来特莫韦片（Ⅱ）

1核准日期： 年 月 日

来特莫韦片（Ⅱ）说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

通用名称：来特莫韦片（Ⅱ）英文名称：Letermovir Tablets（Ⅱ）汉语拼音：Laitemowei Pian（Ⅱ）

本品活性成份为来特莫韦。化学名称：(4S)-2-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸

分子式：C29H28F4N4O4分子量：572.55辅料： 微晶纤维素、 聚维酮、 交联羧甲纤维素钠、 胶态二氧化硅、 硬脂酸镁、薄膜包衣预混剂（胃溶型）。

本品为米黄色圆形双凸面片。

本品用于接受异基因造血干细胞移植（HSCT）的巨细胞病毒（CMV）血清学阳性的成人和 6 个月及以上且体重≥6kg 的儿童受者[R+]预防巨细胞病毒感染和巨细胞病毒病。

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（1）20mg （2）120mg

一般信息 与软食混合口服或经鼻胃管或胃管给药。 请勿压碎或咀嚼。本品注射液含有羟丙基倍他环糊精， 仅适用于无法接受口服治疗的患者。 一旦患者可以口服药物， 应立即改为口服来特莫韦。 如有可能， 本品静脉给药不应超过 4 周。当在口服和注射制剂之间转换时可能需要调整剂量。漏用剂量应指导患者， 如果漏用一剂， 应在想起时尽快补用。 如患者在下次用药时才想起上次漏用， 应指导其略过漏用的剂量， 并按用药时间表正常用药。 应指导患者不要在下次用药时将剂量加倍，或者超处方剂量用药。HSCT 成人和 12 岁及以上且体重≥30kg 的儿童受者的推荐剂量本品的推荐剂量为 480mg 每日一次。 对于不能吞咽片剂的患者， 可使用4 袋120mg 来特莫韦片（II）每日一次。本品应在行 HSCT 后开始给药。可在 HSCT 当天或不晚于 HSCT 后 28 天开始给药。 本品可在植入前或植入后开始给药。 应持续使用本品至HSCT 后 100 天。在有迟发性 CMV 感染和 CMV 病风险的成人患者中，可持续使用本品至 HSCT后 200 天。当与环孢素合用时，HSCT 成人和 12 岁及以上且体重≥30kg 的儿童受者的剂量调整如本品与环孢素合用，本品的剂量应减少至 240mg 每日一次（参见表 7）。 如在开始本品治疗后开始给予环孢素，则本品的下次给药剂量应减少至 240mg 每日一次。 如在开始本品治疗后停止给予环孢素，则本品的下次给药剂量应增加至 480mg 每日一次。 如因环孢素血药浓度较高而暂时中断环孢素给药，则无需调整本品的剂量。6 个月至 12 岁以下或 12 岁及以上且体重＜30kg 的 HSCT 儿童受者的推荐剂量本品在 6 个月至 12 岁以下 HSCT 儿童受者中根据体重给药的推荐剂量见表1（参见

） 。本品应每日一次给药。在口服和注射制剂之间转换时可能需要调整剂量。3本品应在行 HSCT 后开始给药。 可在HSCT 当天或不晚于 HSCT 后 28 天开始给药。 本品可在植入前或植入后开始给药。 应持续使用本品至HSCT 后 100 天。表 1. 在 6 个月至 12 岁以下或 12 岁及以上且体重＜30kg 的 HSCT 儿童受者中来特莫韦片（II）的推荐每日剂量体重 每日口服剂量 来特莫韦片（II）≥30kg 480 mg 120mg 规格：4 袋≥15kg 至<30kg 240 mg 120mg 规格：2 袋≥7.5kg 至<15kg 120 mg 120mg 规格：1 袋≥6kg 至<7.5kg 80 mg 20mg 规格：4 袋当与环孢素合用时，6 个月至 12 岁以下或 12 岁及以上且体重＜30kg 的HSCT 儿童受者的剂量的调整如本品与环孢素合用，6 个月至 12 岁以下 HSCT 儿童受者可能需要调整本品的剂量，如表 2 所示（参见

中的表 7 和

） 。 如在开始本品治疗后开始给予环孢素，则本品的下次给药剂量应是与环孢素合用时的每日口服给药剂量（表 2）。 如在开始本品治疗后停止给予环孢素，则本品的下次给药剂量应是未与环孢素合用时的每日口服给药剂量（表 1）。 如因环孢素血药浓度较高而暂时中断环孢素给药，则无需调整本品的剂量。表 2.当与环孢素合用时，在 6 个月至 12 岁以下或 12 岁及以上且体重＜30kg的 HSCT 儿童受者中来特莫韦片（II）的推荐每日剂量体重 每日口服剂量 来特莫韦片（II）≥30kg 240 mg 120mg 规格：2 袋≥15kg 至<30kg 120 mg 120mg 规格：1 袋≥7.5kg 至<15kg 60 mg 20mg 规格：3 袋≥6kg 至<7.5kg 40 mg 20mg 规格：2 袋在 HSCT 受者中的 CMV DNA 监测在一项 III 期研究（P001）中，在 CMV DNA 检测结果为阴性的 HSCT 患者中，来特莫韦用于预防的安全性和有效性已明确。每周监测一次CMV DNA，直至移植后第 14 周， 随后每两周监测一次， 直至第24 周。 在出现具有临床意义的CMV DNA 血症或 CMV 病的情况下，则停止来特莫韦预防，并启用标准抢先治疗（PET）或开始治疗。对于已进行来特莫韦预防且随后发现基线CMV DNA 检测结果为阳性的患者， 如果未满足PET 标准， 则可继续进行预防 （参见

） 。4特殊人群用药老年患者：无需根据年龄进行剂量调整（参见

） 。肾功能损害的患者：无需对轻度、 中度或重度肾功能损害的患者调整剂量 （参见下文“肝功能损害的患者”小节） 。暂无患终末期肾病（CrCl<10ml/min）患者（无论患者是否接受透析）的数据。肝功能损害的患者：无需对轻度（Child-Pugh A 级）至中度（Child-Pugh B级）肝功能损害的患者调整剂量。不建议重度（Child-Pugh C 级）肝功能损害的患者使用本品。不建议中度肝功能损害合并中度或重度肾功能损害的患者使用本品。来特莫韦片（II）的制备和给药

 与软食混合后口服给药，或 通过鼻胃管或胃管给药。药物与软食混合物的制备和给药方法有关本品与软食混合物的制备和给药方法的详细信息， 请参见随附的使用指导手册。 请勿压碎或咀嚼。 将本品与 1-3 茶匙室温或低于室温的软食（如苹果泥、酸奶、布丁）进行混合。请勿使用热食。 在本品与软食混合后 10 分钟内将全部混合物对患者给药。使用鼻胃管或胃管时的制备和给药方法有关使用鼻胃管或胃管时本品的制备和给药方法的详细信息，请参见表 3（鼻胃管） 、表4（胃管）和随附的使用指导手册。1. 将来特莫韦片（II）倒入一个盛有室温水的药杯中（初始体积见表 3 和表 4） 。请勿将来特莫韦片（II）与热水或冷水（冷藏水）混合。2. 等待 10 分钟。请勿摇晃或旋转药杯。来特莫韦片（II）不会溶解，但会疏松或碎裂。 应在2 小时内将全部混合物对患者给药 （见步骤3 和 4）。3. 用注射器搅拌混合物， 并使用注射器和鼻胃管或胃管将全部混合物对患者给药。4. 向药杯中加入室温水进行冲洗（冲洗体积见表 3 和表 4） ，用注射器搅拌，并使用注射器和鼻胃管或胃管将全部冲洗混合物对患者给药。55. 使用鼻胃管或胃管生产商推荐体积的水冲洗鼻胃管或胃管。表 3. 通过鼻胃管给药的建议剂量 鼻胃管* 注射器类型† 混合容器 初始体积(mL)冲洗体积(mL)120mg~480mg 任何≥ 8Fr 的鼻胃管适当尺寸的ENFit 或导管尖端注射器药杯15 1540mg~80mg5Fr PUR 鼻胃管或任何≥ 6Fr 的鼻胃管3 2* Fr = French; PUR =聚氨酯† ENFit 注射器需要医用吸管（大口径）帮助从药杯中取出混合物。

表 4. 通过胃管给药的建议剂量 胃管* 注射器类型† 混合容器 初始体积(mL)冲洗体积(mL)120mg~480mg 任何胃管 适当尺寸的ENFit 或导管尖端注射器药杯15 1540mg~80mg 任何 12Fr 的胃管 3 2* Fr = French† ENFit 注射器需要医用吸管（大口径）帮助从药杯中取出混合物。

由于临床试验是在多种不同情况下进行的， 因此一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物在临床试验中的不良反应发生率进行直接比较，而且可能无法反映临床实践中观察到的实际发生率。CMV 血清学阳性[R +]的异基因 HSCT 成人受者至 HSCT 后第 14 周（约 100 天）的预防在一项随机、双盲、安慰剂对照的 III 期研究（P001）中评估了本品的安全性。565 例受试者随机分配至来特莫韦组（N = 373）或安慰剂组（N = 192） ，在HSCT 后接受 14 周的治疗。不良事件是指受试者在接受研究药物治疗期间或研究药物治疗完成/停药后两周内报告的不良事件。由于安慰剂组提前中止治疗的患者例数更多， 因此来特莫韦组不良事件和实验室异常的平均报告期比安慰剂组长约 22%。在来特莫韦组中至少有 1%的受试者发生的最常见且频率高于安慰剂组的不良反应有：恶心（7.2%） 、腹泻（2.4%）和呕吐（1.9%）。导致本品停用的最常见的不良反应有恶心（ 1.6%） 、呕吐（0.8%）和腹痛6（0.5%）。总体而言， 每组中由于不良事件而停药的受试者比例相近 （来特莫韦组13%vs 安慰剂组 12%） 。 一例受试者在口服给药转换为静脉注射首次给药后， 出现超敏反应，伴中度呼吸困难，导致治疗中止。心脏不良事件与接受安慰剂的受试者相比，接受本品治疗的受试者心脏不良事件发生率（不考虑研究者评估的因果关系）更高（来特莫韦组 13% vs 安慰剂组 6%） 。最常见的心脏不良事件为心动过速（来特莫韦组 4% vs 安慰剂组 2%）和房颤（来特莫韦组 3% vs 安慰剂组 1%） 。 在发生一起或多起心脏不良事件的受试者中， 来特莫韦组 85%的受试者和安慰剂组 92%的受试者报告的事件严重程度为轻度或中度。不良反应汇总表在临床试验中使用本品的患者的不良反应如下。 下表按系统器官分类和发生频率列出了不良反应。频率定义如下：非常常见（≥1/10）、常见（≥1/100 至<1/10）、不常见（≥1/1,000 至<1/100）、罕见（≥1/10,000 至<1/1,000）或非常罕见（<1/10,000）。

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表 5. 来特莫韦的不良反应发生频率 不良反应免疫系统疾病不常见 超敏反应代谢及营养类疾病不常见 食欲减退各类神经系统疾病不常见 味觉倒错、头痛耳及迷路类疾病不常见 眩晕胃肠系统疾病常见 恶心、腹泻、呕吐不常见 腹痛肝胆系统疾病不常见 丙氨酸氨基转移酶升高、 天门冬氨酸氨基转移酶升高各种肌肉骨骼及结缔组织疾病不常见 肌痉挛肾脏及泌尿系统疾病不常见 血肌酐升高全身性疾病及给药部位各种反应不常见 疲乏、外周水肿实验室异常总体而言， 在来特莫韦和安慰剂组中， 实验室检查值 （血常规和生化， 包括肾和肝功能）具有潜在临床意义的受试者比例相似。在治疗期间或停止治疗后 2 周内发生的具有潜在临床意义的选定的实验室异常报告如下表所示。

8表 6. P001 研究中选定的具有潜在临床意义的实验室异常来特莫韦组N=373安慰剂组N=192中性粒细胞绝对计数（个/μL）< 500 19% 19%500 - < 750 4% 7%750 - < 1000 8% 9%血红蛋白（g/dL）< 6.5 2% 1%6.5 - < 8.0 14% 15%8.0 - < 9.5 41% 43%血小板（个/μL）< 25000 27% 21%25000 - < 50000 17% 18%50000 - < 100000 20% 30%血清肌酐（mg/dL）> 2.5 2% 3%> 1.5 - 2.5 17% 20%

来特莫韦组和安慰剂组的中位植入时间 （定义为移植后连续3 天中性粒细胞绝对计数≥500/mm3）分别为 19 天和 18 天。HSCT 后第 14 周（约 100 天）至第 28 周（约 200 天）的预防在一项随机、双盲、安慰剂对照的 III 期研究（P040）中评估了本品的安全性。218 例使用本品预防至 HSCT 后约 100 天的受试者随机分配接受来特莫韦（N=144）或安慰剂（N=74），治疗至 HSCT 后第 28 周（约 200 天）。P040 研究观察到的不良反应与在 P001 研究中观察到的相似。 在来特莫韦组中至少 1%的受试者发生且频率高于安慰剂组的最常报告的不良反应有：恶心（2.1%） 和呕吐 （1.4%） 。 来特莫韦组和安慰剂组均无因不良反应停药的病例。5%的来特莫韦组受试者和 1%的安慰剂组受试者因不良事件停用研究药物。异基因 HSCT 儿童受者在一项 IIb 期开放标签、单臂研究（P030）中评价了本品的安全性，63 例从出生至 18 岁的受试者接受本品治疗至 HSCT 后第 14 周。不良反应与在成人中观察到的一致。最常报告的不良反应为呕吐（17.5%）。有 2 例因不良反应（房颤和合并用药低于治疗水平）而停药。

本品禁用于对来特莫韦或本品中任何非活性成分过敏的患者。匹莫齐特9本品与匹莫齐特合用时， 由于来特莫韦抑制细胞色素P450（CYP3A） ， 可能会导致匹莫齐特血药浓度升高， 继而导致QT 间期延长和尖端扭转型室性心动过速（参见

、

） 。麦角生物碱本品与麦角生物碱 （麦角胺和双氢麦角胺） 联合使用时， 由于来特莫韦抑制CYP3A， 可能会导致麦角生物碱浓度升高， 进而导致麦角中毒 （参见

、

） 。环孢素与瑞舒伐他汀、匹伐他汀或辛伐他汀本品与环孢素联合使用时， 可能会导致瑞舒伐他汀、 匹伐他汀或辛伐他汀血药浓度显著升高， 进而导致肌病或横纹肌溶解 （参见

、

） 。 在这些他汀类药物的说明书中， 已将合用环孢素作为禁忌。 与这些他汀类药物的说明书相一致， 当来特莫韦与环孢素联合使用时， 禁止合用这些他汀类药物。环孢素与达比加群达比加群与环孢素合用可能会使达比加群的血浆浓度升高， 进而可能会伴随出血风险升高。 在达比加群的说明书中， 已将合用环孢素作为禁忌。 与达比加群的说明书相一致，当来特莫韦与环孢素联合使用时，禁止合用达比加群。

药物相互作用导致的不良反应或治疗效果下降的风险本品与特定药物合用可能会导致出现已知或潜在的显著药物相互作用， 其中

 合并用药或本品的暴露量增加，可能导致临床显著不良反应。 合并用药的血浆浓度显著下降，进而导致合并用药的治疗效果下降。有关预防或管理这些已知或潜在的显著药物相互作用的步骤， 包括给药建议，请参见表 7（参见

和

） 。本品与治疗窗窄的 CYP3A 底物药物（如阿芬太尼、芬太尼和奎尼丁）联合使用时需谨慎， 因为此类联合用药可能会导致CYP3A 底物药物的血浆浓度升高。建议密切监测和/或调整联合使用的 CYP3A 底物药物的剂量 （参见表7 和

） 。

妊娠目前尚无充分人类数据用以确定本品是否会对妊娠结局造成风险。 在大鼠和10兔中，母体毒性全身 AUC 暴露量分别约为推荐人用剂量（RHD）时 AUC 的 11倍和 2 倍时， 观察到胚胎毒性。 大鼠产前和产后发育研究中， 直至最高母体全身AUC 暴露量（约为 RHD 时 AUC 的 2 倍） ，未见发育毒性。为计算安全性界值，将 RHD 时的 AUC 定义为接受 480mg 静脉注射给药的 HSCT 受者的平均 AUC。对于本品的适用人群而言， 其发生重大出生缺陷和流产的背景风险尚不明确。本品对于人体的潜在风险尚不明确。 仅当母体的潜在获益大于对胎儿的潜在风险时，方可在妊娠期间使用本品。哺乳尚不清楚来特莫韦是否会被分泌至人乳中、 是否影响人乳分泌、 以及是否会对母乳喂养的儿童产生影响。对哺乳期大鼠给药时，可在乳汁和母乳喂养的幼鼠血液中检测到来特莫韦。应综合考虑母乳喂养对婴儿发育和健康的益处、 母亲对本品的临床需求、 以及本品或母体的基础疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响。

在成人中进行的充分且严格对照的研究提供的证据以及在 P030 研究的儿童患者中获得的新增药代动力学和安全性数据支持在异基因 HSCT 儿童受者中使用本品预防 CMV 感染和 CMV 病。安全性和药代动力学结果与成人相似（参见

、

和

） 。本品在6 个月以下或体重<6kg 的HSCT 受者中的安全性和有效性尚不明确。

在 HSCT 受者中进行的Ⅲ期临床试验中， 老年受试者和年轻受试者的安全性和有效性结果相似。

在健康成人受试者中进行了本品与可能联用的药物或与通常用作药代动力学相互作用探针药物的药物相互作用研究。其他药物对来特莫韦的影响来特莫韦为有机阴离子转运多肽 1B1/3（OATP1B1/3）和 P-糖蛋白（P-gp）转运体和 UDP-葡糖醛酸糖基转移酶 1A1/3（UGT1A1/3）酶的底物。本品与 OATP1B1/3 转运体抑制剂联用可能会导致来特莫韦血浆浓度升高。本品与环孢素（一种 P-gp 和 OATP1B1/3 的有效抑制剂）联用时，本品在成人和 12 岁及以上且体重≥30kg 的儿童患者中的推荐剂量为 240mg 每日一次 （参见

） 。与环孢素联用时，本品在 12 岁以下或 12 岁及以上且体重＜30kg 的儿童患者中可能需要调整剂量（参见

） 。11不建议本品与转运体（如 P-gp）和/或酶（如 UGT）的强效和中效诱导剂联用，因为此类联合用药可能会降低本品的血浆浓度（参见表 7）。利福平与本品联用， 初始时会导致来特莫韦的血浆浓度升高 （由于利福平对OATP1B1/3 的抑制作用） ，该升高不具有临床意义，若继续联用利福平，会导致来特莫韦的血浆浓度出现具有临床意义的下降（参见表 14）。来特莫韦对其他药物的影响本品与咪达唑仑联用会导致咪达唑仑血浆浓度升高，提示来特莫韦是 CYP3A 的中度抑制剂。本品与 CYP3A 底物药物联用时，可能会导致联用的 CYP3A底物药物的血浆浓度出现具有临床意义的升高 （参见

、

和表7）。来特莫韦是 OATP1B1/3 转运体的抑制剂。 本品与OATP1B1/3 转运体底物药物联用可能会导致联用的 OATP1B1/3 底物的血浆浓度出现具有临床意义的升高（参见表 7）。已知和其他潜在药物相互作用如因与本品合用而对合用药物进行剂量调整， 则应在本品治疗完成后重新调整剂量。本品与环孢素联用时，对 CYP3A 底物的联合作用可能与 CYP3A 的强抑制剂相似。请参阅 CYP3A 底物药物说明书中有关与 CYP3A 强抑制剂联用时的给药剂量的信息。本品与环孢素联用时，对 CYP3A 和 OATP1B1/3 底物药物的联合作用可能与本品单药给药时的作用不同。请参阅合用药物和环孢素的说明书。表 7 列出了已知或潜在的临床显著药物相互作用。所描述的药物相互作用是基于使用本品进行的成人研究，或是预期可能与本品发生的药物相互作用（参见

） 。12表 7. 潜在的显著药物相互作用：可根据成人药物相互作用研究结果或预期相互作用建议改变剂量*合 用 药 物 类 别 和/或清除途径：药物名称对血药浓度的影响†临床意见和建议抗心律失常药胺碘酮 ↑ 胺碘酮 本品与胺碘酮联用时，胺碘酮的血浆浓度会升高。联合用药期间，建议密切监测与胺碘酮相关的不良事件。应频繁监测胺碘酮的血药浓度。抗生素萘夫西林 ↓ 来特莫韦 本品与萘夫西林联用时，本品的血浆浓度可能会下降。不建议本品与萘夫西林联用。抗凝血药华法林 ↓ 华法林 本品与华法林联用时，华法林的血浆浓度可能会下降。华法林与本品联用时，应频繁监测 INR§。抗惊厥药卡马西平 ↓ 来特莫韦 本品与卡马西平联用时，本品的血浆浓度可能会下降。不建议本品与卡马西平联用。苯巴比妥 ↓ 来特莫韦 本品与苯巴比妥联用时，本品的血浆浓度可能会下降。不建议本品与苯巴比妥联用。13合 用 药 物 类 别 和/或清除途径：药物名称对血药浓度的影响†临床意见和建议苯妥英 ↓ 来特莫韦↓ 苯妥英本品与苯妥英联用时，本品的血浆浓度可能会下降。本品可能会降低苯妥英的血浆浓度。不建议本品与苯妥英联用。降血糖药格列本脲 ↑ 格列本脲 本品与格列本脲联用时，格列本脲的血浆浓度可能会升高。建议频繁监测血糖浓度§。抗真菌药伏立康唑‡ ↓ 伏立康唑 本品与伏立康唑联用时，伏立康唑的血浆浓度会下降。如必须合用本品和伏立康唑，建议密切监测伏立康唑疗效减弱的情况§。抗分枝杆菌药利福布汀 ↓ 来特莫韦 本品与利福布汀联用时，本品的血浆浓度可能会下降。不建议本品与利福布汀联用。利福平‡ ↓ 来特莫韦 本品与利福平联用时，本品的血浆浓度会下降。不建议本品与利福平联用。抗精神病药硫利达嗪 ↓ 来特莫韦 本品与硫利达嗪联用时，本品的血浆浓度可能会降低。不建议本品与硫利达嗪联用。14合 用 药 物 类 别 和/或清除途径：药物名称对血药浓度的影响†临床意见和建议内皮素拮抗剂波生坦 ↓ 来特莫韦 本品与波生坦联用时，本品的血浆浓度可能会降低。不建议本品与波生坦联用。草药制品圣约翰草（贯叶金丝桃）↓ 来特莫韦 本品与圣约翰草联用时，本品的血浆浓度可能会下降。不建议本品与圣约翰草联用。HIV 药物依非韦伦 ↓ 来特莫韦 本品与依非韦伦联用时，本品的血浆浓度可能会下降。不建议本品与依非韦伦联用。依曲韦林 ↓ 来特莫韦 本品与依曲韦林联用时，本品的血浆浓度可能会下降。不建议本品与依曲韦林联用。奈韦拉平 ↓ 来特莫韦 本品与奈韦拉平联用时，本品的血浆浓度可能会下降。不建议本品与奈韦拉平联用。HMG-CoA 还原酶抑制剂阿托伐他汀‡ ↑ 阿托伐他汀 本品与阿托伐他汀联用时，阿托伐他汀的血浆浓度会升高。应密切监测他汀类相关不良事件，如肌病。阿托伐他汀与本品联用时，阿托伐他汀的剂量不得超过20mg/日§。15合 用 药 物 类 别 和/或清除途径：药物名称对血药浓度的影响†临床意见和建议匹伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀↑ 匹伐他汀↑ 瑞舒伐他汀↑ 辛伐他汀不建议本品与匹伐他汀、瑞舒伐他汀或辛伐他汀联用。本品与环孢素联用时，禁用匹伐他汀、瑞舒伐他汀或辛伐他汀（参见

） 。其他 HMG -CoA还原酶抑制剂

氟伐他汀洛伐他汀普伐他汀↑ HMG -CoA还原酶抑制剂的浓度本品可能会使他汀类药物的血浆浓度升高。应密切监测他汀类相关不良事件，如肌病。这些药物与本品联用时，可能需要调整剂量§。免疫抑制剂环孢素‡ ↑ 环孢素↑ 来特莫韦本品与环孢素联用时，本品和环孢素的血药浓度均会升高。本品与环孢素 （一种OA TP1B1/3的强效抑制剂） 联用时，应将本品在成人和 12 岁及以上且体重≥30kg 的儿童患者中的剂量下调至 240mg 每日一次 （参见

） 。与环孢素联用时，本品在12 岁以下或 12岁及以上且体重＜30kg 的儿童患者中可能需要调整剂量（参见

） 。应在本品治疗期间以及停药时频繁监测环孢素的全血浓度，并相应调整环孢素的剂量§。西罗莫司‡ ↑ 西罗莫司

本品与西罗莫司联用时，西罗莫司的血药浓度会升高。应在本品治疗期间以及停药时频繁监测西罗莫司全血浓度，并相应调整西罗莫司的剂量§。他克莫司‡ ↑ 他克莫司

本品与他克莫司联用时，他克莫司的血浆浓度会升高。应在本品治疗期间以及停药时频繁监测他克莫司的全血浓度，并相应调整他克莫司的剂量§。质子泵抑制剂奥美拉唑泮托拉唑↓ 奥美拉唑↓ 泮托拉唑本品与这些质子泵抑制剂（PPI）联用时，PPI 的血浆浓度可能会降低。PPI 与本品联用时，可能需要进行临床监测并调整剂量§。促觉醒药16合 用 药 物 类 别 和/或清除途径：药物名称对血药浓度的影响†临床意见和建议莫达非尼 ↓ 来特莫韦 本品与莫达非尼联用时，本品的血浆浓度可能会下降。不建议本品与莫达非尼联用。CYP2C8 底物¶

瑞格列奈罗格列酮↑ CYP2C8 底物的浓度本品可能会增加 CYP2C8 底物的血浆浓度。本品与瑞格列奈或罗格列酮联用期间，建议频繁监测血糖浓度§。CYP3A 底物

阿芬太尼芬太尼咪达唑仑‡奎尼丁↑ CYP3A 底物的浓度本品可能会增加 CYP3A 底物的血浆浓度。本品与 CYP3A 底物药物联用时， 请参阅CYP3A 底物药物说明书中有关与 CYP3A 中效抑制剂联用时的给药剂量的信息§。在联合用药期间，建议频繁监测与这些药物相关的不良反应。可能需要调整 CYP3A 底物药物的剂量§（参见

） 。* 本表格未包括所有的药物相互作用。† ↓=下降，↑=升高‡ 已对这些相互作用进行过研究。§ 请参阅相应的药品说明书。¶ 基于生理药代动力学建模。

不会与本品发生具有临床意义的相互作用的药物本品与伊曲康唑 （一种P-gp/BCRP 抑制剂） 联用时， 未出现具有临床意义的相互作用。在临床研究中，与本品联用后，地高辛（一种 P-gp 底物）和阿昔洛韦（一种 OAT3 底物）的血浆浓度未出现具有临床意义的变化。在临床研究中评价了来特莫韦与以下药物的相互作用： 吗替麦考酚酯、 氟康唑、泊沙康唑和口服避孕药。本品与这些药物联用时无需调整剂量。

尚无人类过量使用本品的经验。Ⅰ期临床试验期间，86例健康成人受试者接17受本品720mg/日~1440mg/日剂量范围给药， 持续14天。 其不良反应特征与临床剂量480mg/日的不良反应特征相似。 尚无针对本品过量的特效解毒剂。 如出现药物过量，建议对患者进行不良反应监测，并采取适当的对症治疗措施。尚不清楚透析是否会显著清除体循环中的来特莫韦。

药代动力学总体介绍对健康成人受试者以及成人和儿童 HSCT 受者口服和静脉给药后， 对来特莫韦的药代动力学进行了研究。在健康成人受试者中，来特莫韦 240mg 和 480mg 单次和多次口服或静脉给药后， 来特莫韦暴露量呈大于剂量比例方式增加。 来特莫韦被迅速吸收， 达到血浆峰浓度（Tmax）的中位时间为 1.5~3.0 小时，并呈双相方式下降。本品 480mg每日一次口服给药后，几何平均稳态 AUC 和 Cmax 值分别为 71,500ng•hr/mL 和13,000ng/mL。 来特莫韦口服给药后的吸收后血浆浓度-时间曲线与静脉给药后观察到的曲线相似。 来特莫韦清除率 （CL）在9 至 10 天达到稳态，AUC 的蓄积比为 1.22，Cmax 的蓄积比为 1.03。在成人 HSCT 受者中， 使用Ⅲ期试验数据的群体药代动力学分析估计来特莫韦的 AUC（参见表 8） 。 各治疗方案中的暴露量差异不具有临床意义； 在P001 中观察到的暴露量范围内，有效性一致。表 8. 成人 HSCT 受者中的来特莫韦 AUC（ng•hr/mL）值治疗方案 中位数（90%预测区间）*480mg 口服，不联合环孢素 34,400 (16,900, 73,700)480mg 静脉注射，不联合环孢素 100,000 (65,300, 148,000)240mg 口服，联合环孢素 60,800 (28,700, 122,000)240mg 静脉注射，联合环孢素 70,300 (46,200, 106,000)* 中位数和 90％预测区间是基于使用具有个体间差异的Ⅲ期群体 PK 模型进行的模拟。

吸收在健康成人受试者中，基于群体药代动力学分析，在 240mg 至 480mg 剂量范围内，估计来特莫韦的绝对生物利用度约为 94％。在成人 HSCT 受者中，本品 480mg（不联合环孢素） 每日一次口服给药后， 估计来特莫韦的生物利用度约为 35％。生物利用度的个体间差异估计约为 37％。18环孢素的影响在成人 HSCT 受者中，来特莫韦与环孢素联用会使来特莫韦的血浆浓度升高。在与环孢素联用的情况下，本品 240mg 每日一次口服给药后，其生物利用度估计约为 85％。 与环孢素联用时， 本品在成人和 12 岁及以上且体重≥30kg 的儿童患者中的推荐剂量为 240mg 每日一次（参见

） 。与环孢素联用时，本品在 12 岁以下或 12 岁及以上且体重＜30kg 的儿童患者中可能需要调整剂量（参见

） 。食物的影响相对于空腹条件， 健康成人受试者在进食标准高脂肪和高热量膳食后进行本品 480mg 单次口服给药，对总体暴露量（AUC）无任何影响，并导致来特莫韦峰浓度（Cmax）增加约 30％。本品可空腹或随餐口服（参见

） 。分布根据群体药代动力学分析， 成人HSCT 受者接受静脉给药后， 估计来特莫韦的平均稳态分布容积为 45.5L。在体外， 来特莫韦与人血浆蛋白广泛结合 （98.7％） 。 来特莫韦的血液与血浆分布比率为 0.56，与体外评估的浓度范围（0.1~10mg/L）无关。在临床前分布研究中， 来特莫韦分布于器官和组织内， 其在胃肠道、 胆管和肝脏中观察到的浓度最高，在脑中观察到的浓度低。消除健康成人受试者接受本品 480mg 静脉给药后，来特莫韦的平均表观终末半衰期约为 12 小时。代谢血浆中大部分药物相关成分为原型母体药物 （96.6％） 。 在血浆中未检测到主要代谢物。来特莫韦通过 UGT1A1/1A3 介导的葡糖醛酸化反应部分消除。排泄根据群体药代动力学分析， 成人HSCT 受者接受静脉给药后， 估计来特莫韦的稳态 CL 为 4.84L/hr。CL 的个体间差异估计约为 24.6%。口服经放射性标记的来特莫韦后，93.3％的放射性在粪便中被回收。大部分药物以原型母体药物的形式被排泄，少量（6％的剂量）以酰基-葡糖苷酸代谢物的形式通过粪便排泄。来特莫韦的尿排泄可忽略不计（<2％的剂量） 。特殊人群的药代动力学儿童人群在 HSCT 儿童受者中，使用 IIb 期研究（P030）的数据，通过群体药代动力19学分析估计了来特莫韦的 AUC（见表 9 和表 10） 。体重范围≥6kg 的儿童 HSCT受者的暴露量在本品推荐剂量下观察到的成人暴露量范围内（见表 8）。表 9. HSCT 儿童受者每日一次口服给药后的来特莫韦 AUC（ng•hr/mL）值体重 口服，不联用环孢素中位数（90%预测区间）*口服，联用环孢素中位数（90%预测区间）*≥30 kg† 480 mg 38,500[18,100-78,100] 240 mg 50,200[24,100-102,000]15 kg 至< 30 kg 240 mg 39,600[21,300-71,800] 120 mg 53,200[27,800-102,000]7.5 kg 至< 15 kg 120 mg 32,900[16,800-61,200] 60 mg 42,300[22,300-81,500]6 kg 至< 7.5 kg†† 80 mg 29,400[16,600-54,100] 40 mg 39,200[20,900-71,800]*中位数和 90%预测区间是基于所使用的儿童 HSCT 群体 PK 模型（具备个体间差异）进行的模拟。†包括 12 岁及以上或体重≥30 kg 的儿童患者。††包括 6 个月及以上且体重为 6 kg 至<7.5 kg 的儿童患者。

表 10. HSCT 儿童受者每日一次静脉注射给药后的来特莫韦 AUC（ng•hr/mL）值体重 静脉注射，不联用环孢素中位数（90%预测区间）*静脉注射，联用环孢素中位数（90%预测区间）*≥30 kg† 480 mg 114,000[53,900-230,000] 240 mg 61,400[29,300-128,000]15 kg 至< 30 kg 120 mg 56,400[29,100-110,000] 120 mg 62,300[32,100-114,000]7.5 kg 至< 15 kg 60 mg 45,900[24,500-86,400] 60 mg 49,900[26,300-96,300]6 kg 至< 7.5 kg†† 40 mg 42,800[23,800-79,200] 40 mg 46,400[26,300-86,500]*中位数和 90%预测区间是基于所使用的儿童HSCT 群体 PK 模型 （具备个体间差异） 进行的模拟。†包括 12 岁及以上或体重≥30kg 的儿童患者。††包括 6 个月及以上且体重为6kg 至<7.5kg 的儿童患者。老年人群根据群体药代动力学分析， 年龄对来特莫韦的药代动力学无影响。 不需要根据年龄进行剂量调整。20性别根据群体药代动力学分析， 来特莫韦在成人女性和男性中的药代动力学无差异。体重根据成人 I 期群体药代动力学分析，估计来特莫韦在体重 80-100kg 的受试者中的 AUC 比体重 67kg 的受试者低 18.7％。这种变化无临床意义。种族根据成人 I 期群体药代动力学分析，估计来特莫韦在亚裔受试者中的 AUC比白人受试者高 33.2%。这种变化无临床意义。肾功能损害来 特 莫 韦 的 AUC 在 中 度 肾 功 能 损 害 （ 30ml/min/1.73m2 ≤ eGFR ≤59ml/min/1.73m2）和重度肾功能损害（eGFR < 30ml/min/1.73m 2）成人受试者中分别相当于健康成人受试者的约 1.9 倍和约 1.4 倍。肾功能损害导致的来特莫韦暴露量变化不具有临床意义。肝功能损害来特莫韦的AUC在中度肝功能损害（Child-Pugh B级[CP-B]，7-9分）和重度肝功能损害（Child-Pugh C级[CP-C]，10-15分）成人受试者中分别相当于健康成人受试者的约1.6倍和约3.8倍。在中度肝功能损害成人受试者中观察到的来特莫韦暴露量变化不具有临床意义。在重度肝功能损害患者或中度肝功能损害合并中度或重度肾功能损害的患者中，预期来特莫韦暴露量的增加将具有临床意义。

接受异基因造血干细胞移植的CMV血清学阳性的成人受者[R+]至HSCT后第14周（约100天）的预防全球III期临床研究为了对本品作为预防 CMV再激活风险高的移植受者发生 CMV感染或CMV病的预防手段进行评价， 在接受异基因HSCT的CMV血清学阳性的成人受者[R+]中进行了一项多中心、双盲、安慰剂对照Ⅲ期试验（P001） ，以评估本品的有效性。 将受试者随机 （2:1） 分配至来特莫韦480mg每日一次治疗组 （与环孢素联用时，将本品剂量调整至240mg）或安慰剂组。受试者入组研究时，按照研究中心和CMV再激活的风险水平，对随机化进行分层。在HSCT后开始研究用药（HSCT后第0~28天） ，并持续至HSCT后第14周。通过口服或静脉注射给予研究药物；通过两种给药途径给予的剂量相同。在HSCT后24周内，对受试者的主要有效性21终点进行监测；在HSCT后48周内，对受试者进行持续随访。在 565 例接受治疗的受试者中，373 例受试者接受了本品给药（其中 99 例受试者接受了至少一剂静脉注射给药） ，192 例受试者接受安慰剂给药（其中 48例受试者接受了至少一剂静脉注射给药） 。开始研究用药的中位时间为移植后9天。37％的受试者在基线期接受移植。 中位年龄为54 岁 （年龄范围：18~78 岁） ；58％为男性；82％为白人；10％为亚裔；2％为黑人或非洲裔；7％为西班牙裔或拉丁裔。 在基线期，50％的受试者接受清髓方案，52％的受试者接受环孢素治疗，42％的受试者接受他克莫司治疗。最常见的主要移植原因为急性髓性白血病（38％） 、骨髓增生异常综合征（15％）和淋巴瘤（13％） 。12％的受试者在基线期为 CMV DNA 阳性。在基线期，31％的受试者属于高风险层， 定义为符合以下标准中的一项或多项：人类白细胞抗原（HLA）-亲缘（同胞）供者，在以下三个HLA 基因位点至少有一处不匹配：HLA-A，-B 或-DR，半相合供者；无关供者，在以下四个 HLA 基因位点至少有一处不匹配：HLA-A，-B，-C 和-DRB1； 使用脐带血作为干细胞来源； 使用体外去除T 细胞移植物； 需要接受全身皮质类固醇治疗的2 级或以上移植物抗宿主病 （GVHD） 。 其余69％的受试者不符合上述任何高风险层标准，因此被纳入低风险层。有效性临床显著 CMV 感染P001 的主要有效性终点为 HSCT 后 24 周内临床显著 CMV 感染的发生率。将临床显著 CMV 感染定义为出现 CMV 终末器官疾病，或对确诊的出现 CMV病毒血症（使用 Roche COBAS ® AmpliPrep/COBAS TaqMan ®检测方法，LLoQ为 137IU/mL， 约为150 拷贝/mL） 的受试者开始抗CMV 抢先治疗 （PET） ， 以及受试者的临床状态。使用未完成者=失败（NC=F）方法，该方法将 HSCT 后 24周内终止研究的受试者或在 HSCT 后第 24 周时结果缺失的受试者计为失败。如表 11 所示，主要终点分析显示，来特莫韦的有效性优于安慰剂。估计的治疗差异（-23.5％）具有统计学意义（单侧 p 值<0.0001）。

22表 11. P001 研究中 HSCT 受者的有效性结果（NC=F 方法，FAS 人群）参数来特莫韦(N=325)n (%)安慰剂(N=170)n (%)主要终点 122 (37.5) 103 (60.6)（预防失败的受试者比例）失败原因*至第 24 周时出现临床显著 CMV 感染† 57 (17.5) 71 (41.8)对确诊的 CMV 病毒血症开始进行 PET 52 (16.0) 68 (40.0)CMV 终末器官疾病 5 (1.5) 3 (1.8)在第 24 周前终止参加研究 56 (17.2) 27 (15.9)在第 24 周的访视窗内缺失结局 9 (2.8) 5 (2.9)经分层调整后的治疗差异（来特莫韦-安慰剂）‡差异(95% CI) -23.5 ( -32.5, -14.6)<0.0001 p 值* 失败类别为互斥，并且基于表中所列的类别层次结构的顺序。† 将临床显著CMV感染定义为，出现CMV终末器官疾病或根据确诊的CMV病毒血症和受试者的临床状况开始进行PET。‡ 采用经分层调整后的Mantel-Haenszel方法计算治疗差异（即应答百分比率的差异）的95% CI 和p值，且对于各层患者（高风险或低风险） ，按照各组样本量大小的平均值对差异进行加权。采用单侧p值≤0.0249证明具有统计学显著性。注：FAS=全分析集；FAS包括接受至少一剂研究药物的随机受试者， 并排除在基线期可检出CMV DNA 的受试者。缺失数值的处理方法：未完成者=失败（NC=F）方法。采用NC=F方法，将失败定义为，在HSCT后第24周访视窗之前出现临床显著CMV感染，或提前终止参加研究，或缺失结局的所有受试者。N=各治疗组受试者例数。n（%）=各子类别中的受试者例数（%）。

HSCT 后第 24 周， 来特莫韦组中临床显著CMV 感染的 Kaplan-Meier（KM）事件发生率为 18.9％，安慰剂组为 44.3％（标称双侧分层对数秩 p 值<0.0001）（见图 1） 。 在来特莫韦治疗的受试者中，HSCT 后第 14 周至第 24 周期间， 与临床显著 CMV 感染相关的因素包括：基线期 CMV 再激活的风险高、发生 GVHD、以及在随机化后的任何时间使用类固醇。P001 研究中，在接受本品治疗的 373 例受试者中，56 例（15.0％）受试者为 65 岁或以上的老年患者。 老年受试者和年轻受试者间的安全性和有效性相似。23

图 1. P001：移植后 24 周内临床显著 CMV 感染发生时间的 Kaplan-Meier 图（FAS 人群）

各亚组（包括 CMV 再激活的低风险和高风险分层、预处理方案和合用免疫抑制剂）中，来特莫韦的有效性始终优于安慰剂。

24图 2. P001 研究的选定亚组中，HSCT 后 24 周内出现临床显著 CMV 感染的受试者比例的森林图（DAO 方法，FAS 人群）

DAO=观察到的数据。使用 DAO 方法时，任何缺失数值的受试者均不被纳入分析。

死亡HSCT 后 24 周内， 来特莫韦组和安慰剂组全因死亡的K-M 事件发生率分别为 12.1%和 17.2%（标称双侧分层对数秩 p 值=0.0401），HSCT 后 48 周内的发生率分别为 23.8%和 27.6%（标称双侧分层对数秩 p 值=0.2117，参见图 3）。

） 。与环孢素联用时，本品在 12 岁以下或 12 岁及以上且体重＜30kg 的儿童患者中可能需要调整剂量（参见

） 。 伊曲康唑抑制P-gp/BCRP 引起的来特莫韦血浆浓度的变化不具有临床意义。预计 UGT 的抑制对来特莫韦血浆浓度的影响不具有临床意义。利福平对药物酶（如 UGT）和/或转运体（如 P-gp）的诱导作用可能导致来特莫韦的血浆浓度出现具有临床意义的下降； 因此， 不建议强效和中效诱导剂与本品联用 （参见

、 表7 和表 14） 。 虽然已发现CYP3A、CYP2D6 和 CYP2J2 为能够在体外介导来特莫韦代谢的酶， 但基于人类体内数据，认为氧化代谢为次要消除途径。在体外，来特莫韦为 CYP3A 的时间依赖性抑制剂和诱导剂。本品与咪达唑仑联用会导致咪达唑仑暴露量增加，表明来特莫韦对 CYP3A 的净效应为中度抑制作用 （参见表15） 。 根据这些结果， 本品与CYP3A 底物联用可能会增加 CYP3A底物的血浆浓度 （参见

、

、

和表7） 。 在体外，来特莫韦为 CYP2C8 的可逆性抑制剂。 使用基于生理药代动力学模型预测， 与本品联用时，CYP2C8 底物的血浆浓度将会增加 （参见

中的表7）。与本品联用时， 伏立康唑的暴露量减少， 最有可能的原因是本品对伏立康唑的消除途径 （CYP2C9 和 CYP2C19） 的诱导作用。 本品与CYP2C9 和 CYP2C19 底物药物联用会导致 CYP2C9 和 CYP2C19 底物药物的血浆浓度下降 （参见表7） 。 在体外，来特莫韦为 CYP2B6 的诱导剂；其临床意义尚不明确。在体外， 来特莫韦对外排转运体P-gp、 乳腺癌耐药蛋白 （BCRP） 、 胆盐外排泵（BSEP） 、多药耐药相关蛋白2（MRP2）、OAT3 和肝摄取转运体 OATP1B1/3具有抑制作用。本品与 OATP1B1/3 转运体底物药物（如阿托伐他汀，其为已知的 CYP3A 底物、OATP1B1/3 底物和可能的 BCRP 底物）联用，可能会导致OATP1B1/3 底物药物的血浆浓度出现具有临床意义的增加（参见表 7） 。在临床研究中，与本品联用后，地高辛（一种 P-gp 底物）或阿昔洛韦（一种 OAT3 底物）的血浆浓度未出现具有临床意义的变化（参见表 15） 。尚未在临床研究中评估来特莫韦对 BCRP、BSEP 和 MRP2 底物的影响；其临床意义尚不明确。31表 14. 药物相互作用：联合用药时来特莫韦药代动力学的变化联用药物联用药物的给药方案来特莫韦的给药方案N有/无联用药物时来特莫韦 PK 的几何平均比率[90％CI]（无影响=1.00）AUC Cmax C24hr*抗真菌药物氟康唑400mg 单次口服给药480mg 单次口服给药141.11(1.01, 1.23)1.06(0.93, 1.21)1.28(1.15, 1.43)伊曲康唑200mg 每日一次口服给药480mg 每日一次口服给药141.33(1.17, 1.51)1.21(1.05, 1.39)1.90(1.58, 2.28)抗分枝杆菌药物利福平600mg 单次口服480mg 单次口服162.03(1.84, 2.26)1.59(1.46, 1.74)2.01(1.59, 2.54)600mg 单次静脉注射480mg 单次口服161.58(1.38, 1.81)1.37(1.16, 1.61)0.78(0.65, 0.93)600mg 每日一次口服480mg 每日一次口服140.81(0.67, 0.98)1.01(0.79, 1.28)0.14(0.11, 0.19)600mg 每日一次口服（利福平给药后 24 小时）†480mg 每日一次口服140.15(0.13, 0.17)0.27(0.22, 0.31)0.09(0.06, 0.12)免疫抑制剂环孢素200mg 单次口服240mg 每日一次口服122.11(1.97, 2.26)1.48(1.33, 1.65)2.06(1.81, 2.35)吗替麦考酚酯 1g 单次口服480mg 每日一次口服141.18(1.04, 1.32)1.11(0.92, 1.34)1.39(1.12, 1.74)他克莫司5mg 单次口服80mg 每日两次口服141.02(0.97, 1.07)0.92(0.84, 1.00)1.02(0.93, 1.12)* 他克莫司为 C12hr 值† 这些数据为，在最后一剂利福平给药后 24 小时进行来特莫韦给药，利福平对来特莫韦的影响。

32表 15. 药物相互作用：当存在来特莫韦或与来特莫韦联用时，联用药物的药代动力学变化联用药物联用药物的给药方案来特莫韦的给药方案N有/无来特莫韦时联用药物 PK 的几何平均比率[90％CI]（无影响=1.00）AUC CmaxCYP3A 底物咪达唑仑1mg 单次静脉注射240mg 每日一次口服161.47(1.37, 1.58)1.05(0.94, 1.17)2mg 单次口服240mg 每日一次口服162.25(2.04, 2.48)1.72(1.55, 1.92)P-gp 底物地高辛 0.5mg 单次口服240mg 每日两次口服220.88(0.80, 0.96)0.75(0.63, 0.89)免疫抑制剂环孢素 50mg 单次口服240mg 每日一次口服141.66(1.51, 1.82)1.08(0.97, 1.19)吗替麦考酚酯 1g 单次口服480mg 每日一次口服141.08(0.97, 1.20)0.96(0.82, 1.12)他克莫司 5mg 单次口服480mg 每日一次口服132.42(2.04, 2.88)1.57(1.32, 1.86)西罗莫司 2mg 单次口服480mg 每日一次口服133.40(3.01, 3.85)2.76(2.48, 3.06)抗真菌和抗病毒药物阿昔洛韦400mg 单次口服480mg 每日一次口服131.02(0.87, 1.2)0.82(0.71, 0.93)氟康唑400mg 单次口服480mg 单次口服141.03(0.99, 1.08)0.95(0.92, 0.99)伊曲康唑200mg 每日一次口服480mg 每日一次口服140.76(0.71, 0.81)0.84(0.76, 0.92)泊沙康唑300mg 单次口服480mg 每日一次口服130.98(0.82, 1.17)1.11(0.95, 1.29)伏立康唑200mg 每日两次口服480mg 每日一次口服120.56(0.51, 0.62)0.61(0.53, 0.71)HMG-CoA 还原酶抑制剂33联用药物联用药物的给药方案来特莫韦的给药方案N有/无来特莫韦时联用药物 PK 的几何平均比率[90％CI]（无影响=1.00）AUC Cmax阿托伐他汀 20mg 单次口服480mg 每日一次口服143.29(2.84, 3.82)2.17(1.76, 2.67)口服避孕药乙炔雌二醇（EE）/左炔诺孕酮（LNG）0.03mg EE 单次口服 480mg 每日一次口服221.42(1.32, 1.52)0.89(0.83, 0.96)0.15mg LNG 单次口服221.36(1.30, 1.43)0.95(0.86, 1.04)

药理作用作用机制来特莫韦对巨细胞病毒 CMV DNA 末端酶复合物 pUL51、pUL56 和 pUL89（病毒复制所必需的一种末端酶复合物） 具有抑制作用。 生化表征和电子显微镜显示， 来特莫韦影响适当单位长度基因组的形成并干扰病毒粒子成熟。 耐药性病毒基因型表征证实来特莫韦的靶点为 CMV DNA 末端酶复合物。抗病毒活性在感染的细胞培养模型中，来特莫韦对一组临床 CMV 分离株的 EC50 值的中位数为 2.1nM（范围=0.7nM~6.1nM，n=74）。对 CMV gB 基因型的 EC50 值未见明显差异（gB1=29；gB2=27；gB3=11；gB4=3）。联合用药抗病毒活性来特莫韦与巨细胞病毒 DNA 聚合酶抑制剂类药物西多福韦、膦甲酸和更昔洛韦联合用药时，未见对抗病毒活性有拮抗作用。病毒耐药性细胞培养在细胞培养中和 UL51、UL56 和 UL8 耐药突变中选择了对来特莫韦敏感性降低的 CMV 突变体。耐药相关突变定位至 pUL51（P91S）、pUL56（C25F、S229F、V231A/L、N232Y、V236A/L/M、E237D、L241P、T244K/R、L254F、L257F/I、K258E、F261C/L/S、Y321C、C325F/R/W/Y、L328V、M329T、A365S、N368D、R369G/M/S）和 pUL89（N320H、D344E）。表达这类替换的重组 CMV 突变体的 EC50 值比野生型病毒高 1.6 至 9,300 倍。34临床研究在一项 131 名成人 HSCT 受试者中评估来特莫韦与安慰剂作用的Ⅱb 期临床试验中，针对 12 名出现预防失败且样本可用于分析的来特莫韦治疗受试者，对其样本进行 UL56 选择区域（氨基酸 231 至 369）的 DNA 序列分析。一名受试者出现耐来特莫韦的基因型变体 pUL56 V236M（敏感性下降 19~50 倍）。在一项Ⅲ期试验 （P001） 中， 针对接受至少一剂研究药物后出现预防失败且样本可用于分析的 50 名来特莫韦治疗的成人受试者，对其样本进行 UL56 和UL89 整个编码区的 DNA 序列分析。 在3 名受试者中检测到 pUL56 替换：V236M（下降 19~50 倍） 、E237G（下降 13 倍） 、C325W（下降 9300 倍） 和R369T（下降 52 倍），但受试者的耐药性替换位点各不相同。在一项 III 期试验（P040）中，针对32 例预防失败或因 CMV 病毒血症提前停药的成人受试者 （不考虑治疗组） ， 对其样本进行UL51、UL56 和 UL89 整个编码区的 DNA 序列分析。未检测到高于检测限的来特莫韦耐药相关替换。在一项 IIb 期试验 （P030） 中， 针对一次评估CMV 感染的访视中的 10 名来特莫韦治疗的儿童受试者，对其样本进行 UL51、UL56 和 UL89 整个编码区的DNA 序列分析。 在2 名受试者中共检测到 2 个与来特莫韦耐药相关的 pUL56 替换，1 例受试者为 C325W 替换（下降 9300 倍），另一例受试者为 R369S（下降38 倍）。交叉耐药性来特莫韦不太可能与此类别以外的药物发生交叉耐药。来特莫韦对 CMVDNA 聚合酶抑制剂（更昔洛韦、西多福韦和膦甲酸）耐药的病毒群体具有完全活性。 一组对来特莫韦耐药的CMV 病毒株对这类 CMV DNA 聚合酶抑制剂完全敏感。心脏电生理学一项在健康受试者中进行的全面 QT 试验中， 静脉注射治疗剂量或2 倍推荐剂量的来特莫韦未导致 QTc 出现临床相关性延长。毒理研究遗传毒性来特莫韦 Ames 试验、 中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验和微核试验结果均为阴性。生殖毒性在大鼠生育力与早期胚胎发育试验中，来特莫韦 240mg/kg/天（以暴露量AUC 计，约为人临床暴露量的 5 倍）对雌性生育力无影响。在雄性大鼠生育力试验中， 来特莫韦180mg/kg/天 （以暴露量AUC 计， 约为人临床暴露量的3 倍） ，35可见生育力下降和睾丸毒性。 雄性大鼠暴露量与人临床暴露量相当时， 未见生育力下降和睾丸毒性。在大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中， 妊娠大鼠经口给予来特莫韦250mg/kg/天（以暴露量 AUC 计， 约为人临床暴露量的11 倍） ， 可见母体毒性 （体重增加减少） ， 胎仔体重减轻伴骨骼变异、 脐带缩短。 来特莫韦50mg/kg/天 （以暴露量AUC计，约为人临床暴露量的 3 倍）未见胚胎-胎仔发育毒性。在兔胚胎-胎仔发育毒性试验中， 妊娠兔经口给予来特莫韦225mg/kg/天 （以暴露量 AUC 计， 约为人临床暴露量的2 倍） ， 可见母体毒性， 流产和胚胎丢失，子代骨骼变异。 来特莫韦75mg/kg/天 （以暴露量AUC 计， 小于人临床暴露量） ，未见母体或胚胎-胎仔毒性。在大鼠围产期毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第 6 天至哺乳期第 22 天经口给予来特莫韦 180mg/kg/天 （以暴露量AUC 计， 约为人临床暴露量的2 倍） ， 可见体重增量降低、 窝仔减少、F1 子代雌鼠阴道开口延迟。 来特莫韦45mg/kg/天 （以暴露量 AUC 计，约相当于临床暴露量）未见围产期毒性。致癌性在 RasH2 转基因（Tg.RasH2）小鼠 6 个月试验中，至最高剂量（雄性动物为 150mg/kg/天， 雌性动物为300mg/kg/天） 下， 来特莫韦未见致癌性。 基于对可获得的毒理学数据和 CMV 特异性靶点的综合评估， 预计来特莫韦对人体无致癌性。其他毒性大鼠经口给予来特莫韦 180mg/kg/天（以暴露量 AUC 计，约为人临床暴露量的 3 倍），可见睾丸毒性，毒性特征为睾丸重量减少，双侧生精小管变性、精子数量和活力下降， 从而导致生育力下降。 在雄性食蟹猴生育力试验中， 食蟹猴经口给予来特莫韦 240mg/kg/天 （以暴露量AUC 计， 约为人临床暴露量的2 倍） ，小鼠经口给予来特莫韦 250mg/kg/天 （以暴露量AUC 计， 约为人临床暴露量的3倍）的重复给药毒性试验中，均未见睾丸毒性。

密封，不超过 30℃保存。请将本品放在儿童不能接触的地方。

聚酯/铝/聚乙烯药用复合膜、袋。30 袋/盒。

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重要提示：用药前请先阅读本手册

使用指导手册来特莫韦片（Ⅱ）

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使用来特莫韦片前您需要了解的重要信息•••••请勿•请勿••

目录••○○••

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4 5来特莫韦片的用药方法••

将来特莫韦片与软食混合后口服关于将本品与软食混合的重要信息•○请勿••

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6将来特莫韦片与软食混合后口服第1步：使用肥皂和清水洗手。并擦干双手。第2步：查看药盒顶部的有效期。•请勿

7将来特莫韦片与软食混合后口服第3步： 查看药品说明书， 确定您的处方剂量对应需服用的本品袋数。

••••第5步： 选择患者喜欢的软食 （如苹果泥、 酸奶或布丁）。•室温或低于室温•请勿

将来特莫韦片与软食混合后口服第8步：用剪刀沿虚线剪开包装袋。第9步： 轻弹包装袋， 小心将所有撒在同一小碗中的软食上。••

8将来特莫韦片与软食混合后口服第6步：将1至3茶匙（小勺）的软食舀至小碗中。第7步：轻弹包装袋，使所有药物落至袋底。•

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10 11将来特莫韦片（Ⅱ）与软食混合后口服第10步：使用茶匙轻轻混合软食和药物。将来特莫韦片（Ⅱ）与软食混合后口服第11步：将所有混合物对患者给药。•••（Ⅱ）

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12 13将来特莫韦片（Ⅱ）与软食混合后服用第12步：清理•••→袋装来特莫韦片 （Ⅱ）的贮藏了解有关来特莫韦片（Ⅱ）的更多信息

将来特莫韦片（Ⅱ）通过胃管或鼻胃管给药以下指导信息适用于通过胃管或鼻胃管给药。

请咨询医生以了解如何通过胃管或鼻胃管给药以及如何清洁胃管或鼻胃管。对患者给药前，请咨询医生以了解如何冲洗胃管或鼻胃管。• 医生将告知您冲洗所需的水量。

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15 14将来特莫韦片（Ⅱ）通过胃管或鼻胃管给药将本品与水混合前您需要了解的重要信息•○请勿○○○

将来特莫韦片（Ⅱ）通过胃管或鼻胃管给药第1步：使用肥皂和清水洗手。并擦干双手。第2步：查看药盒顶部的有效期。•请勿

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16 17将来特莫韦片（Ⅱ）通过胃管或鼻胃管给药第3步： 查看药品说明书， 确定您的处方剂量对应需服用的本品袋数。

•（Ⅱ）•••••

将来特莫韦片（Ⅱ）通过胃管或鼻胃管给药第5步：将少量常温水倒入小玻璃杯中。•请勿第6步：将注射器尖端浸入小玻璃杯的常温水中。向上拉动注射器柱塞，抽取给药所需的水量。•

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18 19将来特莫韦片（Ⅱ）通过胃管或鼻胃管给药第7步：握住注射器的套筒并一直向下推动注射器柱塞，将水加入药杯中。

第8步：轻弹包装袋，使所有药物落至袋底。•

将来特莫韦片（Ⅱ）通过胃管或鼻胃管给药第9步：用剪刀沿虚线剪开包装袋。第10步：轻弹包装袋，小心地将药物倒入同一药杯中。••

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