枸橼酸托法替布片

第 1 页，共 30 页核准日期：2017 年 03 月 10 日修改日期：2018 年 02 月 07 日；2018 年 03 月 08 日；2018 年 07 月 10 日；2018 年 10月 10 日；2019 年 04 月 01 日；2020 年 01 月 10 号；2020 年 06 月 30 日；2021 年 08月 19 日；2022 年 04 月 12 日；2022 年 04 月 28 日

枸橼酸托法替布片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

警告：严重感染、死亡、恶性肿瘤、重大心血管不良事件和血栓形成严重感染使用托法替布治疗的患者发生可导致住院或死亡的严重感染的风险增加（见注意事项， 不良反应）。发生这些感染的患者大多数都同时服用了免疫抑制剂，如甲氨蝶呤或皮质类固醇。如果发生严重感染，应该中断托法替布给药，直至感染得到控制。

● 活动性结核，可能表现为肺部或肺外型。开始托法替布给药之前，应该进行潜伏性结核检测。如果检测结果呈阳性，则应该在开始托法替布用药之前开始结核的治疗。● 侵袭性真菌感染，包括隐球菌病和肺囊虫病。侵袭性真菌感染的患者可能会表现为播散性疾病，而非局部性疾病。● 细菌、病毒（包括带状疱疹）和其他机会性病原体引起的感染。在慢性或复发性感染的患者中开始治疗之前，应仔细考虑使用托法替布治疗的风险和获益。使用托法替布治疗期间和之后应该密切监测所有患者是否出现发生感染的症状和体征，包括开始治疗前潜伏性结核检测结果呈阴性的患者仍可能发生结核感染（见注意事项）。死亡在 50 岁及以上具有至少一项心血管风险因素的类风湿关节炎(RA)患者中开展了一项大型、随机、上市后安全性研究，比较了托法替布 5 mg 每天两次或托法替布 10 mg 每天两次与肿瘤坏死因子 （TNF）阻滞剂的安全性，相较于 TNF 阻滞剂组，观察到托法替布 5 mg 每天两次或托法替布 10 mg 每天两次剂量组的全因死亡（包括心源性猝死）发生率更高（见注意事项） 。托法替布10 mg 每天两次的剂量不应用于类风湿关节炎、银屑病关节炎或强直性脊柱炎。恶性肿瘤在接受托法替布和其他 Janus 激酶（JAK）抑制剂（用于治疗炎症状态）治疗的患者中，观察到产生了包括淋巴瘤和实体瘤在内的恶性肿瘤。在类风湿关节炎患者中，观察到托法替布5 mg 每天两次或托法替布 10 mg 每天两次治疗组患者的恶性肿瘤 （不包括非黑色素瘤皮肤癌[NMSC]） 发生率高于 TNF 阻滞剂组（见注意事项） 。在类风湿关节炎患者中， 观察到托法替布5 mg 每天两次或托法替布 10 mg 每天两次治疗组患者的淋巴瘤和肺癌发生率高于 TNF 阻滞剂治疗组。吸烟患者或既往有吸烟经历的患者面临更高风险。在使用托法替布和伴随免疫抑制药物治疗的肾移植患者中观察到 EB 病毒相关的移植后淋巴增生性疾病的发生率增加（见注意事项）。重大心血管不良事件对于 50 岁及以上的具有至少一项心血管风险因素的类风湿关节炎患者，在接受托法替布 5 mg 每天两次或托法替布 10 mg 每天两次治疗后，重大心血管不良事件（MACE）(定义为心源性死亡、心肌梗死和卒中）的发生率高于 TNF 阻滞剂治疗组。吸烟患者或既往有吸烟经历的患者面临更高风险。如果患者发生心肌梗死或卒中，应停用托法替布（见注意事项） 。血栓形成在接受托法替布和其他 Janus 激酶（JAK）抑制剂（用于治疗炎症状态）治疗的患者中，发生了血栓形成 （包括肺栓塞、 深静脉血栓形成和动脉血栓形成） 。大多数这些事件症状严重， 部分导致死亡。50 岁及以上的具有至少一个心血管风险因素的类风湿关节炎患者中接受托法替布 5 mg 每天两次或托法替布 10 mg 每天两次治疗，观察到这些事件的发生率高于接受 TNF 阻滞剂治疗的患者。避免在有风险的患者中使用托法替布。停用托法替布，并立即评估出现血栓形成症状的患者（见注意事项）。

第 2 页，共 30 页通用名称：枸橼酸托法替布片商品名称：尚杰® / Xeljanz®英文名称：Tofacitinib Citrate Tablets汉语拼音：Juyuansuan Tuofatibu Pian

活性成份：枸橼酸托法替布。化学名称：(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-哌啶丙腈枸橼酸盐

NNMeMeNN NHO NHO2C CO2HHO2COH•

分子式：C16H20N6O•C6H8O7分子量：504.5

本品为白色圆形薄膜衣片，一面有“Pfizer”字样，另一面有“JKI 5”字样，除去包衣后显白色至类白色。

类风湿关节炎托法替布适用于一种或多种 TNF 阻滞剂疗效不足或对其无法耐受的中度至重度活动性类风湿关节炎（RA）成人患者。使用限制：不建议将托法替布与生物 DMARD 类药物或强效免疫抑制剂（如硫唑嘌呤和环孢霉素）联用。银屑病关节炎托法替布适用于对一种或多种改善病情抗风湿药（DMARD）应答不佳或不耐受的活动性银屑病关节炎（PsA）成人患者。本品可与甲氨蝶呤（MTX）联用。强直性脊柱炎托法替布适用于一种或多种 TNF 阻滞剂疗效不足或对其无法耐受的活动性强直性脊柱炎 (AS) 成人患者。使用限制：不建议将托法替布与生物 DMARD 类药物或强效免疫抑制剂（如硫唑嘌呤和环孢霉素）联用。

5mg（以托法替布计）

重要用药说明

第 3 页，共 30 页 请勿在淋巴细胞绝对计数低于 500 细胞/mm3、中性粒细胞绝对计数（ANC）低于 1000 细胞/mm3 或血红蛋白水平低于 9 g/dL 的患者中开始托法替布用药。 出现淋巴细胞减少症、 中性粒细胞减少症和贫血症时， 建议中断给药(见注意事项，不良反应)。 如果患者发生严重感染，在感染得到控制之前应该中断托法替布给药 (见注意事项)。 托法替布与食物同服或不同服均可。针对类风湿关节炎、银屑病关节炎和强直性脊柱炎的推荐剂量表 1 列出了托法替布的成人推荐日剂量和针对接受 CYP2C19 和/或 CYP3A4 抑制剂治疗的；中度或重度肾功能损害（包括但不限于正在接受血液透析的重度肾功能不全患者）或中度肝功能损害； 以及伴随有淋巴细胞减少症、 中性粒细胞减少症或贫血症患者的剂量调整。

表 1： 针对类风湿关节炎 1、银屑病关节炎和强直性脊柱炎 1 患者的托法替布推荐剂量托法替布成人患者 5 mg 每天两次

 强效 CYP3A4 抑制剂（如酮康唑） ，或者 一种中等 CYP3A4 抑制剂和一种强效CYP2C19 抑制剂（如氟康唑）（见药物相互作用）5 mg 每天一次

 中度或重度肾功能损害（见注意事项） 中度肝功能损害（见注意事项）*5 mg 每天一次对于正在接受血液透析的患者，应在透析日进行透析后给药。如果在透析操作前给药，不建议在患者透析后补充给药。经重 复检 测确认淋巴细胞计数低于 500 细胞/mm3 的患者 停药ANC 介于 500 至 1000 细胞/mm3 之间的患者 中断给药当 ANC 高于 1000 时，重新给药 5 mg 每天两次ANC 低于 500 细胞/mm3 的患者 停药血红蛋白水平低于 8 g/dL 或降低超过 2 g/dL 的患者 中断给药，直至血红蛋白数值恢复正常。1 托法替布在类风湿关节炎 和强直性脊柱炎 患者中可与甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗风湿药（DMARD）联合使用。*不建议重度肝功能损害患者使用托法替布。

以下具有临床意义的不良反应在说明书中其他章节描述： 严重感染(见注意事项) 恶性肿瘤和淋巴增殖性疾病(见注意事项) 血栓形成(见注意事项) 胃肠道穿孔(见注意事项) 重大心血管不良事件(见注意事项) 超敏反应(见注意事项) 实验室检查异常(见注意事项)

第 4 页，共 30 页临床试验经验因为不同的临床研究是在不同的条件下进行的， 所以一种药物在临床研究中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物在临床研究中的发生率进行直接比较， 因而不能预测在患者群体更广泛的临床实践中观察到的发生率。

类风湿关节炎虽然已对其他剂量进行了研究，但托法替布的推荐剂量为 5 mg ，每天两次。托法替布 10 mg 每天两次不应用于类风湿关节炎或强直性脊柱炎。在 RA 安全性研究 1 中，1455 例患者接受托法替布 5 mg 每天两次治疗，1456 例患者接受托法替布 10 mg 每天两次治疗，1451 例患者接受 TNF 阻滞剂治疗，中位治疗时间为 4.0 年(见临床试验)。下面的数据包括两项 2 期和五项 3 期双盲、安慰剂对照、 多中心临床试验。 在这些试验中，患者随机分组情况为托法替布单药治疗：5 mg，每天两次（292 例患者）和 10mg，每天两次（306 例患者）；联合用药：托法替布 5 mg，每天两次（1044 例患者）和 10 mg ，每天两次（1043 例患者）与 DMARD 类联用（包括甲氨蝶呤）；以及安慰剂组（809 例患者）。所有七项安慰剂对照研究的方案都有这样一个前提，即服用安慰剂的患者要在第 3 个月或第 6 个月根据患者的缓解情况 （疾病活动度未得到控制的） 或研究设计接受托法替布治疗，从而使不良事件不能总是准确的归因于一种指定的治疗。因此， 某些分析遵循的是在给定的时间间隔， 将安慰剂和托法替布两组患者中根据研究设计或患者缓解情况而改变了治疗的患者从安慰剂组纳入托法替布组。 基于前3 个月的药物暴露情况在安慰剂和托法替布之间进行比较，基于前 12 个月的药物暴露情况在托法替布 5 mg 每天两次和托法替布 10 mg 每天两次之间进行比较。长期安全性人群包括所有参加了一项双盲、安慰剂对照试验 （包括早期开发阶段的研究） ， 然后被纳入了两项长期安全性研究之一的患者。 长期安全性研究的研究设计允许根据临床判断结果来调整托法替布的剂量。 这限制了从剂量方面对长期安全性数据的解释。最常见的严重不良反应是严重感染（见注意事项）。双盲、 安慰剂对照试验中， 在0 至 3 个月的药物暴露期间， 因任何不良反应而停止治疗的患者比例托法替布组为 4%，安慰剂组为 3%。总体感染情况这七项安慰剂对照试验中，在 0 至 3 个月的药物暴露期间，5 mg 每天两次治疗组和 10 mg 每天两次治疗组内感染的总体发生率分别为 20%和 22%，安慰剂组为 18%。随托法替布报告的最常见感染有上呼吸道感染、鼻咽炎、泌尿 系统感染（分别为4%，3%和 2%的患者）。严重感染这七项安慰剂对照试验中，在 0 至 3 个月的药物暴露期间，安慰剂组患者报告了 1例严重感染（0.5 次每 100 患者年），接受托法替布 5 mg 或 10 mg 每天两次的患者中报告了 11 例严重感染 （1.7 次每 100 患者年）。5 mg 每天两次托法替布治疗组和 10 mg每天两次托法替布治疗组合并后与安慰剂组相减， 得到的治疗组之间的发生率差异 （以及相应的 95%置信区间）为 1.1（-0.4，2.5）次每 100 患者年。这七项安慰剂对照试验中，在 0 至 12 个月药物暴露期间，5 mg 每天两次托法替布治疗组报告了 34 例严重感染（2.7 次每 100 患者年），10 mg 每天两次托法替布治疗组报告了 33 例严重感染 （2.7 次每 100 患者年）。10 mg 每天两次托法替布治疗组减去 5 mg每天两次治疗组，得到的治疗组之间的发生率差异（以及相应的 95%置信区间）为-0.1（-1.3，1.2）次每 100 患者年。

第 5 页，共 30 页最常见的严重感染包括肺炎、 蜂窝组织炎、 带状疱疹， 泌尿系统感染（见注意事项）。结核病这七项安慰剂对照试验中，在 0 至 3 个月的药物暴露期间，安慰剂组、5 mg 每天两次托法替布治疗组和 10 mg 每天两次托法替布治疗组患者均未报告结核病。这七项安慰剂对照试验中，在 0 至 12 个月药物暴露期间，5 mg 每天两次托法替布治疗组患者报告了 0 例结核病，10 mg 每天两次托法替布治疗组患者报告了 6 例结核病（0.5 次每 100 患者年）。10 mg 每天两次托法替布治疗组减去 5 mg 每天两次治疗组，得到的治疗组之间的发生率差异（以及相应的 95%置信区间）为 0.5（0.1，0.9）次每100 患者年。还报告了播散型结核病例。诊断出结核病之前的中位托法替布暴露时间为 10 个月（范围从 152 天至 960 天）（见注意事项）。机会性感染（不包括结核病）这七项安慰剂对照试验中，在 0 至 3 个月的药物暴露期间，安慰剂组、5 mg 每天两次托法替布治疗组和 10 mg 每天两次托法替布治疗组患者均未报告机会性感染。这七项安慰剂对照试验中，在 0 至 12 个月药物暴露期间，5 mg 每天两次托法替布治疗组患者报告了 4 例机会性感染（0.3 次每 100 患者年），10 mg 每天两次托法替布治疗组患者报告了 4 例机会性感染（0.3 次每 100 患者年）。10 mg 每天两次托法替布治疗组减去 5 mg 每天两次治疗组，得到的治疗组之间的发生率差异（以及相应的 95%置信区间）为 0（-0.5，0.5）次每 100 患者年。诊断出机会性感染之前的中位托法替布暴露时间为 8 个月 （范围从41 天至 698 天）（见注意事项）。恶性肿瘤这七项安慰剂对照试验中， 在0 至 3 个月的药物暴露期间， 安慰剂组报告了0 例恶性肿瘤（不包括非黑色素瘤皮肤癌[NMSC]），5 mg 每天两次托法替布治疗组和 10 mg每天两次托法替布治疗组患者共报告了 2 例（0.3 次每 100 患者年）。5 mg 每天两次托法替布治疗组和 10 mg 每天两次托法替布治疗组合并后与安慰剂组相减， 得到的治疗组之间的发生率差异（以及相应的 95%置信区间）为 0.3（-0.1，0.7）次每 100 患者年。这七项安慰剂对照试验中，在 0 至 12 个月药物暴露期间，5 mg 每天两次托法替布治疗组报告了 5 例恶性肿瘤（不包括 NMSC）（0.4 次每 100 患者年），10 mg 每天两次托法替布治疗组患者报告了 7 例（0.6 次每 100 患者年）。10 mg 每天两次托法替布治疗组减去 5 mg 每天两次托法替布治疗组，得到的治疗组之间的发生率差异（以及相应的 95%置信区间）为 0.2（-0.4，0.7）次每 100 患者年。这些恶性肿瘤之一是一例淋巴瘤，在 0 至 12 个月期间，出现于托法替布 10 mg 每天两次治疗组的 1 例患者。最常见的恶性肿瘤，包括长期扩展研究期间观察到的恶性肿瘤，为肺癌和乳腺癌，其次为胃癌、 结直肠癌、 肾细胞癌、 前列腺癌、 淋巴瘤、 恶性黑色素瘤（见注意事项）。实验室检查异常淋巴细胞减少症在临床安慰剂对照试验中，在前 3 个月的药物暴露期间，5 mg 每天两次托法替布治疗组和 10 mg 每天两次托法替布治疗组合并后，经检测确认的绝对淋巴细胞计数下降至低于 500 细胞/mm3 的患者为 0.04%。经检测确认的淋巴细胞计数低于 500 细胞/mm3 与治疗和严重感染的发生率增加有关（见注意事项）。中性粒细胞减少症

无

严重感染在接受托法替布治疗的患者中曾报道过细菌、 分枝杆菌、 侵袭性真菌、 病毒或其他机会致病菌引起的严重感染，偶有致死性感染。 随托法替布报告的最常见严重感染包括肺炎、蜂窝组织炎、带状疱疹、泌尿道感染、憩室炎和阑尾炎。在机会性感染中，随托法替布报告的有结核和其他分枝杆菌感染、 隐球菌病、组织胞浆菌病、食道念珠菌感染、肺囊虫病、多发性皮肤带状疱疹、巨细胞病毒感染、BK 病毒感染以及李氏杆菌病。有些患者表现为播散性感染， 而非局部性疾病， 并且往往同时服用了免疫抑制剂， 如甲氨蝶呤或皮质类固醇。也可能发生临床研究中没有报道的其他严重感染（例如，球孢子菌病）。避免在严重活动性感染患者， 包括局部感染患者中开始托法替布用药。 在以下患者

患有慢性或复发性感染

第 9 页，共 30 页曾有结核病接触史具有严重或机会性感染史曾在结核病或分枝杆菌流行地区居住或旅游患有可能使其易于受感染的基础病症使用托法替布治疗期间和之后应该密切监测所有患者是否出现发生感染的症状和体征。 如果患者出现严重感染、 机会性感染或脓毒症， 应该中断托法替布给药。 使用托法替布治疗期间发生新发感染的患者应该进行 适用于免疫功能低下患者的 及时和完整的诊断性检测；应该开始适当的抗菌治疗，并且对患者进行密切监测。也建议有慢性肺部疾病史或患有间质性肺疾病的患者慎用， 因为这些患者更容易发生感染。感染风险可能随着淋巴细胞减少程度的增加而增加， 在评估个体患者感染风险时应考虑淋巴细胞计数。针对淋巴细胞减少症，建议根据

项下淋巴细胞计数标准停药和进行监测。结核病开始托法替布给药之前以及给药期间， 应该根据适用的指南，对患者进行潜伏性或活动性感染的评价和检测。在具有潜伏性或活动性结核病既往病史的患者中开始进行托法替布给药之前， 还应该考虑进行抗结核治疗， 在这些患者中， 不能确认一个充分疗程， 并且虽然患者的潜伏性结核病检测结果呈阴性， 但仍存在结核病感染的风险因素。 建议咨询结核病治疗专科医生，以便帮助决定针对某一患者个体开始抗结核治疗是否适当。应该密切监测患者是否出现结核病的症状和体征， 包括开始治疗前潜伏性结核感染检测结果呈阴性的患者。在托法替布给药之前， 应该使用标准的抗分枝杆菌疗法对潜伏性结核病患者进行治疗。病毒再激活在托法替布的临床研究中观察到了病毒再激活现象， 包括疱疹病毒再激活病例 （如带状疱疹） 。在接受托法替布治疗的患者中已报告乙型肝炎再激活的上市后病例。尚未明确托法替布对慢性病毒性肝炎再激活的影响。 临床试验中排除了乙型或丙型肝炎筛查结果呈阳性的患者。在开始托法替布治疗之前， 应根据临床指导原则进行病毒性肝炎筛查。 在接受托法替布治疗的患者中， 带状疱疹风险会升高， 且在接受托法替布治疗的日本和韩国患者中风险似乎更高。死亡在一项大型、随机、上市后安全性研究（RA 安全性研究 1）中，观察到接受托法替布 5 mg 每天两次或托法替布 10 mg 每天两次治疗的 50 岁及以上的具有至少一个心血管风险因素的类风湿关节炎患者的全因死亡率（包括心源性猝死）高于接受 TNF 阻滞剂治疗的患者。 在托法替布5 mg 每天两次、 托法替布10 mg 每天两次和 TNF 阻滞剂治疗组中，每 100 患者年的全因死亡发生率分别为 0.88、1.23 和 0.69（见临床试验）。在开始或继续使用托法替布治疗前，应考虑个体患者的获益与风险。托法替布 10 mg 每天两次不应用于类风湿关节炎、 银屑病关节炎或强直性脊柱炎。恶性肿瘤及淋巴增生性疾病在托法替布的临床研究中观察到了恶性肿瘤， 包括淋巴瘤和实体瘤（见不良反应）。在 RA 安全性研究 1 中，观察到托法替布 5 mg 每天两次或托法替布 10 mg 每天两次治疗组患者的恶性肿瘤 （不包括NMSC） 发生率高于TNF 阻滞剂组。 在托法替布5 mg每天两次、托法替布 10 mg 每天两次和 TNF 阻滞剂治疗组中，每 100 患者年的恶性肿

第 10 页，共 30 页瘤 （不包括NMSC） 发生率分别为1.13、1.13 和 0.77。 吸烟患者或既往有吸烟经历的患者面临更高风险（见临床试验）。在托法替布 5 mg 每天两次和托法替布 10 mg 每天两次治疗组患者中，观察到淋巴瘤和肺癌 （RA 安全性研究 1 中所有恶性肿瘤事件的子集） 发生率高于TNF 阻滞剂治疗组。每 100 患者年的淋巴瘤发生率分别为 0.07（托法替布 5 mg 每天两次）、0.11（托法替布 10 mg 每天两次）和 0.02（TNF 阻滞剂）。吸烟患者或既往有吸烟经历的患者中，每 100 患者年的肺癌发生率分别为 0.48（托法替布 5 mg 每天两次）、0.59（托法替布 10 mg 每天两次）和 0.27（TNF 阻滞剂）(见临床试验)。在开始或继续使用托法替布治疗前， 应考虑个体患者的获益与风险， 特别是在已知具有恶性肿瘤 （不包括已成功治愈的NMSC） 、 在治疗期间发生恶性肿瘤以及吸烟患者或既往有吸烟经历的患者中。 托法替布10 mg 每天两次不应用于类风湿关节炎、 银屑病关节炎或强直性脊柱炎。在两项 AS 的安慰剂对照临床研究中，420 例接受托法替布联用或不联用非生物制剂 DMARD 治疗长达 48 周的患者中有 0 例患恶性肿瘤 （不包括 NMSC）， 187 例接受安慰剂联用或不联用非生物制剂 DMARD 治疗长达 16 周的患者中有 0 例患恶性肿瘤。2 期 B 阶段， 在首次进行肾移植的患者中展开了对照型剂量范围研究， 所有患者都接受了巴利昔单抗诱导治疗、 高剂量皮质激素以及霉酚酸类药品， 在218 例使用托法替布治疗的患者中观察到 5 例（2.3%）EB 病毒相关性移植后淋巴增生性疾病，而 111 例环孢霉素治疗组患者中为 0 例。在临床研究和上市后中观察到其他恶性肿瘤， 包括但不限于肺癌、 乳腺癌、 黑色素瘤、前列腺癌和胰腺癌。非黑色素瘤皮肤癌在接受托法替布治疗的患者中已有非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）的报告。建议对皮肤癌风险增高的患者进行定期的皮肤检查。重大心血管不良事件在 RA 安全性研究 1 中，50 岁及以上的具有至少一项心血管风险因素的类风湿关节炎患者在接受托法替布 5 mg 每天两次或托法替布 10 mg 每天两次治疗后，重大心血管不良事件（MACE），(定义为心源性死亡、非致命性心肌梗死[MI]和非致命性卒中）的发生率高于 TNF 阻滞剂治疗组。每 100 患者年的 MACE 发生率分别为 0.91（托法替布 5 mg 每天两次）、1.11（托法替布 10 mg 每天两次）和 0.79（TNF 阻滞剂）。每100患者年的致命性或非致命性心肌梗死发生率分别为 0.36（托法替布 5 mg 每天两次）、0.39（托法替布 10 mg 每天两次）和 0.20（TNF 阻滞剂）(见临床试验)。吸烟患者或既往有吸烟经历的患者面临更高风险。在开始或继续使用托法替布治疗前， 应考虑个体患者的获益与风险， 特别是在吸烟患者或既往有吸烟经历的患者中， 以及具有其他心血管风险因素患者中。 应告知患者严重心血管事件的症状及其应对措施。如果患者发生心肌梗死或卒中，应停用托法替布。托法替布 10 mg 每天两次不应用于类风湿关节炎、银屑病关节炎或强直性脊柱炎。血栓形成在接受托法替布和其他 Janus 激酶（JAK）抑制剂（用于治疗炎症状态）治疗的患者中，发生了血栓形成（包括肺栓塞 （PE）、深静脉血栓形成（DVT）和动脉血栓形成）。大多数这些事件症状严重，部分导致死亡（见注意事项）。在 RA 安全性研究 1 中，50 岁及以上的具有至少一个心血管风险因素的类风湿关节炎患者中接受托法替布 5 mg 每天两次或托法替布 10 mg 每天两次治疗，观察到这些

第 11 页，共 30 页事件的发生率高于接受 TNF 阻滞剂治疗的患者。每 100 患者年的 DVT 发生率分别为0.22（托法替布 5 mg 每天两次）、0.28（托法替布 10 mg 每天两次）和 0.16（TNF 阻滞剂）。每100 患者年的 PE 发生率分别为 0.18（托法替布 5 mg 每天两次）、0.49（托法替布 10 mg 每天两次）和 0.05（TNF 阻滞剂）(见临床试验)。托法替布 10 mg 每天两次不应用于类风湿关节炎、银屑病关节炎或强直性脊柱炎。立即评估有血栓形成症状的患者，并在出现血栓形成症状的患者中停用托法替布。应避免将托法替布用于血栓形成风险可能增加的患者。胃肠道穿孔托法替布的临床研究中已报道了胃肠道穿孔事件，但 JAK 抑制作用在这些事件中所起的作用不明。 在这些研究中，许多类风湿关节炎患者正在接受非甾体类抗炎药物（NSAID）背景治疗。胃肠道穿孔风险可能增加的患者（例如，具有憩室炎病史或正在接受 NSAID 的患者） 应该慎用托法替布。 应该对新发腹部症状的患者及时进行评价， 以便及早识别胃肠道穿孔（见不良反应）。超敏反应在接受托法替布治疗的患者中已观察到可能反映药物性超敏反应的血管性水肿和荨麻疹等反应。 部分为严重事件。 如果发生严重超敏反应， 应立即停用托法替布， 同时评估可能的诱因或引起反应的原因（见不良反应）。实验室检查异常淋巴细胞异常在 12 个月的治疗期间，在药物暴露一个月时，出现托法替布治疗相关性初始淋巴细胞增多， 随后逐渐下降， 平均绝对淋巴细胞计数大约比基线低 10%。 淋巴细胞计数低于 500 细胞/mm3 时引起严重感染的发生率增加。避免在淋巴细胞计数低（即低于 500 细胞/mm3）的患者中开始托法替布治疗。在发生确定性淋巴细胞绝对计数低于 500 细胞/mm3 的患者中， 不建议使用托法替布治疗。在基线时以及之后每 3 个月对淋巴细胞计数监测一次。 基于淋巴细胞计数建议的剂量调整参见用法用量。中性粒细胞减少症与安慰剂相比，托法替布治疗与中性粒细胞减少症（低于 2000 细胞/mm3）的发生率增加有关。避免在中性粒细胞计数低（即 ANC 低于 1000 细胞/mm3）的患者中开始托法替布治疗。 对于出现ANC 持续处于 500-1000 细胞/mm3 的患者， 中断托法替布给药直至ANC大于或等于 1000 细胞/mm3。在出现 ANC 小于 500 细胞/mm3 的患者中，不推荐使用托法替布治疗。在基线时以及治疗 4-8 周后监测中性粒细胞计数，此后每 3 个月监测一次。基于ANC 结果建议的剂量调整参见用法用量。贫血避免在血红蛋白水平低 （即低于9 g/dL） 的患者中开始托法替布治疗。 在治疗时出现血红蛋白水平低于 8 g/dL 或血红蛋白水平降幅大于 2g/dL 的患者中， 应该中断托法替布治疗。在基线时以及治疗 4-8 周后监测血红蛋白， 此后每3 个月监测一次。 基于血红蛋白结果建议的剂量调整参见用法用量。肝酶升高

第 13 页，共 30 页孕妇风险总结妊娠女性中托法替布用药的现有数据不足以确立与药物相关的重大出生缺陷、 流产或母体或胎儿不良结局风险。在妊娠期，母体和胎儿都面临着与类风湿关节炎相关的风险（见临床注意事项）。尚未在适用人群中估算出重大出生缺陷和流产的背景风险。 所有妊娠女性均有发生出生缺陷、 流产或其他不良结局的背景风险。 在美国普通人群中， 临床确诊妊娠发生重大出生缺陷和流产的背景风险分别为 2 - 4%和 15 - 20%。临床注意事项疾病相关母体和/或胚胎/胎儿风险已发表数据表明， 在患类风湿关节炎的女性中， 疾病活动度增加与出现不良妊娠结局风险相关。不良妊娠结局包括早产（妊娠 37 周前分娩）、低出生体重儿（低于 2500g）以及出生时相对于胎龄较小。哺乳期风险总结尚无托法替布存在于人乳中、 对母乳喂养婴有影响或对乳汁生成有影响的数据。 鉴于在接受托法替布治疗的成人中观察到严重不良反应， 如严重感染风险增加， 应告知患者，不建议在治疗期间和末次托法替布给药至少 18 小时内（约 6 个消除半衰期）进行母乳喂养。生育力对于具有生育能力的女性，应计划生育和避孕。

托法替布在儿童患者中的安全性和有效性尚未建立。

在参加全球五项类风湿关节炎临床研究的 3315 例患者中，总计有 505 例类风湿关节炎患者为 65 岁及以上， 包括71 例 75 岁以上的患者。 托法替布治疗组65 岁及以上的受试者中，严重感染的发生率高于 65 岁以下的受试者。由于一般情况下老年人群中的感染发病率较高，故用于老年人的治疗时应谨慎（见注意事项）。

表 3 列出了与托法替布合并用药时具有临床重要的药物相互作用的药物以及预防或管理药物相互作用的说明。表 3： 与其他药物合并用药时影响托法替布的临床相关相互作用强效 CYP3A4 抑制剂（如酮康唑）临床影响 托法替布暴露量增加干预 建议调整托法替布剂量(见用法用量，药代动力学图 6)中等 CYP3A4 抑制剂与强效 CYP2C19 抑制剂（如氟康唑）合并用药临床影响 托法替布暴露量增加干预 建议调整托法替布剂量(见用法用量，药代动力学图 6)强效 CYP3A4 诱导剂（如利福平）临床影响 托法替布暴露量减少并可能导致临床反应缺失或减少

第 14 页，共 30 页干预 不建议与托法替布合并用药(见药代动力学图 6)免疫抑制药物（如硫唑嘌呤、他克莫司、环孢霉素）临床影响 免疫抑制风险增加；尚未在类风湿关节炎 、银屑病关节炎或强直性脊柱炎患者中开展与生物 DMARD 或强效免疫抑制的合并用药的研究。干预 不建议与托法替布合并用药(见适应症，药代动力学图 6)

没有针对托法替布过量的专用解毒剂。 在药物过量的情况下， 建议监测患者体征和不良反应症状。在一项接受血液透析的终末期肾病（ESRD）受试者研究中，血浆托法替布浓度在血液透析期内下降更为快速，并且通过透析 机清除量/进入透析机的血流总量计算的透析效率较高[平均值 （标准差）= 0.73（0.15）]。 但由于托法替布主要经非肾脏途径清除，因此通过血液透析产生的总消除分数较低， 从而限制了血液透析在治疗托法替布过量方面的价值。

类风湿关节炎托法替布临床开发项目包括四项验证性试验。虽然已对其他剂量进行了研究， 但托法替布的推荐剂量为 5 mg ，每天两次。托法替布 10 mg 每天两次不应用于类风湿关节炎或强直性脊柱炎。验证性试验研究 RA-I 是一项为期 12 个月的试验，其中 792 例非生物制剂 DMARD 疗效不足的中度至重度活动性类风湿关节炎患者在背景 DMARD 治疗（不包括强效免疫抑制治疗，如硫唑嘌呤或环孢菌素）的基础上联合托法替布 5 或 10 mg 每天两次给药，或安慰剂给药。 在第3 个月的访视中， 所有无应答反应的患者都以盲法方式进入到第二阶段的预定治疗， 即托法替布 5 或 10 mg， 每天两次。在第 6 个月结束时， 所有安慰剂组的患者都以盲法方式进入到第二阶段的预定治疗。主要终点是在第 6 个月达到 ACR20 疗效反应、第 3 个月时 HAQ-DI 变化以及第 6 个月 DAS28-4（ESR）比率小于 2.6 的患者比例。研究 RA-II 是一项在 717 例 MTX 治疗效应不足的中度至重度活动性类风湿关节炎患者中进行的为期 12 个月的试验。患者在背景 MTX 治疗的基础上联合托法替布 5 或10 mg 给药，每天两次，阿达木单抗 40 mg 皮下注射，每隔一周一次，或安慰剂。安慰剂组患者按研究 I 的方式进行。主要终点是第 6 个月时达到 ACR20 疗效反应、第 3 个月时 HAQ-DI，第 6 个月时 DAS28-4（ESR）低于 2.6 的患者比例。研究 RA-III 是一项为期 2 年，在第 1 年进行了一次计划性分析，其中 797 例 MTX疗效不足的中度至重度活动性类风湿关节炎患者在背景 MTX 治疗的基础上加用托法替布 5 或 10 mg，每天两次，或安慰剂给药。安慰剂组患者按研究 I 的方式推进。主要终点是第 6 个月达到 ACR20 疗效反应、 第6 个月 van der Heijde 改良的总 Sharp 评分 （mTSS）与基线平均差、第 3 个月的 HAQ-DI 以及第 6 个月 DAS28-4（ESR）低于 2.6 的患者比例。研究 RA-IV 是一项为期 6 个月的试验， 其中399 例对至少一种批准上市的 TNF-阻滞性生物制剂反应不足的中度至重度活动性类风湿关节炎患者在背景 MTX 治疗的基础上联合托法替布 5 或 10 mg， 每天两次， 或安慰剂给药。 在第3 个月的访视中， 所有随

第 15 页，共 30 页机接受安慰剂治疗的患者都以盲法方式进入到第二阶段的预定治疗，即托法替布 5 或10 mg， 每天两次。 主要终点是第3 个月达到 ACR20 疗效反应、HAQ-DI 以及 DAS28-4（ESR）低于 2.6 的患者比例。临床应答率研究 RA-III 和 RA-IV 中实现 ACR20、ACR50、ACR70 应答的托法替布治疗组患者百分比如表 4 所示。研究 RA-I 和 RA-II 的结果相似。在 RA-I 至 IV 试验中，患者使用托法替布 5mg 每天两次治疗， 在联用/不联用背景 DMARD 治疗的情况下， 第3 个月和第 6 个月时，与安慰剂相比，具有更高的 ACR20、ACR50、ACR70 应答率。在 2 周内即观察到了高于安慰剂组的 ACR20 反应率。在为期 12 个月的试验中，在 6 个月和12 个月时，托法替布治疗组患者的 ACR 反应率一致。表 4： 出现 ACR 疗效反应的患者比例患者百分比MTX 反应不足者 c TNF 阻滞剂反应不足者 d研究 III 研究 IVNa 安慰剂+甲氨蝶呤

托法替布5 mg，每天两次＋MTX安慰剂+甲氨蝶呤

托法替布5 mg，每天两次＋MTX160 321 132 133ACR20第 3 个月第 6 个月

27%25%

55%50%

24%NAb

41%51%ACR50第 3 个月第 6 个月

8%9%

29%32%

8%NA

26%37%ACR70第 3 个月第 6 个月

3%1%

11%14%

2%NA

14%16%a N 是随机分组接受治疗的患者人数。b NA：不适用，研究 IV 中因为安慰剂组的推进，导致没有 3 个月之后的安慰剂治疗的数据。c MTX 反应不足，定义为存在的剩余疾病活动性足以满足入选标准。d 至少一种肿瘤坏死因子阻滞剂因为缺乏有效性和/或不能耐受而反应不足。

在研究 RA-III 中，第 6 个月时，与单独 MTX 治疗相比，使用托法替布 5 mg 每天两次加 MTX 治疗的患者实现疾病缓解的比例更大，指标为 DAS28-4（ESR）小于 2.6（表 5）。表 5：DAS28-4（ESR）小于 2.6 的患者比例和剩余活动性关节数研究 IIIDAS28-4（ESR）小于 2.6 安慰剂＋MTX 托法替布 5 mg 每天两次＋MTX160 321第 6 个月的缓解者比例（n） 1%（2） 6%（19）缓解者，0 个活动性关节的比例（n） 50%（1） 42%（8）缓解者，1 个活动性关节的比例（n） 0 5%（1）缓解者，2 个活动性关节的比例（n） 0 32%（6）缓解者，3 个活动性关节的比例（n） 50%（1） 21%（4）

研究 RA-III 的 ACR 反应标准组成要素的结果如表 6 所示。在研究 RA-I、II 和 IV中观察到的托法替布结果类似。

药理作用托法替布是一种 Janus 激酶（JAK）抑制剂。JAK 属于胞内酶，可传导细胞膜上的细胞因子或生长因子-受体相互作用所产生的信号，从而影响细胞造血过程和细胞免疫功能。 在该信号转导通路内，JAK 磷酸化并激活信号转导因子和转录激活因子 （STAT），从而调节包括基因表达在内的细胞内活动。托法替布在 JAK 这一点对该信号转导通路进行调节， 防止STAT 磷酸化和激活。JAK 酶通过配对 JAK（如 JAK1/JAK3，JAK1/JAK2，JAK1/TyK2，JAK2/JAK2） 传递细胞因子信号。 托法替布抑制JAK1/JAK2、JAK1/JAK3和 JAK2/JAK2 组合酶的体外活性，IC50 分别为 406、56 和 1377 nM 。但特定 JAK 组合酶与治疗有效性的相关性尚未明确。毒理研究遗传毒性在代谢酶的存在下， 托法替布人淋巴细胞体外染色体畸变试验结果为阳性， 在没有代谢酶存在时结果阴性。托法替布 Ames 试验、CHO-HGPRT 试验、大鼠微核试验和大鼠肝细胞程序外 DNA 合成(UDS)试验结果均为阴性。生殖毒性大鼠给予托法替布约为推荐剂量 5mg 每天两次 17 倍的暴露水平，或约为 10mg 每天 2 次剂量的 8.3 倍（以经口给药 10mg/kg/天剂量的 AUC 计），可见着床后丢失率增加， 生育力降低。 托法替布在等于推荐剂量5mg 每天两次， 或约为10mg 每天两次剂量的 0.5 倍暴露水平 （以经口给药1mg/kg/天剂量的 AUC 计） ， 未见对雌性大鼠生育力明显影响。 托法替布在约为推荐剂量5mg 每天两次的 133 倍暴露水平， 或约为10mg 每天两次剂量的 67 倍的暴露水平（以经口 100mg/kg/天剂量的 AUC 计），对雄性生育力、精子活力、精子浓度未见明显影响。大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠在胎仔器官形成期给予托法替布推荐剂量 5mg 每天两次的约 146 倍，或约为最大推荐剂量 10mg 每天两次的 73 倍（以大鼠经口给药 100mg/kg/天 AUC 计）的药物暴露水平可见致畸作用。致畸作用包括外部畸形和软组织畸形， 分别为全身水肿和室间隔膜部缺损， 以及骨骼畸形或变异 （颈椎弓缺失；股骨、腓骨、肱骨、桡骨、肩胛骨、胫骨和尺骨弯曲；胸骨裂；肋骨缺失；股骨畸形；分叉肋；融合肋骨；融合胸骨节；胸椎半椎体畸形）。此外，着床后丢失增加，包括早期和晚期再吸收，由此导致活胎数减少，平均胎仔体重下降。在推荐剂量 5mg 每天两次约 58 倍的暴露水平，或最大推荐剂量 10mg 每天两次约 29 倍的剂量 （以妊娠大鼠经口给药 30mg/kg/天的 AUC 计）在大鼠中未见发育毒性。

第 26 页，共 30 页兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠兔在胎仔器官形成期给予托法替布约为推荐剂量 5mg 每天两次的 13 倍，或最大推荐剂量 10mg 每天两次约 6.3 倍（以兔经口给药30mg/kg/天的 AUC 计）的药物暴露水平具有致畸作用，未见母体毒性。致畸作用包括胸腹裂、脐膨出、室间隔膜部缺损、颅/骨骼畸形（小口，小眼球）、中线和尾部缺陷。此外，与晚期再吸收有关的着床后丢失增加。药物暴露水平约为推荐剂量 5mg 每天两次的 3 倍，或约为最大推荐剂量 10mg 每天两次的 1.5 倍（以妊娠兔经口给药 10mg/kg/天的 AUC 计）时，未见发育毒性。围产期毒性试验中，大鼠在妊娠期第 6 天至哺乳期第 20 天给予托法替布，在约为推荐剂量 5mg 每天两次的 73 倍暴露水平， 或约为最大推荐剂量10mg 每天两次的 36 倍（以大鼠经口给药剂量为 50mg/kg/天的 AUC 计），窝仔数减少、出生后生存率降低以及幼仔体重下降。在约为推荐剂量 5mg 每天两次的 17 倍，或约为最大推荐剂量 10mg每天两次的 8.3 倍（以大鼠经口给药剂量为 10mg/kg/天的 AUC 计）的暴露水平，对 F1代大鼠行为和学习、性成熟以及交配并产生活 F2 代胎仔能力未见明显影响。致癌性RasH2 转基因小鼠 6 个月致癌性试验中，托法替布约为推荐剂量 5mg 每天两次的34 倍或约为最大推荐剂量 10mg 每天 2 次的 17 倍（以经口给药 200mg/kg/天的剂量的AUC 计）水平时，未见致癌性。SD 大鼠经口给药 2 年致癌性试验中，托法替布在大于或等于 30mg/kg/天的剂量下（暴露水平以推荐剂量 5mg 每天两次的 AUC 计约 42 倍，或以 10mg 每天两次的 AUC计约 21 倍），可见良性睾丸间质细胞瘤、冬眠瘤（褐色脂肪组织恶性肿瘤）和良性胸腺瘤。良性睾丸间质细胞瘤与人体的相关性风险尚未明确。猴 39 周重复给药毒性试验中，托法替布暴露水平约为推荐剂量 5mg 每天两次的 6倍时， 或约为剂量10mg 每天两次的 3 倍 （以经口给药5mg/kg 剂量每天两次的 AUC 计）可见淋巴瘤。托法替布暴露水平为推荐剂量 5mg 每天两次的 1 倍，或约为剂量 10mg每天两次的 0.5 倍（以经口给药 1mg/kg 每天两次的 AUC 计）未见淋巴瘤。

托法替布口服给药后，在 0.5-1 小时内达到血浆药物浓度峰值，清除半衰期约为 3小时，在治疗剂量范围内观察到全身暴露量与剂量成比例增加。每天两次给药后，在24-48 小时内达到稳态浓度，药物蓄积可以忽略不计。吸收托法替布的绝对口服生物利用度为 74%。托法替布与高脂肪饮食合用时，AUC 没有变化，而 Cmax 降低了 32%。在临床试验中，托法替布给药不受食物影响（见用法用量）。分布静脉给药后的分布容积为 87 L 。托法替布的蛋白结合率约为 40%。托法替布主要与白蛋白结合，看起来不与 α1 酸性糖蛋白结合。托法替布在红细胞和血浆之间均匀分布。代谢和排泄托法替布的清除机制为， 约70%肝脏代谢，30%的母体药物经肾脏排泄。 托法替布的代谢主要由 CYP3A4 介导，同时 CYP2C19 有少量贡献。在人体放射性标记研究中，原型托法替布占总循环放射性的 65%以上，余下的 35%归因于 8 个代谢产物，各占不到 8%的总放射性。托法替布的药理活性是母体分子引起的。患者人群中药代动力学特点

第 27 页，共 30 页群体药代动力学表明，类风湿关节炎、 银屑病关节炎和强直性脊柱炎患者间的药代动力学特点相似。托法替布 AUC 的变异系数（%）在患不同疾病的患者间整体相似，范围为 22%至 34%（表 16）。表 16. 接受 5 mg 每天两次剂量的患者人群中托法替布的暴露量药代动力学参数 a几何平均数 (CV%)托法替布 5 mg每天两次类风湿关节炎 银屑病关节炎 强直性脊柱炎AUC0-24,ss (ng· h/mL) 504(22.0%)419(34.1%)382(25.4%)缩略语：AUC0-24,ss=稳态时 24 小时内血药浓度时间曲线下面积；CV=变异系数。a. 药代动力学参数基于群体药代动力学分析估算。

特殊人群考虑到患者之间的肾功能差异 （即， 肌酐清除率） ， 根据年龄、 体重、 性别和种族，患者人群中作为群体药代一部分的协变量评价表明，没有临床相关性托法替布暴露量变化（图 4）。观察到体重和分布容积之间的关系大致呈线性，导致体重较轻的患者中的浓度峰值（Cmax）较高而浓度谷值（Cmin）较低。然而，这种差异不认为具有临床相关性。托法替布的 肾和肝功能损 害及其他内在因素对托法替布药代动力学的影响如图 4所示。

第 28 页，共 30 页图 4：内因对托法替布药代动力学的影响内因 PK 比率和 90%CI 建议体重＝40 kg AUCCmax不需调整剂量体重＝140 kg AUCCmax 不需调整剂量年龄＝80 岁 AUCCmax 不需调整剂量女性 AUCCmax 不需调整剂量亚洲人 AUCCmax 不需调整剂量黑人 AUCCmax 不需调整剂量西班牙裔 AUCCmax 不需调整剂量肾功能损伤（轻度）AUCCmax 不需调整剂量肾功能损伤（中度）AUCCmax 剂量调整 a肾功能损伤（重度）AUCCmax 剂量调整 a肝功能损伤（轻度）AUCCmax 不需调整剂量肝功能损伤（中度）AUCCmax 剂量调整 a

相对于参考值的比率注：体重、年龄、性别和种族的参考比较值分别为 70kg、55 岁、男性和白种人；肾功能和肝功能损伤数据的参考组是肾和肝功能正常的受试者。a RA, PsA 和 AS 中的剂量调整(见用法用量)。

在通过血液透析维持的 ESRD 受试者中，平均 AUC 较既往的健康受试者数据高出约 40%，这与托法替布的肾脏清除率约占总清除率的 30%的情况相符。在通过血液透析维持的 ESRD 患者中推荐剂量调整 （关于 RA, PsA 和 AS 患者的剂量调整， 参见用法用量）。药物相互作用托法替布影响其他药物药代的可能性体外研究表明，在 10 mg 每天给药两次的剂量下，浓度相当于稳态 Cmax 时，托法替布不能显著性抑制或诱导主要的人体药物代谢 CYP 酶类（ CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6 和 CYP3A4）的活性。这些体外实验结果通过一项人体药物相互作用研究得到了证实， 该项研究显示， 与托法替布合用时， 咪达唑仑（一种高度敏感的 CYP3A4 底物）的药代动力学没有变化。体外研究表明，在 10 mg 每天给药两次的剂量下，浓度超过 250 倍稳态 Cmax 时，托法替布不能显著性抑制主要的人体药物代谢尿苷 5'-二磷酸葡糖醛酸转移酶（UGT）[UGT1A1、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A9 和 UGT2B7]的活性。在类风湿关节炎患者中， 托法替布的口服清除率不随时间变化， 表明托法替布不会使类风湿关节炎患者中的 CYP 酶活性正常化。因此，与托法替布联合用药预期不会在类风湿关节炎患者中导致 CYP 底物的代谢出现临床相关性增加。

第 29 页，共 30 页体外数据表明，在治疗浓度下，托法替布抑制转运体，如 P-糖蛋白、有机阴离子或阳离子转运体的可能性低。托法替布给药后，合并用药的推荐药物如图 5 所示。图 5： 托法替布对其他药物药代动力学的影响合并用药 PK 比率和 90％CI 建议甲氨蝶呤 AUCCmax

不需调整剂量CYP3A 底物咪达唑仑AUCCmax不需调整 CYP3A 底物，如咪达唑仑的剂量口服避孕药左炔诺孕酮AUCCmax 不需调整剂量炔雌醇 AUCCmax 不需调整剂量OCT & MATE底物二甲双胍AUCCmax 不需调整剂量

相对于参考值的比率注：参考组是单独合并用药给药；OCT＝有机阳离子转运体；MA TE＝多药和有毒化合物排泄

其他药物影响托法替布药代动力学的可能性由于托法替布由 CYP3A4 代谢，故而可能与抑制或诱导 CYP3A4 的药物发生相互作用。 单独CYP2C19 抑制剂或 P-糖蛋白抑制剂不太可能大幅改变托法替布的药代动力学（见图 6）。图 6： 其他药物对托法替布药代动力学的影响

注：参考组是托法替布单独用药a (见用法用量，药物相互作用)。

第 30 页，共 30 页密封，不超过 30° C保存。

高密度聚乙烯瓶装。14 片/瓶；28 片/瓶；30 片/瓶；60 片/瓶；180 片/瓶

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14 片/瓶；28 片/瓶：国药准字 HJ2018107830 片/瓶；60 片/瓶：国药准字 HJ20181079180 片/瓶：国药准字 HJ20181080

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