来那帕韦钠注射液

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来那帕韦钠注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用。

通用名称：来那帕韦钠注射液商品名称：萨兰卡/SUNLENCA英文名称：Lenacapavir Sodium Injection汉语拼音：Lainapaweina Zhusheye

本品活性成份为来那帕韦钠。化学名称：(4-氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烷[3,4]环戊烷[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-6-(3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)(甲基磺酰基)酰胺钠

分子式：C39H31ClF10N7NaO5S2分子量：990.3辅料：聚乙二醇 300、注射用水。

本品为黄色至棕色的澄明液体。

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本品适用于与其他抗反转录病毒药物联合使用， 用于治疗当前方案无法达到病毒学抑制的多重耐药 1 型人类免疫缺陷病毒（HIV-1）感染的成人患者。

1.5ml：0.4635g（按 C39H32ClF10N7O5S2 计）

开始来那帕韦治疗时， 需要先口服来那帕韦钠片作为导入剂， 然后再注射来那帕韦钠注射液。本品应由在治疗 HIV 感染方面有丰富经验的医生处方使用。每次注射均应由医疗专业人员进行。在开始使用本品前， 医疗专业人员应谨慎选择同意按时接受注射给药方案的患者， 并告知患者遵循给药访视时间计划对维持病毒抑制和降低病毒反弹风险的重要性， 以及在遗漏给药时可能出现耐药。 同时， 医疗专业人员还应告知患者依从性对于优化背景治疗方案的重要性， 以进一步降低病毒反弹和可能发生耐药的风险。如果停用本品，必须尽可能在本品末次注射后不晚于 28 周内使用替代为能够完全抑制病毒的抗反转录病毒治疗方案（参见

） 。剂量初始剂量在治疗的第 1 天和第 2 天， 推荐剂量为每天口服2 片来那帕韦钠片， 剂量为600 mg/ 天。在治疗的第 8 天，推荐剂量为每天口服 1 片来那帕韦钠片，剂量为300 mg。然后，在治疗的第 15 天，本品的推荐剂量为皮下注射 927 mg（相当于3ml 剂量） 。口服来那帕韦钠片可与或不与食物同服（请见来那帕韦钠片说明书） 。3维持剂量初始注射后，本品的后续成人推荐注射剂量为每 6 个月（26 周）皮下注射927mg（相当于 3ml 剂量） ，患者可在每6 个月（26 周）皮下注射给药的计划日期前后 2 周内接受注射。表 1：本品的推荐治疗方案：初始给药方案和维持给药方案治疗时间本品剂量：初始给药第 1 天 600 mg，口服（2 × 300 mg 片剂）第 2 天 600 mg，口服（2 × 300 mg 片剂）第 8 天 300 mg，口服（1 × 300 mg 片剂）第 15 天 927 mg，皮下注射（2 × 1.5 mL 注射液 a）本品剂量：维持给药每 6 个月一次（26 周）b+/-2 周927 mg，皮下注射（2 × 1.5 mL 注射液 a）a 两次注射，分别在腹部的不同部位进行。b 从最后一次注射给药日起。遗漏注射在维持给药期间，如果距离最后一次注射给药已超过 28 周，且临床上适合继续本品治疗，则应从第 1 天开始重新启动治疗方案（参见表 1）。特殊人群用药肾功能损害轻度、中度或重度肾损害患者（肌酐清除率[CrCl] ≥ 15 mL/min）无需调整本品剂量。尚未在终末期肾脏疾病患者（CrCl < 15 mL/min 或接受肾脏替代治疗）中开展过来那帕韦的研究 （参见

） ， 因此， 终末期肾脏疾病患者应慎用来那帕韦。肝功能损害轻度或中度肝功能损害（Child-Pugh A 级或 B 级）患者无需调整本品剂量。尚未在重度肝功能损害 （Child-Pugh C级） 患者中研究过本品 （参见

） ，因此，重度肝功能损害患者应慎用来那帕韦。4给药方法皮下注射给药。本品应由医疗专业人员在患者腹部进行注射 （两次注射， 每次在不同部位） 。有关药剂制备和给药的说明，请见本说明书中的

。

不良反应总结接受过重度治疗的成人 HIV 感染者用药后最常报告的不良反应是注射部位反应（ISR）（65%）和恶心（4%）。不良反应列表不良反应列表参见表 2。频率定义为：十分常见（≥ 1/10 ）；常见（≥ 1/100 ，< 1/10）；偶见（≥ 1/1,000，< 1/100）；罕见（≥ 1/10,000，< 1/1,000）；十分罕见（<1/10,000）和未知（无法根据已有数据进行估计） 。表 2：不良反应列表发生频率 a 不良反应免疫系统疾病未知 免疫重建炎性综合征胃肠系统疾病常见 恶心全身性疾病及给药部位各种反应十分常见 注射部位反应 ba 基于 CAPELLA 研究（参见

）中所有患者（队列1 和队列 2）的发生频率。b 包括注射部位肿胀、疼痛、结节、红斑、硬结、瘙痒、外渗、不适、肿块、血肿、水肿和溃疡。特定不良反应免疫重建炎性综合征在接受抗反转录病毒联合治疗（CART）的患者中曾报告出现免疫重建炎性综合征。存在重度免疫缺陷的 HIV 感染者在 CART 时的初始阶段可能会出现无症状或残留的机会性感染[如鸟分枝杆菌感染、巨细胞病毒、耶氏肺孢子菌肺炎5（PCP） 或结核病]引起的炎症反应， 这可能需要进一步评价和治疗。 还报告了自身免疫类疾病 （如Graves 病、 多发性肌炎、 格林巴利综合征、 自身免疫性肝炎、葡萄膜炎） ；但是，报告的发病时间变化较大，这些事件可能在治疗开始后数月内发生（参见

） 。局部注射部位反应来那帕韦给药可能导致局部注射部位反应 （ISR） 。 如果发生具有临床意义的ISR，需要对患者进行评价并采取适当的治疗和随访。ISR 的表现可能包括肿胀、疼痛、结节、红斑、硬结、瘙痒、外渗、不适、肿块、血肿、水肿和溃疡。注射部位结节和硬结的消退时间可能比其他 ISR 长。在临床研究中， 中位随访553 天后， 与首次注射来那帕韦相关的结节和硬结的未完全消退率为 30%和 13%（分别有 10%和 1%的受试者） 。未常规报告ISR 的测量和定性评估。 在有描述内容时， 大多数注射部位结节和硬结可触及， 但不可见，最大尺寸约为 1 ~ 4 cm。在一些患者中， 导致注射部位结节和硬结持续存在的机制尚不完全清楚， 但根据现有数据， 它们可能与皮下药物残留有关。 在一部分患者中进行了注射部位结节或硬结皮肤活检，皮肤病理学显示异物炎症或肉芽肿反应。可疑不良反应的报告药品批准后， 报告疑似不良反应对持续监测药品的获益/风险平衡非常重要。在中国，医疗保健专业人员需通过国家报告系统报告所有的疑似不良反应。

对本品活性成分或所含辅料有超敏反应。与 CYP3A、P-gp 和 UGT1A1 的强效诱导剂 （抗分枝杆菌药物[例如利福平]、抗惊厥药[例如卡马西平、苯妥英]、草药[例如约翰草（金丝桃属）]）联合用药（参见

） 。

6终止治疗后存在耐药风险如果停用本品，应尽可能在最后一次注射本品后 28 周内使用另一种可完全抑制病毒的治疗方案，将产生病毒耐药的风险降至最低。如果怀疑病毒学失败，应尽可能使用替代治疗方案。停用来那帕韦后使用其他药品如果停用本品，残留浓度的来那帕韦可能会长时间残留在患者的体循环中。这些浓度可能会影响最后一次皮下注射本品后 9 个月内开始使用的其他药品 （即敏感性 CYP3A 底物）的暴露量（参见

） 。预计这些浓度不会影响本品停用后开始使用的其他抗反转录病毒药物的暴露量。免疫重建炎性综合征存在重度免疫缺陷的 HIV 感染者在开始 CART 时可能会出现无症状或残留的机会性感染引起的炎症反应， 并导致严重的临床状况或症状恶化。 通常情况下，在开始 CART 后前几周或前几个月内观察到此种反应。相关示例包括巨细胞病毒视网膜炎、 全身性和/或局灶性分枝杆菌感染、 耶氏肺孢子菌肺炎或结核病。 应评估任何炎症症状，必要时进行治疗。有免疫重建期间出现自身免疫类疾病（如 Graves 病、多发性肌炎、格林巴利综合征、自身免疫性肝炎、葡萄膜炎）的报道，但报告的发病时间变化较大，这些事件可能在治疗开始后数月内发生。机会性感染应告知患者本品或任何其他抗反转录病毒治疗均不能治愈 HIV 感染，患者仍可能发生机会性感染和 HIV 感染的其他并发症。因此，应由在治疗 HIV 相关疾病方面有丰富经验的医生对患者进行密切的临床观察。与其他药品合用不建议与 CYP3A 和 P-gp 的中效诱导剂药品 （如依非韦伦） 联用 （参见

） 。7不建议与 CYP3A、P-gp 和 UGT1A1（即所有 3 种通路）的强效抑制剂药品（如阿扎那韦/考比司他）联用（参见

）辅料本品的每份注射液含 < 1 mmol 钠（23 mg），即基本“无钠”。对驾驶和机械操作能力的影响预计本品对驾驶和机械操作能力无影响或几乎无影响。

妊娠尚无孕妇使用本品的临床数据。除非女性的临床状况需要本品治疗，否则妊娠期间最好避免使用本品。哺乳为避免 HIV 传染给婴儿，建议感染 HIV 的女性不要母乳喂养婴儿。尚未确定本品是否会分泌至人乳汁中。生育力尚未获得关于本品对男性或女性生育影响的相关数据。

尚未确定本品用于 18 岁以下儿童的安全性和有效性。

老年人群无需调整本品剂量（参见

） 。

其他药品对来那帕韦药代动力学的影响来那帕韦是 CYP3A、P-gp 和 UGT1A1 的底物。CYP3A、P-gp 和 UGT1A18的强效诱导剂 （如利福平） 可能显著降低来那帕韦的血浆浓度， 导致失去疗效和产生耐药性，因此，禁止联合用药（参见

） 。CYP3A 和 P-gp 的中效诱导剂 （如依非韦伦） 也可能显著降低来那帕韦的血浆浓度， 因此， 不建议联合用药（参见

） 。CYP3A、P-gp 和 UGT1A1 的强效抑制剂（即所有 3 种通路；如阿扎那韦/考比司他）可能显著增加来那帕韦的血浆浓度，因此，不建议联合用药（参见

） 。仅 CYP3A4 的强效抑制剂（如伏立康唑）或 CYP3A 和 P-gp 的强效抑制剂（如考比司他）不会导致来那帕韦暴露量出现有临床意义的增加。来那帕韦对其他药品药代动力学的影响来那帕韦是一种 CYP3A 的中效抑制剂。建议本品与治疗指数狭窄的敏感性CYP3A 底物联合用药时应谨慎。 来那帕韦不是具有临床意义的P-gp 和 BCRP 的抑制剂，也不抑制 OATP。表 3：本品与其他药品之间相互作用按治疗领域划分的药品 对浓度的影响。AUC、Cmax 的平均百分比变化有关与本品联合用药的建议抗分枝杆菌药利福平 a,b,c（600 mg， 每日一次）

AUC：↓84%Cmax: ↓55%禁 止 联 合 用 药 （ 参 见

） 。利福布汀 未研究相互作用。 不建议联合用药（参见

） 。与利福布汀联合用药可能会降低来那帕韦血浆浓度，导致失去疗效和产生耐药性。

抗惊厥药卡马西平苯妥英未研究相互作用。卡马西平、 奥卡西平、 苯巴比妥或苯妥英与来那帕韦联合用药可能会降低来那帕韦血浆浓度，导致失去疗效和产生耐药性。禁 止 联 合 用 药 （ 参 见

） 。奥卡西平苯巴比妥不建议联合用药（参见

） 。应考虑使用其他抗惊厥药。草药9按治疗领域划分的药品 对浓度的影响。AUC、Cmax 的平均百分比变化有关与本品联合用药的建议圣约翰草（金丝桃属） 未研究相互作用。与圣约翰草联合用药可能会降低来那帕韦血浆浓度，导致失去疗效和产生耐药性。禁 止 联 合 用 药 （ 参 见

） 。抗反转录病毒药物阿扎那韦/考比司他 b,d,e（300 mg/150 mg ，每日一次）

AUC：↑321%Cmax：↑560%不建议联合用药（参见

） 。依非韦伦 b,d,f（600 mg， 每日一次）

AUC：↓56%Cmax：↓36%依曲韦林奈韦拉平替拉那韦/利托那韦未研究相互作用。与依曲韦林、奈韦拉平或替拉那韦 /利托那韦联合用药可能会降低来那帕韦血浆浓度，导致失去疗效和产生耐药性。考比司他 b,d,g（150 mg， 每日一次）

AUC：↑128%Cmax：↑110%无需对来那帕韦剂量进行调整。达芦那韦/考比司他 b,d,h（800mg/150 mg，每日一次）

AUC：↑94%Cmax：↑130%利托那韦 未研究相互作用。与利托那韦联合用药可能会降低来那帕韦血浆浓度。-丙酚替诺福韦 d,i,j（25 mg） 丙酚替诺福韦：AUC：↑32%Cmax：↑24%

AUC：↑47%Cmax：↑23%无需对丙酚替诺福韦剂量进行调整。麦角衍生物双氢麦角胺麦角胺类未研究相互作用。与来那帕韦联合用药时，这些药品的血浆浓度可能会增加。双氢麦角胺或麦角胺类与本品联合用药时，必须谨慎。磷酸二酯酶-5（PDE-5）抑制剂西地那非他达拉非伐地那非未研究相互作用。 使用 PDE-5 抑制剂治疗肺动脉高压：不建议与他达拉非联合用药。10按治疗领域划分的药品 对浓度的影响。AUC、Cmax 的平均百分比变化有关与本品联合用药的建议与来那帕韦联合用药时，PDE-5 抑制剂的血浆浓度可能会增加。使用 PDE-5 抑制剂治疗勃起

西地那非：推荐的起始剂量为 25 mg。伐地那非： 在24 小时内不超过 5 mg。

 根据需要使用：每72 小时不超过 10 mg 每日一次使用：剂量不超过 2.5 mg皮质类固醇（全身性）地塞米松氢化可的松/可的松未研究相互作用。与来那帕韦联合用药时，皮质类固醇的血浆浓度可能会增加。CYP3A 抑制剂会使皮质类固醇暴露量显著增加，因此本品与皮质类固醇联合用药会增加 Cushing 综合征和肾上腺抑制的风险。以最低起始剂量开始，并在监测安全性的同时谨慎滴定剂量。HMG-CoA 还原酶抑制剂洛伐他汀辛伐他汀未研究相互作用。与来那帕韦联合用药时，这些药品的血浆浓度可能会增加。以最低起始剂量开始洛伐他汀和辛伐他汀治疗，并在监测安全性（例如肌病）的同时谨慎滴定。阿托伐他汀 无需对阿托伐他汀剂量进行调整。匹伐他汀 d,i,l（2 mg，单次给药；联合用药或在来那帕韦治疗后 3 天给药）

AUC：↔Cmax：↔无需对匹伐他汀和瑞舒伐他汀剂量进行调整。瑞舒伐他汀 d,i,m（5 mg， 单次给药）

AUC：↑31%Cmax：↑57%抗心律失常药物地高辛 未研究相互作用。与来那帕韦联合用药时，地高辛的血浆浓度可能会增加。必须慎用，建议对地高辛治疗浓度进行监测。镇静药/安眠药咪达唑仑 d,i,n（2.5 mg，单次给药，口服；联合用药）

AUC：↑259%咪达唑仑或三唑仑与本品联合用药时，必须谨慎。11按治疗领域划分的药品 对浓度的影响。AUC、Cmax 的平均百分比变化有关与本品联合用药的建议Cmax：↑94%

AUC：↓24%Cmax：↓46%咪达唑仑 d,i,n（2.5 mg，单次给药，口服；来那帕韦治疗后 1 天给药）

AUC：↑308%Cmax：↑116%

AUC：↓16%Cmax：↓48%三唑仑 未研究相互作用。与来那帕韦联合用药时，三唑仑的血浆浓度可能会增加。经 CYP3A 代谢的麻醉性镇痛药芬太尼、羟考酮 与本品联合用药时，芬太尼、羟考酮 血 浆 浓 度 可 能 会 增加。建议谨慎监测本品与经CYP3A 代谢的麻醉性镇痛药联合给药相关的疗效和不良反应（包括潜在致死性呼吸抑制） 。曲马多 与本品联合用药时，曲马多血浆浓度可能会增加。合并使用时，可能需要降低曲马多的剂量。治疗阿片类药物依赖的麻醉性镇痛药丁丙诺啡、美沙酮 影响未知。

如果用药过量，必须监测患者的不良反应体征或症状（参见

） 。治疗本品用药过量包括一般支持疗法， 包括监测生命体征以及观察患者的临床状态。由于来那帕韦与蛋白高度结合，因此，不太可能通过透析得以显著去除。

吸收口服给药来那帕韦在口服给药后被吸收， 在本品给药后约4 小时达到血浆峰浓度。 来那帕韦口服给药后的绝对生物利用度较低（约 6% ~ 10% ） 。来那帕韦是P-gp 的底物。与空腹状态相比，在与低脂餐（约 400 kcal，25%脂肪）或高脂餐（约 1000kcal，50%脂肪）同服后，来那帕韦的AUC、Cmax 和 Tmax 相似。来那帕韦也可不与食物同服。皮下注射给药来那帕韦经皮下注射给药后被完全吸收。 由于来那帕韦在皮下注射给药部位缓慢释放， 皮下注射给药的吸收特征较为复杂， 在给药后84 天达到血浆峰浓度。药代动力学参数群体药代动力学分析显示，重度治疗的 HIV-1 感染者的来那帕韦暴露量（AUCtau、Cmax 和 Ctrough）比未感染 HIV-1 的受试者高出 29% ~ 84% 。重度治疗 HIV 感染者接受推荐的给药方案后来那帕韦的模拟稳态暴露量，参见表 4。表 4：口服和皮下注射给药后来那帕韦的药代动力学参数14参数平均值（%CV）a第 1 天和第 2 天：600 mg（口服） ，第8 天：300 mg（口服） ，第15天：927 mg（SC）第 1 天至第 15 天 第 15 天至第 6 个月结束 稳态Cmax(ng/mL) 69.6 (56) 87 (71.8) 97.2 (70.3)AUCtau(h•ng/mL) 15,600 (52.9) 250,000 (66.6) 300,000 (68.5)Ctrough(ng/mL) 35.9 (56.8) 32.7 (88) 36.2 (90.6)CV =变异系数；SC =皮下；a 采用群体 PK 分析结果模拟的暴露量。分布群体药代动力学分析显示， 重度治疗的HIV-1 感染者中的来那帕韦稳态分布容积为 976 L。来那帕韦与血浆蛋白高度结合（基于体内数据，约为 99.8%）。生物转化健康受试者单次静脉注射放射性标记的来那帕韦后， 从粪便中回收到的总放射性标记物为 76%，从尿液中回收到的总放射性标记物 < 1%。原型来那帕韦是血浆（69%）和粪便（33%）中的主要基团。代谢在来那帕韦排泄方面发挥的作用较小。来那帕韦通过氧化、N-脱烷基作用、氢化作用、酰胺水解、葡萄糖醛酸化、己糖偶联、戊糖偶联和谷胱甘肽偶联代谢；来那帕韦主要通过 CYP3A 和UGT1A1 代谢。没有一种循环代谢产物暴露量占药物相关血浆暴露量的 10%以上。消除口服和皮下给药后的中位半衰期分别为 10 ~ 12 天和 8 ~ 12 周。群体药代动力学分析显示，重度经治的 HIV-1 感染者中来那帕韦清除率为 3.62 L/h。线性/非线性在单次口服给药后， 来那帕韦的药代动力学呈非线性， 在50 ~ 1800 mg剂量范围内小于剂量比例。来那帕韦单次皮下注射给药（309 mg/mL）的药代动力学在 309 ~ 927 mg 剂量范围内与剂量成正比。15其他特殊人群年龄、性别和人种使用成人试验（包括一定数量的老年患者，n=5，≥ 65 至 78 岁）数据进行的群体 PK 分析显示， 来那帕韦暴露量未因年龄、 性别、 人种/种族或体重出现具有临床意义的差异。肝功能损害在中度肝功能损害 （Child-Pugh B 级） 受试者I 期试验中评价了来那帕韦 300mg 单次口服给药的药代动力学。中度肝功能损害（Child-Pugh B 级）患者中来那帕韦的平均暴露量（总暴露量和未结合暴露量）AUCinf 和 Cmax 分别是肝功能正常受试者的 1.47 ~ 2.84 倍和 2.61 ~ 5.03 倍。但是，基于来那帕韦暴露效应关系，该增加不具有临床意义。尚未在重度肝功能损害（Child-Pugh C 级）患者中研究来那帕韦的药代动力学（参见

） 。肾功能损害在一项重度肾损害（肌酐清除率预估值 ≥ 15 但< 30 mL/min）受试者研究中评价了来那帕韦 300 mg 单次口服给药的药代动力学。 与肾功能正常的受试者相比，重度肾损害受试者中的来那帕韦暴露量增加（AUCinf 和 Cmax 分别为 84%和162%） ；但是，该增加不具有临床意义。尚未在终末期肾脏疾病患者（包括透析患者） 中研究来那帕韦的药代动力学 （参见

） 。 由于来那帕韦与蛋白的结合率约达 99.8%，预计透析不会改变来那帕韦暴露量。

本品用于重度治疗且存在多重耐药的 HIV-1 感染者的有效性和安全性基于一项部分随机、安慰剂对照、双盲、多中心研究 GS-US-200-4625（“CAPELLA”）的 52 周数据确定。CAPELLA 在 72 名接受过重度治疗的多重耐药 HIV-1 感染者中实施。患者需满足以下条件：病毒载量 ≥ 400 拷贝/mL；对 4 类抗反转录病毒药物（核苷类反转录酶抑制剂[NRTI]、非核苷类反转录酶抑制剂[NNRTI]、整合酶链转移抑制16剂[INSTI]和蛋白酶抑制剂[PI]）中的至少 3 类，每类中至少 2 种抗反转录病毒药物耐药；且由于耐药、药物不耐受、药品可及性、禁忌症或其他安全性问题，在基线时 4 类抗反转录病毒药物中仅有不超过 2 种具有完全活性的抗反转录病毒药物。该试验由两个队列组成。 患者完成筛选访视后进行了队列选择访视。 如果患者在队列选择期的 HIV-1 RNA 相比筛选期访视时降低 < 0.5 log 10 并且 HIV-1RNA>= 400 copies/mL，则患者入组随机队列（队列 1，n=36） 。如果患者在队列选择期的 HIV-1 RNA 相比筛选期访视时降低≥ 0.5 log 10，或 HIV-1 RNA < 400copies/mL，或队列 1 达到计划样本量后， 则患者入组非随机队列 （队列2，n=36）。患者在第 1 天、 第2 天和第 8 天分别接受来那帕韦 600 mg、600 mg 和 300 mg 口服给药，继而在第 15 天接受 927 mg 皮下给药，之后每 6 个月接受一次 927 mg皮下给药（参见

） 。在 14 天功能性单药治疗期间，队列 1 中的患者按 2:1 的比例以设盲方式随机接受来那帕韦或安慰剂， 同时继续维持原失败治疗方案。 在功能性单药治疗期后，接受本品的患者继续使用本品联合优化背景治疗方案（OBR） ；在此期间接受安慰剂的患者开始使用本品联合 OBR。队列 1 患者的平均年龄为 52 岁 （范围：24 ~ 71），72%为男性，46%为白人，46%为黑人，9%为亚裔。29%的患者为西班牙裔/拉丁裔。平均基线血浆 HIV-1RNA 为 4.3 log10 拷贝/mL（范围：2.3 ~ 5.4）。19%的患者基线病毒载量大于 100,000拷贝/mL。平均基线 CD4+细胞计数为 161 个细胞/mm3（范围：6 ~ 827）。75%的患者 CD4+细胞计数低于 200 个细胞/mm3。 受试者自首次开始HIV 治疗后的平均年数为 24 年（范围：7 ~ 33） ；基线时治疗失败方案中的抗反转录病毒药物的平均数量为 4（范围：1 ~ 7） 。 在该随机队列中， 已知对NRTI、NNRTI、PI 和 INSTI每类中至少 2 种药物耐药的患者百分比分别为 97%、94%、78%和 75%。在队列1 患者的初始失败的方案中，53%的患者方案内无完全活性药物，31%的患者方案内有 1 种完全活性药物，17%的患者方案内有 2 种或 2 种以上完全活性药物，包括 6%正在接受 fostemsavir 治疗的患者， 该药物在CAPELLA 试验开始时为试验用药物。17队列 2 中的患者在第 1 天开始使用本品联合 OBR 治疗。队列 2 患者的平均年龄为 48 岁 （范围：23 ~ 78），78%为男性，36%为白人，31%为黑人，33%为亚洲人，14%的患者被确定为西班牙裔/拉丁裔。平均基线血浆 HIV-1 RNA 为 4.1 log10 拷贝/mL（范围：1.3 ~ 5.7）。19%的患者基线病毒载量大于 100,000 拷贝/mL。平均基线 CD4+细胞计数为 258 个细胞/mm3（范围：3 ~1296）。53%的患者 CD4+细胞计数低于 200 个细胞/mm3。患者自首次开始 HIV治疗后的平均年数为 19 年（范围：3 ~ 35） ；基线时治疗失败方案中抗反转录病毒药物的平均数量为 4（范围：2 ~ 7） 。 在该非随机队列中， 已知对NRTI、NNRTI、PI 和 INSTI 每类中至少 2 种药物耐药的患者百分比分别为 100%、100%、83%和 64%。 在队列2 患者的初始失败的方案中，31%的患者方案内无完全活性药物，42%的患者方案内有 1 种完全活性药物，28%的患者方案内有 2 种或 2 种以上完全活性药物，包括 6%正在接受 fostemsavir 治疗的患者，该药物在 CAPELLA 试验开始时为试验用药物。主要有效性终点是功能性单药治疗期结束时队列 1 中 HIV-1 RNA 相对基线降低 ≥ 0.5 log10 拷贝/mL 的患者比例。主要终点分析结果证明了本品相比安慰剂的优效性，具体参见表 5。表 5：病毒载量降低 ≥ 0.5 log10 的患者比例（队列 1）

本品（n=24）安慰剂（n=12）病毒载量降低 ≥ 0.5 log10 的患者比例 87.5% 16.7%治疗差异（95% CI）；p 值 70.8% (34.9%至 90.0%)；p < 0.0001第 26 周和第 52 周的结果参见表 6 和表 7。表 6：CAPELLA 试验中本品+OBR 治疗第 26 周 a 和第 52 周 b 的病毒学结果（HIV-1 RNA < 50 拷贝/mL 和 < 200 拷贝/mL） （队列1）

本品+ OBR（n=36）第 26 周 第 52 周HIV-1 RNA < 50 拷贝/mLHIV-1 RNA < 200 拷贝/mL81%89%83%86%HIV-1 RNA ≥ 50 拷贝/mLcHIV-1 RNA ≥ 200 拷贝/mLc19%11%14%11%第 26 周或第 52 周时间窗内无病毒学数据 0 3%因 AE 或死亡终止研究药物治疗 d 0 018

本品+ OBR（n=36）第 26 周 第 52 周因其他原因终止研究药物治疗 e， 且末次可测得的HIV-1 RNA< 50 拷贝/mL 或 < 200 拷贝/mL 0 3%时间窗内缺失数据，但仍在接受研究药物治疗 0 0a 第 26 周时间窗在第 184 天至第 232 天之间（含 184 和 232 天）b 第 52 周时间窗在第 324 天至第 414 天之间（含 184 和 232 天）c 包括第 26 周或第 52 周时间窗内 HIV-1 RNA 分别 ≥ 50 拷贝/mL 或 ≥ 200 拷贝/mL的患者、因缺乏有效性或有效性丧失而提前终止治疗的患者、因不良事件（AE） 、死亡或缺乏有效性或有效性丧失以外的原因而终止治疗的患者以及终止治疗时病毒载量分别 ≥50 拷贝/mL 或 ≥ 200 拷贝/mL 的患者。d 如果在第 1 天至规定时间窗内的任何时间点因 AE 或死亡终止治疗导致无治疗中病毒学数据，则纳入此类患者。e 包括因 AE、死亡或缺乏有效性或有效性丧失以外的原因（如撤回知情同意书、失访等）而终止治疗的患者。

表 7：按基线协变量划分的 CAPELLA 试验中本品+OBR 治疗第 26 周 a 和第52 周 b 的病毒学结果（HIV-1 RNA < 50 拷贝/mL） （队列1）

本品+ OBR（n=36）第 26 周 第 52 周基线血浆病毒载量（拷贝/mL）≤ 100,000 86% (25/29) 86% (25/29)> 100,000 57% (4/7) 71% (5/7)基线 CD4+（细胞/mm3)< 200 78% (21/27) 78% (21/27)≥ 200 89% (8/9) 100% (9/9)基线 INSTI 耐药特征INSTI 耐药 85% (23/27) 81% (22/27)INSTI 无耐药性 63% (5/8) 88% (7/8)OBR 中完全活性 ARV 药物数量0 67% (4/6) 67% (4/6)1 86% (12/14) 79% (11/14)≥ 2 81% (13/16) 94% (15/16)在 OBR 中使用 DTG 和/或 DRV使用 DTG 和 DRV 83% (10/12) 83% (10/12)使用 DTG，不使用 DRV 83% (5/6) 83% (5/6)不使用 DTG，使用 DRV 78% (7/9) 89% (8/9)不使用 DTG 或 DRV 78% (7/9) 78% (7/9)ARV=抗反转录病毒；DRV=达芦那韦；DTG=多替拉韦；INSTI=整合酶链转移抑制剂；OBR=优化背景治疗方案a 第 26 周时间窗在第 184 天至第 232 天之间（含 184 和 232 天）b 第 52 周时间窗在第 324 天至第 414 天之间（含 324 和 414 天） 。在第 26 周和第 52 周， 队列1 中 CD4+细胞计数相对基线的平均变化为 81 个19细胞/mm3（范围：-101 ~ 522）和 82 个细胞/mm3（范围：-194 ~ 467）。队列 2 中，第 26 周和第 52 周时分别有 81%（29/36）和 72%（26/36）的患者达到 HIV-1 RNA < 50拷贝/mL，CD4+细胞计数较基线的平均变化分别为 97 个细胞/mm3（范围：-103 ~ 459）和 113 个细胞/mm3（范围：-124 ~ 405）。

药理作用作用机制来那帕韦是一种多阶段、 选择性HIV-1 衣壳功能抑制剂， 直接结合在六聚体衣壳蛋白（P24）亚基之间的界面上。表面等离子体共振法结果显示来那帕韦与交联野生型六聚体衣壳呈剂量依赖性和饱和结合， 结合平衡常数 （KD）为1.4 nM。来那帕韦通过干扰病毒生命周期中的多个重要步骤抑制 HIV-1 复制， 包括衣壳介导的 HIV-1 前病毒 DNA 的核摄取（通过阻断入核蛋白与衣壳结合） 、病毒组装和释放（通过干扰 Gag/Gag-Pol 功能，减少衣壳蛋白亚基的产生）以及衣壳核形成（通过干扰衣壳亚基的结合速率，导致衣壳畸形） 。细胞培养中的抗病毒活性来那帕韦对人类免疫缺陷病毒（HIV-1 和 HIV-2）具有特异的抗病毒活性。在 T 淋巴母细胞系、PBMC、原代单核细胞/巨噬细胞和 CD4+ T 淋巴细胞中评估来那帕韦对 HIV-1 实验室株和临床分离株的抗病毒活性， 其EC50 范围为 30 ~ 190pM。在细胞培养中，来那帕韦对所有 HIV-1 病毒分组（M、N、O）均显示出抗病毒活性，包括亚型 A、A1、AE、AG、B、BF、C、D、E、F、G、H。其 EC50范围为 20 ~ 160 pM。B 亚型分离株（n=8）的中位 EC50 值为 40 pM。来那帕韦对HIV-2 分离株的活性比对 HIV-1 分离株的活性低 15 ~ 25 倍。在一项来那帕韦与主要抗反录病毒药物代表药物 （NRTI、NNRTI、PI 和 INSTI）联合治疗的研究中，未观察到对其抗病毒活性的拮抗作用。耐药性细胞培养在细胞培养中筛选出对来那帕韦敏感性下降的 HIV-1 变异株。 在来那帕韦的耐药筛选试验中， 在衣壳上发现了7 种突变：L56I、M66I、Q67H、K70N、N74D/S20和 T107N 单独或双重组合，与野生型（WT）病毒相比，它们对来那帕韦的表型敏感性降低了 4 至> 3226 倍。在单周期感染性试验中，单独或合并 M66I 突变可使来那帕韦的敏感性降低> 3226 倍；Q67H 和 T107N 突变使敏感性降低 4 ~ 6.3倍；K70N、N74D 和 Q67H/N74S 突变使敏感性降低 22 ~ 32 倍；L56I 突变使敏感性降低 239 倍。临床试验在临床试验 CAPELLA 中，31%（22/72）接受过重度治疗的患者在第 52 周前符合耐药分析标准[在确认病毒学失败（第 4 周病毒学应答欠佳、病毒学反弹或末次访视时出现病毒血症）时，HIV1 RNA ≥ 50拷贝/mL]，并进行了来那帕韦耐药分析。在基线后有衣壳-基因型耐药数据的确认病毒学失败的患者（n=22）中，41%（n=9） 发现了与来那帕韦耐药性相关的衣壳突变。 在27%（6/22） 的患者中观察到 M66I CA 突变，单独或合并其他来那帕韦耐药性相关的衣壳突变，包括 Q67Q/H、Q67Q/H/K/N、K70K/R、K70N/S、N74D、N74N/H、A105T 和 T107A。其他 3 名 病 毒 学 失 败 的 患 者 出 现 了 与 来 那 帕 韦 耐 药 性 相 关 的 衣 壳 突 变Q67K+K70H、Q67H+K70R+T107S 和 Q67Q/H。对确认出现来那帕韦耐药性相关突变的病毒学失败分离株的表型分析显示，与野生型相比，来那帕韦的敏感性降低了 6 至>1428 倍。在 9 名出现来那帕韦耐药相关衣壳突变的病毒学失败患者中，4 名患者接受来那帕韦联合的背景方案，根据基线基因型和 /或表型耐药结果，无具有 完全活性的抗反转录病毒药物。 因此， 考虑到功能性单药治疗产生耐药的风险， 在联合来那帕韦的治疗方案中，应慎重考虑活性药物的使用。4 名病毒学失败患者出现了针对优化背景治疗方案 （OBR） 药物成分的耐药性突变： 出现NRTI 突变 M184I/V 和 NNRTI 突变 K103N/Y 的 OBR 中有恩曲他滨和多拉韦林，加上阿扎那韦、比克替拉韦以及丙酚替诺福韦；出现 NNRTI 突变 V106M（另外还有来那帕韦耐药性突变 M66I+T107A）的OBR 中有多拉韦林，加上恩曲他滨以及 ibalizumab；出现 NRTI 突变 K65R 和 S68N（另外还有来那帕韦耐药性突变 M66I）的 OBR 中有丙酚替诺福韦，加上恩曲他滨、多拉韦林、达芦那韦/考比司他和利匹韦林；出现 NRTI 突变 K65K/R 的 OBR 中有富马酸替诺福韦二吡呋酯，加上达芦那韦/考比司他、多替拉韦以及恩曲他滨。21交叉耐药性测定来那帕韦在细胞培养中对广谱 HIV-1 位点定向突变和患者来源的 HIV-1分离株［对 4 种主要类别抗反转录病毒药物（NRTI、NNRTI、INSTI 和 PI）耐药；n=58］以及对 gp120 定向附着抑制剂 fostemsavir、CD4+定向附着后抑制剂ibalizumab 、CCR5 协同受体拮抗剂马拉韦罗、 gp41 融合抑制剂恩夫韦肽 （n=42）具有耐药性病毒的抗病毒活性。 这些数据表明， 来那帕韦对所有检测的变异株保持完全活性， 从而证明了非重叠的耐药谱。 此外， 来那帕韦对患者分离株的抗病毒活性不受自然发生 Gag 蛋白多态性和蛋白酶裂解位点突变的影响。心脏电生理学来那帕韦在超治疗暴露量 （比来那帕韦的治疗暴露量高9 倍） 下， 未见产生具有临床相关性的 QTcF 间期延长。毒理研究遗传毒性来那帕韦 Ames 试验、体外人外周血淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠体内微核试验结果均为阴性。生殖毒性来那帕韦暴露量为人推荐剂量 （RHD） 下人体暴露量的5 倍时， 对大鼠的生育力、交配能力和早期胚胎发育均未见影响。兔于妊娠第 7 至 19 天静脉注射来那帕韦达 20 mg/kg/天， 大鼠于妊娠第6 至17 天经口给予来那帕韦达 300 mg/kg/ 天，大鼠于妊娠第 6 天皮下注射来那帕韦达 300 mg/kg/天。大鼠和兔的暴露量（AUC）分别约为 RHD 下人体暴露量的 16倍和 39 倍时，未见胚胎/胎仔毒性（大鼠和兔）和围产期发育毒性（大鼠） 。致癌性在 rasH2 转基因小鼠 6 个月致癌性试验中，每 13 周一次皮下注射给予来那帕韦达 300 mg/kg/次，未见致癌性。一项大鼠 2 年致癌性试验正在进行中。

避光，密闭，不超过 30℃保存。本品使用前，请在原包装盒中保存。请丢弃未使用的部分。22请将本品放在儿童不能接触的地方。

无菌铝硅玻璃管制注射剂瓶、注射液和注射用无菌粉末用氯化丁基橡胶塞。2 瓶/盒。每盒中包含 2 个开瓶连接装置、2 个一次性注射器和 2 个用于皮下注射的安全注射针头（22 号，12.7 mm）。

36 个月

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使用无菌技术。 给药前目视检查瓶装溶液中是否存在异物和变色。 本品注射液为黄色至棕色溶液。 如果溶液变色或存在异物， 请勿使用本品注射液。 将溶液23从小瓶中取出后，应尽快进行皮下注射。请参考图 1 中的注射部件进行给药。具体给药方法详见图 2。注射试剂盒部件均一次性使用。 需要使用瓶接入装置。 需要注射两次才能完成给药，一次 1.5ml。图 1 注射部件

图 2 给药步骤