达 90.5％。大鼠皮下注射本维莫德 9 mg/kg 后，脏器中肝、肾、脾、胃、甲状腺、卵巢、胰腺、皮肤中均有分布。给药后 120 小时，尿液和粪更中原形药物累积排泄量为 20.2％，代谢产物主要通过粪便、胆汁和尿液排出，大部分药物以结合形式存在。

在两项多中心、随机、双盲的 II 期和 III 期临床试验中，其中 II 期为安慰剂对照，III 期为安慰剂和阳性药对照，对 583 例 18-65 岁轻至中度银屑病患者使用本维莫德乳膏进行了有效性评价。受试者中轻度银屑病患者（1%<皮损面积 ≤ 5%）占 57%，中度银屑病患者（5%<皮损面积 ≤ 10%）占 43%。入选患者的银屑病皮损面积与严重性评分（PASI）为 0.9-17.9，研究者总体评分（PGA）2-5。（PGA 评分：2 为轻度、3 为中度、4 为中至重度、5 为重度）。试验主要疗效终点以治疗结束时银屑病皮损面积与严重性评分下降 75%（PASI 75）的受试者比例及研究者总体评价（PGA）降至 0（消退）或 1（基本消退）的受试者比例。在 II 期临床试验中，354 例患者按照 1：1：1 随机分配至 0.5%、1% 本维莫德乳膏或安慰剂组接受治疗。根据皮损面积用药，每日早晚各一次，连续治疗 8 周。疗效终点评价结果显示，与安慰剂组比较，0.5% 和 1% 的本维莫德剂量组有显著疗效，结果见表 2。表 2. II 期临床试验疗效结果*与安慰剂比较统计差别显著（p<0.05）在 III 期临床试验中，686 例患者按 2：1：1 比例随机分配至 1% 本维莫德乳膏、安慰剂或卡泊三醇组接受治疗，根据皮损面积每日 2 次用药，以治疗 12 周 PASI75 应答率和 PGA 应答率为主要疗效指标。结果显示，1% 本维莫德乳膏外用对寻常型银屑病有良好疗效。治疗 12 周，PASI75 应答率优于卡泊三醇组，显著优于安慰剂组，研究者总体评价 PGA 显著优于安慰剂组。对治疗结束时银屑病皮损面积与严重性评分下降 90%（PASI90）和治疗结束时银屑病皮损面积与严重性评分下降 50% 患者比例（PASI50）进行分析，结果显示本维莫德组与安慰剂和卡泊三醇组相比，具有统计意义差别，结果见表 3。表 3. III 期临床试验疗效结果*与安慰剂比较统计差别显著（p<0.05）†与卡泊三醇比较统计差别显著（p<0.05）对 III 期临床试验中部分使用本维莫德乳膏治愈的患者进行了为期一年的长期用药临床研究，以观察缓解时间、复发情况和有效性。试验期间如果患者银屑病症状和体征再次出现复发，则按需使用本品。研究结果显示，至试验期末，59 例完成一年时间试验的受试者中有 30 例患者（51%）复发，29 例未复发。从治愈至复发时间缓解期中位数约为 36 周（9 个月）。复发的患者重新使用 1% 本维莫德进行治疗后，PASI 积分随治疗时间逐步下降，至试验结束时银屑病面积和严重性积分减少 ≥ 75% 的患者达 40%。

本维莫德 Ames 试验、中国仓鼠肺细胞（CHL）染色体畸变试验和小鼠体内微核试验结果均为阴性。

雄性大鼠从交配前 28 天至交配成功，雌性大鼠从交配前 14 天至妊娠后第 6 天，每日皮下注射本维莫德 3、10 和 30 mg/kg（上述剂量组评价 AUC（0-∞）为 413.1、726.3 和 1914.4 ng·h/mL，分别是人体经皮给药药代试验最大剂量 5.7 mg/cm2的 67.7、119.1 和 313.8 倍）。30 mg/kg 剂量下雄性大鼠生育力未见明显不良影响，但该剂量下可导致母鼠体重、胎盘重量降低，胎仔活胎数减少和吸收胎数增加；雌性大鼠生育力和早期胚胎发育的未见明显毒性反应剂量（NOAEL）为 10 mg/kg。大鼠于妊娠第 6-15 天连续皮下注射本维莫德 3、10 和 30 mg/kg。各组母鼠给药期间均可见注射部位皮肤局部红肿和轻度溃疡；10 mg/kg 以上剂量组母鼠可见体重增长减缓；30 mg/kg 组胎仔可见活胎数明显减少，平均身长明显降低，第 2、5、6 胸骨骨化不全或缺失；大鼠胚胎-胎仔发育的 NOAEL 为 10 mg/kg。兔于妊娠第 6-18 天连续皮下注射本维莫德 6 和 20 mg/kg（上述剂量组评价 AUC（0-∞）为 689.9 和 1263.3 ng·h/mL，分别是人体经皮给药药代试验最大剂量 5.7 mg/cm2的 113.1 和 207.1 倍）。6 mg/kg 以上剂量组母兔可见体重减轻和摄食量减少，胎仔可见活胎率降低、骨骼发育延迟；20 mg/kg 可导致母兔流产率增加、胎仔全部死亡；兔胚胎-胎仔发育的 NOAEL 为 2 mg/kg。大鼠于妊娠第 6 天至分娩后第 21 天连续皮下注射本维莫德 3、10 和 30 mg/kg（上述剂量组评价 AUC（0-∞）为 413.1、726.3 和 1914.4 ng.h/mL，分别是人体经皮给药药代试验最大剂量 5.7 mg/cm2的 67.7、119.1 和 313.8 倍）。10 mg/kg 以上剂量组母鼠可见剂量相关的哺乳期摄食量降低，30 mg/kg 组可导致母鼠体重增长减慢，孕鼠可见难产死亡；10 mg/kg 以上剂量可导致 F1 代出生死亡率增加、外观畸形率增加、体重增长降低、发育期摄食量减少及雌雄生殖器官重量降低，3 mg/kg 以上剂量可导致 F1 代雄鼠生育率和雌鼠妊娠率降低，30 mg/kg 剂量下还可见吸收胎率和着床后丢失率增加、活胎（F2 代）率降低。本维莫德可通过母鼠乳汁分泌。

本维莫德尚未进行致癌性试验，其长期使用的致癌性风险尚不明确。

在豚鼠皮肤光毒性试验中，2％本维莫德乳膏未见明显光毒性。

广东中昊药业有限公司

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