来氟米特片

本品主要成分为来氟米特。化学名称：N-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺。

分子式：C12H9F3N2O2分子量：270.20

10 mg

成人类风湿性关节炎。

睡前口服，每日一次，每次 20 mg（2 片）。使用本药治疗期间，可继续使用非甾体类抗炎镇痛药或低剂量皮质类固醇药物。

对儿童应用本品的疗效和安全性还没有研究，故年龄小于 18 岁的患者，建议不使用本品。

主要表现为：白细胞下降、瘙痒、食欲下降、乏力、头晕、腹泻、轻度肝损伤、皮疹和恶心等。国外同类药物进行 III 期临床试验时，1-3% 的患者出现如下不良反应：全身性：脓肿，囊肿，发烧，颈痛，不适和骨盆痛；心血管：心绞痛，偏头痛，心悸，心动过速，静脉曲张，脉管炎和血管舒张；消化系统：胆结石，结肠炎，便秘，食管炎，气胀，黑便，咽炎，唾液腺肥大，牙龈炎，口腔炎和牙齿排列不整齐；内分泌：糖尿病和甲状腺功能亢进；血液和淋巴系统：贫血（缺血性贫血）和紫癜；代谢和营养：肌酸磷酸激酶活性升高，高血糖和高血脂；肌肉骨骼系统：关节炎，骨坏死，骨痛，粘液囊炎和肌肉痉挛；呼吸系统：肺部不适，气喘，呼吸困难和鼻出血；神经系统：焦虑，抑郁，口干，失眠，神经痛，神经炎，睡眠紊乱，出汗和眩晕；皮肤和附属物：痤疮，接触性皮炎，真菌性皮炎，毛发变色，单纯性疱疹，带状疱疹，斑丘疹，指甲异常，皮肤变色，皮肤异常，皮肤小结，皮肤小结，皮下结和皮肤溃疡；泌尿生殖系统：蛋白尿，血尿，膀胱炎，排尿困难，前列腺素和尿频，月经不调，阴道念珠菌病；感官：视力模糊，白内障，眼部不适，结膜炎，味觉倒错。

1. 对来氟米特及其代谢产物过敏者；2. 孕妇及尚未采取可靠避孕措施的育龄妇女及哺乳期妇女。

1. 严重免疫缺陷病人，骨髓发育不良者，乙型或丙型肝炎患者，严重或无法控制感染患者和活疫苗免疫时不宜使用本品。2. 准备生育的男性应考虑停止治疗，同时服用消胆胺或活性炭。3. 如来氟米特使用过程中，出现罕见不良反应，如骨髓抑制，斯-约二氏综合症，毒性表皮坏死，停止服用来氟米特，同时服用消胆胺或活性炭，降低血浆中 M1 水平。4. 来氟米特使用过程中，可出现一过性丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高，故服用初期，应每月检测一次 ALT。如 ALT 升高在正常值 2 倍以内（＜80U/L），继续观察；如 ALT 升高在正常值 2 倍-3 倍（80-120U/L），减半量服用，继续观察，若 ALT 继续升高或仍然维持在 80-120U/L，应中断治疗；如 ALT 大于正常值 3 倍以上（>120U/L），应停药，且进行消胆胺或活性炭治疗。停药后，ALT 恢复正常，可继续用药，同时加强护肝治疗及随访，多数病人不会出现 ALT 再次升高。5. 服用期间出现白细胞下降，如白细胞>3 × 109/L，继续服用观察；如白细胞在 2 × 109/L-3 × 109/L 之间，减半观察，继续用药期间，多数病人可恢复正常，若复查白细胞仍低于 3 × 109/L，则中断治疗；如白细胞<2 × 109/L，中断治疗。6. 如患者有血液异常病史或肾功能和肝功能不全患者，使用本品时应慎重，经常进行血液和临床检测。7. 如果剂量过大或出现毒性时，可给予消胆胺或活性炭加以消除。具体方法：口服消胆胺 3 次/日，每次 8 g，连续服用 11 天，1 天 M1 血浆浓度降低约 40%，2 天降低约 49%-65%，11 天降低约 0.02 ug/mL。或者通过胃管或口服给予活性炭（混悬液），每 6 小时 50 g，1 天 M1 血浆浓度降低约 37%，2 天降低约 48%。

来氟米特为具有抗增殖活动的异噁唑类免疫抑制剂，其作用机理主要是抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性，从而影响活化淋巴细胞的嘧啶合成。体内、外试验表明，本品具有抗炎作用。来氟米特的体内活性主要通过其活性代谢产物 A771726（下称 M1）而产生。

大鼠与比格犬单次口服来氟米特后，测其活性代谢产物 A771726（M1）的血液浓度－时间曲线均符合二房室模型；t1/2为 12.00 h-14.70 h；Tmax为 1.93 h-5.3 h。小鼠口服来氟米特后，很快吸收并转化为活性代谢产物 A771726（M1），分布于全身各组织中，其中血含量最高，其余依次为肝、胃、肠、肾、肺、心、脾、睾丸、肌肉和脑。来氟米特在大鼠体内转化为代谢产物 A771726（M1）主要由粪便排出，少量由尿液、胆汁排出。

来氟米特吸收进入人体后，迅速成为活性代谢产物 A771726（M1）来发挥药理作用，偶尔能够在血浆中检测到低水平的来氟米特，因而来氟米特药代动力学研究是通过检测 M1 浓度变化来完成。

口服来氟米特后，6-12 小时之间 M1 达到峰值。A771726（M1）半衰期较长，临床中若起始剂量为 100 mg，连续 3 天，有助于 M1 快速达到稳态浓度，否则 M1 需要 2 个月才能达到稳态。不同来氟米特起始/维持剂量试验表明，血浆中 M1 水平呈剂量相关性。来氟米特片生物利用度为 80%，高脂饮食对 M1 血浆浓度没有显著影响。

M1 主要分布于肝、肾和皮肤组织，而脑组织中分布较少。健康志愿者 M1 分布容积较低（0.13L/mg），超过 99.3% 的 M1 与白蛋白结合，蛋白结合量与治疗浓度呈线性相关。类风湿关节炎患者游离 M1 数量增加，慢性肾衰患者游离 M1 增加近 1 倍，其机制尚不清楚。

来氟米特进入血液后，迅速代谢为 M1，原型药物很难检测得到。此外，来氟米特还有许多次要代谢产物，但仅有三氟甲基苯胺（TFMA）以低水平出现在某些患者血液中并可被定量。来氟米特代谢的确切脏器尚不清楚，体内外试验表明，胃肠壁和肝脏可能在这一过程中发挥作用。尚未发现来氟米特的特异性代谢酶，仅确定代谢过程在肝细胞质和微粒体中发生。

活性代谢物 M1 进一步代谢后经肾脏排泄，M1 也可直接通过胆汁排泄。单剂量注射放射性标记的来氟米特后，连续观察 28 天，近 43% 的总放射活性通过尿液清除，48% 的总放射活动性通过粪便清除。进一步分析表明，尿液中主要是葡萄糖苷酸和 M1 的苯胺羰酸衍生物，粪便中主要是 M1；最初 96 小时内肾脏是主要清除途径，然后粪便成为主要清除途径。静脉注射 M1，清除速率估计在 31 mL/h。口服活性炭或消胆胺可促进药物消除，使 M1 半衰期由大于 1 周，降为不足 1 天，这表明肠肝循环是 M1 半衰期较长的主要因素。血液透析和连续活动性腹膜透析试验表明，M1 不能被透析。

来氟米特 Ames 试验、程序外 DNA 合成试验、HGPRT（次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶）基因突变试验结果均为阴性。另外，来氟米特在小鼠微核试验及中国仓鼠（在体）骨髓细胞试验中均未出现致染色体畸变作用，而来氟米特的次要代谢物 4-三氟甲基苯胺（TFMA）在 Ames 试验、HGPRT 基因突变试验和中国仓鼠细胞（体外）染色体畸变试验中均出现该作用，但 TFMA 在小鼠微核试验和中国仓鼠（在体）骨髓细胞遗传学试验中均未出现该作用。

来氟米特经口给药剂量高达 4.0 mg/kg，对雄性和雌性大鼠生育力无影响。临床上孕妇服用来氟米特时可引起胎儿损害。怀孕大鼠在器官形成期经口给予来氟米特 15 mg/kg （按 AUC 计算，大鼠 M1 的全身暴露量约为人暴露量的 1/10）出现致畸作用，主要表现为无眼或微眼、梗阻性脑积水。在此暴露量下，来氟米特还引起孕鼠体重下降、胎鼠死亡增加及体重下降。怀孕家兔在器官形成期给予来氟米特 10 mg/kg（按 AUC 计算，大鼠 M1 的全身暴露量约等于人的最大暴露量），导致胸骨融合和发育不良。大鼠和家兔在来氟米特 1 mg/kg 剂量下未出现致畸作用。雌性大鼠在交配钱 14 天至哺乳期未给予来氟米特 1.25 mg/kg（按 AUC 计算，大鼠 M1 的暴露量约等于人最大暴露量的 1/100），仔鼠的生存率出现明显（大于 90%）的降低。

在大鼠连续 2 年口服来氟米特达最大耐受剂量 6 mg/kg（按 AUC 计算，约为人 M1 最大全身暴露量的 1/40）的试验中，未出现致癌作用。但是，在连续 2 年经口给予最大剂量 15 mg/kg（按 AUC 计算，约为人 M1 最大全身暴露量的 1.7 倍）的研究中，雄性小鼠出现淋巴瘤发生率增加，雌性小鼠在 1.5 mg/kg 剂量下（起始剂量，按 AUC 计算，约为人 M1 全身暴露量的 1/10）出现剂量相关性的支气管肺泡腺瘤和支气管肺泡癌发生率增加。以上小鼠研究结果的临床意义尚不清楚。

福建汇天生物药业有限公司

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