来氟米特片

本品主要成份为来氟米特。化学名称：N-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺。

分子式：C12H9F3N2O2分子量：270.20

10 mg

适用于成人类风湿关节炎，有改善病情作用。

口服。由于来氟米特半衰期较长，建议间隔 24 小时给药。为了快速达到稳态血药浓度，参照国外临床试验资料并结合 I 期临床试验结果，建议开始治疗的最初三天给予负荷剂量一日 50 mg，之后根据病情给予维持剂量一日 10 mg 或 20 mg。在使用本药治疗期间可继续使用非甾体抗炎药或低剂量皮质类固醇激素。

由于尚未在青少年类风湿关节炎（JRA）患者中证实本品的有效性和安全性，因此不建议 18 岁以下的患者使用来氟米特。

安全性概述来氟米特最常报告的不良反应为：血压轻度升高、白细胞减少、感觉异常，头痛、头晕、腹泻、恶心、呕吐、口腔粘膜疾病（例如，阿弗他性口炎、口腔溃疡）、腹痛、脱发增加、湿疹、皮疹（包括斑丘疹）、瘙痒、皮肤干燥、腱鞘炎、CPK（磷酸肌酸激酶）增加、厌食、体重减轻（通常不明显）、无力、轻度过敏反应和肝脏参数[转氨酶（特别是丙氨酸转氨酶 ALT），γ-GT（谷酰转肽酶）、碱性磷酸酯酶、胆红素较少见]升高。

十分常见（ ≥ 10％），常见（1％-10％，含 1％），偶见（0.1％-1％，含 0.1％），罕见（0.01％-0.1％，含 0.01％），十分罕见（＜0.01％）；不详（无法根据现有数据估计）。在按频率划分的各组中，不良反应根据严重度呈降序排列。感染及侵染类疾病罕见：重度感染，包括可能致命的脓毒症与其他免疫抑制药物一样，来氟米特可能会增加感染易感性，包括机会性感染（参见

）。因此，感染的总体发病率可能增加（特别是鼻炎、支气管炎和肺炎）。良性，恶性及性质不明的肿瘤（包括囊状和息肉状）使用某些免疫抑制药物会导致恶性肿瘤发生风险增加，特别是淋巴增生疾病，血液及淋巴系统疾病常见：白细胞减少症（白细胞 ＞ 2 × 109/L）偶见：贫血、轻度血小板减少症（血小板 ＜ 100 × 109/L）罕见：全血细胞减少症（可能由抗增殖机制引起）、白细胞减少症（白细胞 ＜ 2 × 109/L）、嗜酸性粒细胞增多症十分罕见：粒细胞缺乏症最近、合并或连续使用潜在骨髓毒性药物可能导致较高的血液学反应风险。免疫系统疾病常见：轻度过敏反应十分罕见：重度速发过敏/类速发过敏反应、血管炎，包括皮肤坏死性血管炎代谢及营养类疾病常见：CPK 升高偶见：低钾血症、高血脂、低磷酸血症罕见：LDH（乳酸脱氢酶）升高不详：低尿酸血症精神病类偶见：焦虑各类神经系统疾病常见：感觉错乱、头痛、头晕、外周神经病变心脏器官疾病常见：血压轻度升高罕见：血压重度升高呼吸系统、胸及纵膈疾病罕见：间质性肺疾病（包括间质性肺炎），可能致命不详：肺高压胃肠系统疾病常见：结肠炎（包括显微镜下结肠炎，如淋巴性结肠炎）、胶原性结肠炎、腹泻、恶心、呕吐、口腔粘膜疾病（例如阿弗他性口炎、口腔溃疡）、腹痛偶见：味觉异常十分罕见：胰腺炎肝胆疾病常见：肝脏参数（转氨酶[尤其是 ALT]，γ-GT、碱性磷酸酶、胆红素不太常见）升高罕见：肝炎、黄疸/胆汁淤积十分罕见：重度肝损伤（如肝衰竭）和急性肝坏死，可能致命皮肤及皮下组织类疾病常见：脱发增加、湿疹、皮疹（包括斑丘疹）、瘙痒、皮肤干燥偶见：荨麻疹十分罕见：中毒性表皮坏死松解症、史蒂文斯一约翰逊综合征、多形性红斑不详：皮肤红斑狼疮、脓疱性银屑病或银屑病恶化、药物反应伴嗜酸粒细胞增多症和全身性症状（DRESS）各种肌肉骨骼及结缔组织疾病常见：腱鞘炎偶见：肌腱断裂肾脏及泌尿系统疾病不详：肾衰竭生殖系统及乳腺疾病不详：精子浓度、精子总数和快速进行性运动的临界（可逆）下降全身性疾病及给药部位各种反应常见：厌食、体重下降（通常不显著）、乏力疑似不良反应的报告在获得药物上市许可后报告不良反应非常重要。这样可以继续监测药物效益/风险平衡。

·对本品活性成份、主要活性代谢产物特立氟胺或对乳糖、玉米淀粉、交联聚维酮、聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁、羟丙甲纤维素、滑石粉、二氧化钛、聚乙二醇任一辅料过敏（特别是既往发生过史蒂文斯-约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解症、多形性红斑）的患者。·肝功能受损的患者。·处于严重免疫缺陷状态的患者，例如 AIDS（艾滋病）。·骨髓功能严重受损或重度的贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少或因类风湿关节炎以外原因导致血小板减少的患者。·严重感染的患者（参见

）。·中度至重度肾功能不全患者，因为缺乏该患者群的临床使用经验。·严重低蛋白血症患者，例如患有肾病综合征。·孕妇或者在来氟米特治疗期间以及此后在血浆活性代谢产物水平高于 0.02 mg/L 期间未采取可靠避孕措施的育龄期女性（参见

）。在开始接受来氟米特治疗之前，必须排除妊娠，·哺乳期女性（参见

）。

不建议与具有肝毒性或血液毒性的改善疾病的抗风湿药物（DMARD）（如甲氨蝶呤）合用。来氟米特的活性代谢产物特立氟胺具有很长的半衰期，通常为 1 至 4 周。即使来氟米特已停药，也可能出现严重的不良作用（例如，肝毒性、血液毒性或过敏反应）。因此，如果出现此类毒性或由于任何其他原因需要将特立氟胺从体内快速清除，必须遵循清洗流程。根据临床需要可以重复该流程。有关计划怀孕或意外怀孕的清洗流程和其他建议措施，参见

。肝脏反应有病例报道在来氟米特治疗期间发生罕见的严重肝损伤，包括死亡病例。大部分病例发生在治疗的前 6 个月内。多数存在与其他肝毒性药物的合并用药情况。严格遵守监测建议至关重要。在开始使用来氟米特之前，必须检查 ALT（SGPT），并且在治疗的前 6 个月内定期检测（每两周一次），同时检测全血细胞计数，此后每 8 周检查一次。当 ALT（SGPT）升高至正常上限 2 至 3 倍时，可以考虑将剂量从 20 mg 降低至 10 mg，并且必须每周监测一次。如果 ALT（SGPT）升高超过正常上限 2 倍并持续，或者 ALT 升高超过正常上限 3 倍，则必须停用来氟米特并启动清洗程序。建议在停用来氟米特治疗后继续监测肝酶，直至肝酶水平恢复正常。由于可能存在肝毒性效应的叠加，因此建议在来氟米特治疗期间戒酒。由于来氟米特的活性代谢产物特立氟胺具有高蛋白结合率，并通过肝脏代谢和胆汁分泌清除，因此预计在低蛋白血症患者中血浆特立氟胺水平会升高，重度低蛋白血症或肝功能受损患者禁用来氟米特（参见

）。血液学反应在开始接受来氟米特治疗之前、治疗前 6 个月内每 2 周一次以及此后每 8 周一次检测 ALT 和全血细胞计数（包括白细胞分类计数和血小板计数）。在既有贫血、白细胞减少症和/或血小板减少症以及骨髓功能受损患者或有骨髓抑制风险的患者中，血液学异常风险增加。如果出现这种反应，应考虑清洗（参见下文“清洗流程”）以降低特立氟胺的血浆水平。如果出现严重的血液学反应（包括全血细胞减少症），则必须停止来氟米特和其他伴随的骨髓抑制治疗，并启动来氟米特清洗流程。与其他治疗药物联合用药迄今为止，尚未在风湿病患者的随机试验中充分研究来氟米特与抗疟疾药（例如，氯喹和羟氯喹）、肌注或口服金、D-青霉胺、硫唑嘌呤和其他免疫抑制剂（包括肿瘤坏死因子α抑制剂）联合用药情况（甲氨蝶呤除外，参见

）。因此联合用药相关风险（特别是在长期治疗中）尚未可知。由于本品与其他 DMARD（如甲氨蝶呤）联合用药可能导致毒性叠加或增强（例如，肝毒性或血液毒性），因此不建议两者联合使用。不建议特立氟胺与来氟米特联合用药，因为来氟米特是特立氟胺的母体化合物。转换为其他治疗来氟米特在体内存在时间长，因此如果不进行清洗即转换为其他 DMARD（如甲氨蝶呤），即使在换药后很长时间内，附加风险的可能性（动力学相互作用、器官毒性）增加。类似地，近期接受肝毒性或血液毒性药物（如甲氨蝶呤）治疗可能导致副作用增加；因此，开始来氟米特治疗需慎重考虑这些利益/风险情况，并建议在换药初期进行密切监测。皮肤反应如果发生溃疡性口腔黏膜炎，应停止使用来氟米特。在接受来氟米特治疗的患者中报告了十分罕见的史蒂文斯-约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解症以及伴随嗜酸粒细胞增多和全身性症状（DRESS）的药物反应。一旦观察到疑似此类严重反应的皮肤和/或粘膜反应，则必须停用来氟米特和任何其他可能相关的治疗药物，并立即进行来氟米特清洗。在这种情况下，须采用完全清洗流程，并禁止再次服用来氟米特（参见

）。使用来氟米特后报告了脓疱性银屑病和银屑病恶化。考虑到患者的病情和既往史，可考虑停药。感染已知免疫抑制性药物（如来氟米特）可能会导致患者更容易发生感染（包括机会性感染）。感染本质上可能更严重，因此可能需要及早和有力的治疗。如果发生严重的不可控制的感染，则可能需要中断来氟米特治疗并施行如下所述的清洗流程。在接受来氟米特和其他免疫抑制剂的患者中报告了罕见的进行性多灶性脑白质病（PML）病例。在开始治疗之前，应根据当地指南评估所有患者的活动性和非活动性（“潜伏性”）结核病。这包括病史、以往与结核患者的接触和/或适当的筛选（例如，肺部 X 射线、结核菌素试验和/或干扰素-γ释放试验，如适用）。提醒处方医生有关结核菌素皮肤试验结果假阴性的风险，特别是那些严重或免疫功能低下的患者。由于可能重新激活感染，因此应对结核病史的患者进行密切监测。呼吸系统反应曾报告病例在来氟米特治疗期间发生间质性肺疾病，以及罕见的肺高压（参见

）。有间质性肺疾病病史的患者发生这种反应的风险可能增加。间质性肺疾病是一种潜在致命性疾病，可能在治疗期间急性发作。肺部症状（如咳嗽和呼吸困难）可能导致治疗中断，并根据病情进行深入检查。外周神经病变在接受来氟米特治疗的患者中有外周神经病变的报道。大多数患者在停用来氟米特后症状得到改善，但是，最终结果存在很大差异：在一部分患者中神经病变得到缓解，而在另一部分患者中症状持续存在。年龄大于 60 岁、合并使用神经毒性药物和糖尿病的患者发生周围神经病变的风险可能增加。如果服用来氟米特的患者出现外周神经病变，建议停止来氟米特治疗，并执行药物清除流程。结肠炎在接受来氟米特治疗的患者中曾报道发生结肠炎（包括显微镜下结肠炎）。在接受来氟米特治疗的患者中出现不明原因的慢性腹泻时应进行适当的诊断。血压在开始来氟米特治疗之前必须检查血压，并在此后定期检查。生育（对男性的建议）男性患者应该了解可能存在男性介导的胎儿毒性，并保证在接受来氟米特治疗期间采取可靠的避孕措施。没有关于男性介导的胎儿毒性的具体数据。为降低所有可能的风险，准备生育的男性应考虑停用来氟米特，并连续 11 天每天 3 次服用 8 g 考来烯胺（消胆胺），或者连续 11 天每天 4 次服用 50 g 活性炭粉末。以上两种选择，首先检测特立氟胺血浆浓度，之后必须间隔至少 14 天再次测定特立氟胺血浆浓度。如果两次血浆浓度均低于 0.02 mg/L，并等待至少 3 个月后，胎儿毒性风险将非常低。清洗流程每次服用 8 g 考来烯胺，每天 3 次。或者每次服用 50 g 活性炭粉末，每天 4 次。一个完整的清洗期通常为 11 天。可以根据临床或实验室需要改变清洗期。乳糖本品含有乳糖。罕见遗传性半乳糖不耐症、Lapp 乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良症患者不能服用该药物。干扰电离钙水平的测定根据使用的离子钙分析仪（例如血气分析仪）的类型，测定离子钙水平可能会错误地显示在使用来氟米特和/或特立氟胺（来氟米特的活性代谢物）治疗下的数值下降。因此，在使用来氟米特或特立氟胺治疗的患者中，观察到的离子钙水平下降的可能性值得怀疑。建议测定总白蛋白放射线血清钙浓度。

来氟米特是具有抗增殖活性的异唑类免疫抑制剂，主要抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性从而影响活化淋巴细胞的嘧啶合成。一些体内外试验表明本品具有抗炎作用。

通过肠壁和肝脏的首过效应（开环），来氟米特迅速转化为活性代谢产物特立氟胺。在一项放射性标记 14C-来氟米特研究中，在 3 例健康志愿者的血浆、尿液或粪便中均未检测到来氟米特原型药物。在其他研究中，罕见检测到来氟米特原型药物血浆水平，但是血浆水平在 ng/mL 级。唯一检测到的血浆放射性标记代谢产物是特立氟胺。该代谢产物是来氟米特所有体内活性的主要来源。吸收14C 研究的排泄数据表明，至少 82％-95％左右的剂量被吸收。特立氟胺血药浓度达峰时间变化很大；单次给药后，血浆浓度峰值出现在 1-24 小时。来氟米特可以随餐服用，因为在进食和空腹状态下吸收程度相当。由于特立氟胺半衰期很长（约 2 周），在临床研究中连续 3 天使用 100 mg 负荷剂量，可使特立氟胺快速达到稳态水平如果没有负荷剂量，估计给药约 2 个月后达到稳态血浆浓度。在类风湿关节炎患者的多剂量研究中，特立氟胺的药代动力学参数在 5-25 mg 剂量范围内呈线性。在这些研究中，临床疗效与特立氟胺血浆浓度和来氟米特日剂量密切相关。每天给予 20 mg 剂量，特立氟胺稳态血浆浓度均值约为 35 μg/mL。与单次给药相比，稳态血浆水平蓄积约 33-35 倍。分布在人血浆中，特立氟胺与蛋白质（白蛋白）广泛结合。特立氟胺未结合部分约为 0.62％。特立氟胺结合率在治疗浓度范围内呈线性。在类风湿关节炎或慢性肾功能不全患者血浆中，特立氟胺蛋白结合率似乎略微降低且变化更大。特立氟胺广泛的蛋白结合可能导致与其他高度结合药物置换。但是，与临床相关浓度华法林的体外血浆蛋白结合相互作用研究显示，两者没有相互作用。类似的研究结果显示，布洛芬和双氯芬酸不能置换特立氟胺，然而在甲苯磺丁脲存在下特立氟胺的未结合部分增加了 2-3 倍，特立氟胺置换布洛芬、双氯芬酸和甲苯磺丁，但这些药物的未结合部分仅增加 10％-50％，没有迹象表明这些作用具有临床意义。与广泛的蛋白结合一致，特立氟胺具有较低的表观分布容积（约 11L）。不存在红细胞优先摄取。生物转化来氟米特代谢成一个主要（特立氟胺）和许多次要代谢产物，包括 TFMA（4-三氟甲基苯胺）。来氟米特代谢为特立氟胺，随后特立氟胺代谢的生物转化不受单一酶控制，并且已经证明出现在微粒体和胞质细胞部分。与西咪替丁（非特异性细胞色素 P450 抑制剂）和利福平（非特异性细胞色素 P450 诱导剂）的相互作用研究表明，体内 CYP 酶仅在较小的程度上参与来氟米特代谢。消除特立氟胺的消除速度很慢，其表观清除率约为 31 mL/h，患者中的消除半衰期约为 2 周。给予放射性标记的来氟米特后，放射性在粪便（可能通过胆汁消除）和尿液中等量排出。单次给药后 36 天，仍可在尿液和粪便中检测到特立氟胺。尿液中的主要代谢产物为来氟米特葡糖苷酸产物（主要在 0-24 小时样品中）和特立氟胺的苯胺羰酸衍生物。粪便中的主要成分为特立氟胺。在人体中已经证明，给予活性炭粉末或考来烯胺口服混悬液导致特立氟胺消除速率快速显著增加，血浆浓度降低（参见

）。这被认为是通过胃肠透析机制和/或中断肠肝循环来实现。肾损害3 例血液透析患者和 3 例连续腹膜透析（CAPD）患者单次口服 100 mg 剂量的来氟米特。特立氟胺在 CAPD 受试者中的药代动力学与健康志愿者相似。在血液透析患者中观察到更快的特立氟胺消除，这并非透析液中药物的萃取所致。肝损伤没有关于肝损伤患者治疗的数据。活性代谢产物特立氟胺与蛋白结合广泛，并通过肝脏代谢和胆汁分泌清除。这些过程可能会受肝功能障碍的影响。老年人群老年人（＞65 周岁）的药代动力学数据有限，但与年轻成年人的药代动力学一致。

遗传毒性Ames 试验、程序外 DNA 合成试验、HGPRT 基因突变试验，体内小鼠微核试验及中国仓鼠骨髓细胞体内遗传学试验均未见来氟米特致突变性。来氟米特的微量代谢产物 4-三氟甲基苯胺（TFMA）在 Ames 试验和 HGPRT 基因突变试验中表现出致突变性，在中国仓鼠细胞体外染色体畸变试验中表现出诱导突变性。TFMA 在体内小鼠微核试验及中国仓鼠骨髓细胞体内通传学试验中未见致突变性。生殖毒性雌雄大鼠经口给予来氟米特 4.0 mg/kg（以 AUC 计，约为 1/30 的人用特立氟胺体内暴露量）时未见对生育力或生殖能力的影响。致癌性在 2 年大鼠试验中，经口给予最大耐受量 6 mg/kg 的来氟米特（以 AUC 计，约为 1/40 的最大人用特立氟胺体内暴露量）未观察到致癌性。在 2 年小鼠试验中，雄性小鼠给予最高剂量 15 mg/kg 的来氟米特（以 AUC 计，为人用特立氟胺体内暴露量的 1.7 倍），可见淋巴瘤的发生率升高；雌性小鼠给药剂量从 1.5 mg/kg 起（以 AUC 计，约为 1/10 的人特立氟胺暴露量），可见药物相关的支气管肺泡腺癌和支气管肺泡癌发生率出现剂量相关性升高。小鼠发现与药物临床应用的相关性未知。

河北万岁药业有限公司

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