枸橼酸舒芬太尼注射液

本品活性成份为枸橼酸舒芬太尼。化学名称：N-[4-(甲氧基甲基)-1-[2-(2-噻吩基)乙基]-4-哌啶基]丙酰苯胺枸橼酸盐。

分子式：C22H30N2O2S·C6H8O7分子量： 578.69辅料：枸橼酸、注射用水。

按 C22H30N2O2S 计（1）1 mL：50 μg（2）2 mL：100 μg（3）5 mL：250 μg

用于气管内插管，使用人工呼吸的全身麻醉* 作为复合麻醉的镇痛用药。* 作为全身麻醉大手术的麻醉诱导和维持用药。

本品应该根据个体反应和临床情况的不同来调整使用剂量，须考虑如下因素：患者的年龄、体重、—般情况和同时使用的药物等。剂量也取决于手术难度和持续时间以及所需要的麻醉深度。在计算进一步的使用剂量时应考虑初始用药的作用。在诱导麻醉期间可以加用氟哌利多以防止恶心和呕吐的发生。

用药的途径和方法：静脉内快速推注给药或静脉内输注给药。用药的时间间隔长短取决于手术的持续时间。根据个体的需要可重复给予额外的（维持）剂量。1. 当作为复合麻醉的一种镇痛成分进行诱导应用时：按 0.1-5.0 μg/kg 体重作静脉内推注或者加入输液管中，在 2-10 分钟内滴完。当临床表现显示镇痛效应减弱时可按 0.15-0.7 μg/kg 体重追加维持剂量。2. 在以枸橼酸舒芬太尼为主的全身麻醉中，舒芬太尼用药总量可为 8-30 μg/kg，当临床表现显示镇痛效应减弱时可按 0.35-1.4 μg/kg 体重追加维持剂量。

在有如下疾病的病人中，例如非代偿性甲状腺功能减退、肺部疾患（尤其是那些呼吸贮备降低的疾病）、肝和/或肾功能不全、肥胖和酒精中毒等，其用药量应酌情给予。对这些患者，建议做较长时间的术后观察。对体弱患者和老年患者以及已经使用过能抑制呼吸的药物的患者中，应减少用量。而对那些接受过阿片类药物治疗的或有过阿片类滥用史的患者，则可能需要使用较大的剂量。药品使用和处理中的特殊注意事项：1）剩余药液应该丢弃。2）使用前应对容器及溶液进行仔细检查。正常溶液为清澈、无颗粒、无色状；3）破损容器内药品应丢弃。

采用 0.9％氯化钠注射液稀释（浓度 ≤ 5 μg/mL ）后，舒芬太尼在聚氯乙烯（PVC ）材质中室温存储含量明显损失，5 μg/mL 浓度的舒芬太尼在上述条件中储存，36 h 后含量损失达 15%，0.5 μg/mL 浓度的舒芬太尼在上述条件中储存，36 h 后含量损失达 25%-30%。在聚氯乙烯（ PVC ）材质的留置针中室温存储时，5 μg /mL 浓度的舒芬太尼，36 h 后含量无明显损失，0.5 μg/mL 浓度的舒芬太尼，36 h 后含量损失约 4%-9%。在聚丙烯材质中存储，舒芬太尼含量没有明显损失。如果采用 5％葡萄糖注射液稀释，舒芬太尼在聚氯乙烯（PVC）材质（含留置针）及聚丙烯材质中室温存储舒芬太尼含量损失较小。如有必要，可以将本品采用 0.9％氯化钠注射液或 5％葡萄糖注射液稀释，存放于塑料输液袋和输液器中，在 24 小时内使用完。

舒芬太尼用于两岁以下儿童的有效性和安全性的资料非常有限。用于 2-12 岁儿童以枸橼酸舒芬太尼为主的全身麻醉中用药总量建议为 10-12 μg/kg 体重。如果临床表现镇痛效应降低时，可给予额外的剂量 1-2 μg/kg 体重。

典型的阿片样症状，例如呼吸抑制、呼吸暂停、骨骼肌强直（胸肌强直）、肌阵挛、低血压、心动过缓、恶心、呕吐、眩晕、缩瞳和尿潴留。在注射部位偶有瘙痒和疼痛。以下是舒芬太尼批准上市后发现的不良反应。由于这些反应是由不确定人群自发报告的，无法准确评估其发生频率或建立其与药物暴露的相关性。

已有阿片类药物和 5-羟色胺能药物联合使用，出现 5-羟色胺综合征（一种潜在的危及生命的疾病）的病例报道。

已有使用阿片类药物的患者出现肾上腺功能不全的报道，在用药超过一个月的患者中更为常见。

已有患者对枸橼酸舒芬太尼注射液中的成分过敏的报道。

已有长期使用阿片类药物的患者出现雄激素缺乏症的病例。

1. 对舒芬太尼或其他阿片类药物过敏者禁用。2. 分娩期间，或实施剖腹产手术期间婴儿剪断脐带之前，静脉内禁用本品，这是因为舒芬太尼可以引起新生儿的呼吸抑制。

本品含有舒芬太尼成分，为麻醉类管制药品，应按麻醉药品管理，本品使用者有成瘾，滥用和误用的风险。1. 危及生命的呼吸抑制已有使用阿片类药物（即使是按照推荐剂量用药）出现严重的、危及生命的呼吸抑制的报道。呼吸抑制如不能及时发现并进行处理，可导致呼吸停止和死亡。本品应仅由经过静脉给药和全麻药物使用专业培训，具备处理阿片类物质呼吸抑制作用（能够对患者进行呼吸抑制处理和心脏复苏）的人员使用。上述专业培训必须包含人工气道的建立和维持、以及辅助通气的方法。应配备足够的设备用于使用本品进行麻醉的患者术后监护和机械通气，这些设备必须具备处理各种程度呼吸抑制的能力。呼吸抑制的处理方法包括密切监护、对症治疗和使用阿片类拮抗剂。呼吸抑制所致的二氧化碳潴留会加强阿片类药物的镇静作用。与其他强效阿片类药物一样，本品所致的呼吸抑制作用可能比镇痛作用持续时间更长。在给予阿片类镇痛药之前，医生应考虑使用的阿片类药物的总剂量。某些形式的传导麻醉，如椎管麻醉和一些硬膜外麻醉，可以通过阻断肋间神经来改变呼吸运动。由于本品也可以影响呼吸运动，因此，当本品与上述麻醉方式联合使用时，医生应该熟悉所涉及的生理变化，并准备好应对措施。在推荐剂量下，患有严重慢性阻塞性肺病或肺心病的患者，或有呼吸储备明显减少、缺氧、高碳酸血症、已存在呼吸抑制的患者，呼吸动力下降（包括窒息）的风险仍会上升。与年轻、健康的患者相比，老年患者、身体消瘦或虚弱患者的药代动力学或清除速率有差异，因此发生呼吸抑制的风险更高。密切监护上述患者的生命体征，特别是在给予初始剂量的本品或进行滴定时，以及与其他具有抑制呼吸作用的药物联用时。选择合适的给药剂量以及滴定给药对于降低本品呼吸抑制的风险十分重要。2. 与细胞色索 P450 3A4 抑制剂联合使用或停用细胞色素 P450 3A4 诱导剂的风险本品与 CYP3A4 抑制剂，例如大环内酯类抗生素（例如红霉素）、唑类抗真菌剂（例如酮康唑）和蛋白酶抑制剂（例如利托那韦）联合使用时，本品的血药浓度可能升高，同时阿片类药物不良反应可能加重，如呼吸抑制加刷，特别是当本品已达到稳定剂量后，再给予 CYP3A4 抑制剂，情况将更为严者。在患者使用本品时，停用 CYP3A4 诱导剂（例如利福平、卡马西平和苯妥英），可使本品的血药浓度升高并加重阿片类药物的不良反应。因此，在患者使用本品时，不论是同时使用 CYP3A4 抑制剂还是停用 CYP3A4 诱导剂，均需对患者密切监护，并考虑减少本品的给药剂量。在患者使用本品时，使用 CYP3A4 诱导剂，或停用 CYP3A4 抑制剂时，可使本品的血药浓度低于预期，导致药效不足。因此，不论是同时使用 CYP3A4 诱导剂还是停用 CYP3A4 抑制剂，均需对患者密切监护，并考虑增加本品的给药剂量。3. 肌肉强直和骨骼肌运动的风险本品可能会导致肌肉强直，尤其是呼吸肌。肌肉强直的发生率和严重程度与剂量和给药速相关。有报道在术后延长期间发生或复发肌肉僵硬，通常是在高剂量给药情况下发生。此外，本品在麻醉诱导期间可引起四肢、颈部等骨酪肌的肌肉强直，因此，手术期间需对患者密切监护。由于肌肉强直的发生率和严重程度与剂量和给药速度相关。可通过以下方式降低肌肉强直的发生率：（1）使用本品剂量达 8 μg/kg 之前，给予肌肉松驰剂量总量 1/4 的非去极化神经肌肉阻滞剂；（2）当舒芬太尼用于麻醉剂量（8 μg/kg 以上）缓慢静脉输注滴定意识丧失后，使用完全剂量的神经肌肉阻滞剂；（3）当舒芬太尼用于快速给药（8 μg/kg 以上）时，同时给予舒芬太尼完全剂量的神经肌肉阻滞剂。使用的神经肌肉阻滞剂应与患者的心血管状态相容。在选择神经肌肉阻滞剂时应考虑所需的血液动力学效应和骨骼肌松驰程度。在舒芬太尼-氧气麻醉期间，高剂量的泮库溴铵可能会导致心率增加。在舒芬太尼-氧气麻醉期间，已经有与其他肌肉松驰剂合用发生心动过缓和低血压事件报道：与钙通道或β-受体阻断剂联用时，这种作用可能更明显。对心率没有临床显著影响的肌肉松弛剂（在推荐剂量下）不会抵消舒芬太尼的迷走神经作用，因此预期心率较低，已有琥珀酰胆碱和舒芬太尼联合使用发生心动过缓的罕见报道。4. 与苯二氮䓬类药物或中枢神经系统（CNS）抑制剂联合使用的风险本品与苯二氮䓬类药物或其他 CNS 抑制剂联合使用时，可能会导致患者肺动脉压降低。肺动脉压的变化可能影响患者的临床病程，使用高剂量的本品时，即使联用较小剂量的地西泮也可能引起心血管抑制。本品与 CNS 抑制剂联合使用可能会导致血压降低，如果发生这种情况，在考虑血容量过低的可能性后，进行适当的补液治疗。手术条件允许时，调整患者体位，使回心血量增加。由于体位性低血压的可能性，在移动和调整患者体位时要小心。如果补液和其他应对措施不能纠正低血压，应考虑使用升压药物（肾上腺素除外）。因为在用阻断α肾上腺素能活性的精神抑制药疗的患者中，使用肾上腺素反而会降低患者血压。本品与苯二氮䓬类或其他 CNS 抑制剂（例如非苯二氮䓬类镇静药/安眠药、抗焦虑药、肌肉松弛药、全身麻醉药、抗精神病药、其他阿片类药物、酒精）联合使用，可能会导致严重的镇静、呼吸抑制、昏迷和死亡。本品与苯二氮䓬类药物或其他 CNS 抑制剂联合使用治疗术后疼痛，起始剂量应较低，并且根据患者临床反应进行滴定，密切注意患者的生命体征、呼吸抑制、镇静和低血压症状。及时提供补液或其他措施来处理血压降低的情况。5. 严重心血管抑制本品可能引起严重的心动过缓，严重的血压降低，包括体位性低血压和晕厥。当患者由于血容量减少或同时服用某些中枢神经系统抑制剂时，发生血压降低的风险将大大的增加（例如吩噻嗪或全身麻醉药）。体循环休克的患者使用本品可使心血管舒张，进一步降低心输出量和血压。在用药初期或滴定本品后，应对患者的血压进行密切监护。6. 与 5-羟色胺能药物联合使用可致 5-羟色胺综合征有报道指出，本品与 5-羟色胺能药物联合使用时，可能导致 5-羟色胺综合征并危及生命，5-羟色胺能药物包括选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）、三环类抗抑郁药（TCAs）、曲坦类药物、5-HT3受体拮抗剂、影响 5-羟色胺能神经递质系统的药物（例如米氮平、曲唑酮、曲马多），以及损害 5-羟色胺代谢的药物（包括单胺氧化酶（MAO）抑制剂，以及其他药物，例如利奈唑胺和静脉注射的亚甲基蓝），在推荐给药剂最范围内也可能发生 5-羟色胺综合征。5-羟色胺综合征症状可能包括精神状态异常（例如焦虑、幻觉、昏迷。自身节律失调（例如心动过速、血压不稳、体温过高）、神经肌肉异常（反射亢进、不协调、僵化）或胃肠道症状（例如恶心、呕吐、腹泻）。上述症状通常出现在联合用药后的几个小时到几天内发生，但也可能更晚发生，如果怀疑患者发生 5-羟色胺综合征，应立刻停止使用本品。7. 颅内压升高、颅内肿瘤或颅脑损伤患者的风险对于易受颅内二氧化碳潴留影响的患者（例如颅内压升高或颅内肿瘤患者），本品可导致呼吸动力下降从而使二氧化碳潴留加重，导致颅内压力进一步上升。密切监护此类患者的颅内压，注意颅内压升高的症状。8. 胃肠道疾病患者的使用风险本品可能会导致奥狄括约肌痉挛。阿片类药物会导致血清淀粉酶升高，密切监护胆道疾病患者，如急性胰腺炎患者，以防症状加重。9. 癫痫患者癫痫发作风险增加本品可能会增加癫痫患者癫痫发作的频率，以及与癫痫相关的其他临床症状发作的风险。在癫痫患者使用本品注射时，应密切监护并防止恶性癫痫的发生。10. 驾驶和操作机械的风险本品可影响危险操作的安全性（例如驾驶汽车或操作机械）。使用本品后不可驾驶汽车或操作危险机械。11. 运动员慎用

舒芬太尼是一种阿片类激动剂。当用于复合全身麻醉时，据报道，舒芬太尼的效力是芬太尼的 10 倍。当作为主要麻醉剂静脉注射并以 100％氧气进行通气时，舒芬太尼的效力大约是芬太尼的 5-7 倍。对中枢神经系统的影响舒芬太尼通过对脑干呼吸中枢的直接作用产生呼吸抑制作用。呼吸抑制作用包括脑干呼吸中枢对二氧化碳张力升高和电刺激的反应性降低。舒芬太尼可引起瞳孔缩小，即使在完全黑暗环境中。针尖样瞳孔是阿片类物质过量的一个体征，但不是特异性病征（例如出血性或缺血性脑桥损伤可能产生相似表现）。在药物过量情况下，由于缺氧，可能出现明显的瞳孔放大，而非瞳孔缩小。对胃肠道和其他平滑肌的影响舒芬太尼能引起胃窦和十二指肠平滑肌张力增加相关的蠕动减少；能延迟食物在小肠中的消化，并抑制推进性收缩；结肠的推进性蠕动波降低，但张力可能增加至产生痉挛的程度，从而导致便秘。其它阿片类诱导效应可能包括胆道和胰腺分泌物减少、奥狄括约肌痉挛、血清淀粉酶的短暂升高。对心血管系统的影响舒芬太尼能扩张外周血管而导致体位性低血压或晕厥，组胺释放和/或外周血管扩张的表现可包括瘙痒、潮红、红眼、出汗和/或体位性低血压。对内分泌系统的影响阿片类物质可抑制人体内促肾上腺皮质激素（ ACTH ）、皮质醇和黄体生成素（ LH ）的分泌；还可刺激催乳素、生长激素的分泌，以及胰岛素和胰高血糖素的胰腺分泌。长期使用阿片类物质可能会影响下丘脑-垂体-性腺轴，导致雄激素缺乏，可能表现为性欲低下、阳痿、勃起功能障碍、闭经或不育。阿片类物质在性腺功能减退临床综合征中的因果作用尚不清楚，因为在迄今为止所进行的研究中，可能影响性激素水平的各种医疗、身体、生活方式和心理应激源未得到充分控制。对免疫系统的影响在体外和动物模型中，阿片类物质已显示对免疫系统的组份有多种影响，这些发现的临床意义尚不清楚。总体来说，阿片类物质的效应似乎是适度的免疫抑制。

通过剂量为 250-1500 μg 舒芬太尼的静脉给药后观测血液和血清中舒芬太尼的浓度，其分布相的半衰期分别为 2.3-4.5 分钟和 35-73 分钟。平均清除半衰期为 784 分钟，变化范围为 656-938 分钟。在中央室的分布容积为 14.2L，其稳态的分布容积为 344L。其清除率为 914 mL/分钟。在有限的检测方法下，发现给药剂量为 250 μg 时清除半衰期（240 分钟）明显的比 1500 μg 时短。药物的血浆浓度从治疗水平降到亚治疗水平取决于药物分布相的半衰期而不是取决于终末半衰期（给药量为 250 μg 时的 4.1 小时到给药量为 500-1500 μg 后的 10-16 小时）。在研究的剂量范围内，舒芬太尼体现了线性药代动力学的特征。舒芬太尼的生物转化主要在肝和小肠内进行。在 24 小时内所给药物的 80% 被排泄，仅有 2% 以原形被排泄。有 92.5% 的舒芬太尼与血浆蛋白结合。

遗传毒性舒芬太尼 Ames 试验和体内大鼠骨髓微核试验结果为阴性。生殖毒性在大鼠生育力和早期胚胎发育试验中，雄鼠从交配前 56 天至交配结束、雌鼠从交配前 56 天至妊娠，静脉给予舒芬太尼 0.005、0.02、0.08 mg/kg ，所有剂量组死亡率均增加；雄鼠给予 0.02 mg/kg 和 0.08 mg/kg （以体表面积计，分别相当于人静脉给药最大程序总剂量 30 μg/kg 的 0.1 和 0.4 倍）后可使妊娠率降低，提示可能对雄性生育力产生不良影响；0.08 mg/kg 剂量组雌鼠可见胎仔吸收增加和每窝胎仔数减少，提示可能具有胎仔毒性，这可能归因于母体毒性。妊娠大鼠静脉给予舒芬太尼 0.005、0.02、0.08 mg/kg/天（以体表面积计，分别相当于人静脉给药最大程序总剂量 30 μg/kg 的 0.03、0.1、0.4 倍），可见母体毒性（中、高剂量组死亡率增加），但未见致畸性或胚胎毒性。妊娠兔静脉给予舒芬太尼 0.005、0.02、0.08 mg/kg/天（以体表面积计，分别相当于人静脉给药最大程序总剂量 30 μg/kg 的 0.05、0.2、0.9 倍），高剂量组在存在母体毒性（体重增重降低和动物死亡）情况下，每窝活胎数和每窝胎仔数均减少。有文献报道，雌性大鼠从妊娠第 5 天至妊娠第 20 天通过植入渗透微型泵持续皮下输注给予舒芬太尼 10、50、100 μg/kg/天（以体表面积计，分别相当于人静脉给药最大程序总剂量 30 μg/kg 的 0.05、0.27、0.54 倍），未见致畸性或对胎仔的不良影响。大鼠从妊娠第 16 天至哺乳期第 21 天静脉给予舒芬太尼 0.005、0.02、0.08 mg/kg /天（以体表面积计，分别相当于人静脉给药最大程序总剂量 30 μg/kg 的 0.03、0.1、0.4 倍），高、中剂量组子代出生体重降低，高剂量组活胎数减少，在所有剂量组中还观察到子代存活率降低以及母体毒性（体重增重减少和死亡率增加）。

宜昌人福药业有限责任公司

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