柳氮磺吡啶肠溶片

化学名称：5-[对-(2-吡啶胺磺酰基)苯]偶氮水杨酸。

分子式：C18H14N4O5S分子量：398.39

0.25g

1.溃疡性结肠炎治疗轻至中度的溃疡性结肠炎；在重度溃疡性结肠炎中可作为辅助治疗，亦可用于溃疡性结肠炎缓解期的维持治疗。2. Crohn's 病（克隆病）用于治疗活动期的克隆病，特别是那些累及结肠的患者。3.类风湿性关节炎对水杨酸类或其他非甾体类抗炎药疗效不显著的成人类风湿性关节炎和对水杨酸类或其他非甾体类抗炎药疗效不显著的幼年类风湿性关节炎（多关节型）。

服用剂量应根据患者对治疗的反应情况及对药物的耐受性决定，片剂应在每日固定的时间服用，进餐时服用为佳。先前未曾用柳氮磺吡啶片剂及肠溶片治疗的患者，建议其在最初几周内逐渐增加剂量，使用肠溶片能降低胃肠道副作用的发生率。肠溶片不可压碎及掰开服用。溃疡性结肠炎、Crohns‘s 病

每天 3-4 g（12-16 片），分次口服，用药间隔应不宜超过 8 小时为宜，为防止消化道不耐受，初始以每天 1-2 g（4-8 片）的小剂量开始，如果天超过 4 g（16 片），应警惕药物的毒性会增加。严重发作：每次 1-2 g（4-8 片），每天 3-4 次，可与类固醇药物合用，组成强化治疗方案。轻度及中度发作：每次 1 g（4 片），每天 3-4 次。缓解期：建议给予维持剂量以防症状重现，一般每天 2-3 次，每次 1 g（4 片）。

按每 kg 体重每天 40-60 mg 的剂量，分 3-6 次服用。防止复发：按每 kg 体重每天 20-30 mg 的剂量，分 3-6 次服用。

根据经验，临床效果出现在治疗后 1-2 个月内，建议该肠溶片与止痛药和/或非甾体类抗炎药一起服用，至少到柳氮磺吡啶肠溶片的疗效出现为止。

每次 1 g（4 片），每天 2 次。肠溶片不可压碎及开服用。开始治疗时建议按下表增加每天的剂量：若治疗两个月后未出现反应，可将剂量增至每天 3 g（12 片），每天超过 2 g 时，应进行监测。

目前不主张对青少年慢性关节炎使用柳氮磺吡啶肠溶片，必须使用时参照如下用法用量：6 岁以上儿童 30-50 mg/kg 体重/天，分 2 次口服，最大剂量为 2 g/天。

由于磺胺药可与胆红素竞争在血浆蛋白上的结合部位，而新生儿的乙酰转移酶系统未发育完善，磺胺游离血浓度增高，以致增加了核黄疸发生的危险性，因此该类药物在新生儿及 2 岁以下小儿应禁用。

整体而言，约有 75% 药物不良反应发生在治疗前 3 个月，超过 90% 发生在前 6 个月，一些剂量依赖性的不良反应症状，通常可以由减少剂量而缓解。肠道细菌将柳氮磺吡啶分解成磺胺嘧啶和 5-氨基水杨酸，所以可能发生磺胺药物或水杨酸盐药物引起的不良反应。具有慢乙酰化代谢表型的患者更可能对磺胺嘧啶产生药品不良反应。柳氮磺吡啶用于治疗溃疡性结肠炎时，最常见的不良反应有厌食、头痛、恶心、呕吐、胃部不适和明显的可逆性少精子症。约有三分之一的治疗患者会出现这些不良反应。发生概率较小的不良反应有瘙痒、荨麻疹、皮疹、发热、变性珠蛋白小体贫血、溶血性贫血和紫绀等症状，这些不良反应的发病率一般低于 1/30。以往的经验表明每日的服药剂量为 4 g 或 4 g 以上，或血清总磺胺嘧啶浓度超过 50 μg/mL 时，不良反应的发生率呈增加的趋势。成人类风湿性关节炎患者在服用柳氮磺吡啶时也会出现相似的不良反应，某些反应的发病率会更高。在类风湿性关节炎研究中有以下常见的不良反应：恶心（19%）、消化不良（13%）、皮疹（13%）、头痛（9%）、腹痛（8%）、呕吐（8%）、发热（5%）、头晕（4%）、口腔炎症（4%）、皮肤瘙痒（4%）、肝功能异常（4%）、白细胞减少（3%）及血小板减少（1%）。有报道该药会引起免疫球蛋白表达抑制，其发生率为 10%。该症状可缓慢逆转，且临床表现较少见。一般来说，幼年型类风湿性关节炎患儿的不良反应与成人类风湿性关节炎患者的不良反应相似，不过全身型幼年类风湿性关节炎患儿血清病样症状的发生率较高。一项临床试验表明免疫球蛋白表达抑制的发生率约为 10%。虽然下列清单中包括的一些不良反应不在本药报道过的不良反应范围之内，但是由于在磺胺类药物之间药理学上的相似性，在给患者服用柳氮磺吡啶肠溶片时需要考虑到所有这些不良反应。

血液系统障碍：再生障碍贫血、粒细胞缺乏症、巨幼细胞性（巨红细胞性）贫血、紫癜、低凝血酶原血症、高铁血红蛋白血症、先天性中性粒白细胞减少症及骨髓增生异常综合征。超敏反应：多形性红斑（ Stevens-Johnson syndrome）、剥脱性皮炎、表皮坏死松解症（Lyell’s syndrome）伴角膜损伤、药疹伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状（DRESS）、过敏反应、血清病综合征、间质性肺病、肺炎或伴有嗜酸性粒细胞增多、血管炎、纤维性肺泡炎、胸膜炎、心包炎或伴有心包填塞、过敏性心肌炎、结节性多动脉炎、狼疮样综合征、伴有或不伴有免疫复合物形成的肝炎及肝坏死、重症肝炎、有时需肝移植、急性痘疮样型副银屑病（Mucha-Haberman syndrome）、横纹肌溶解症、光敏反应、关节疼痛、眶周水肿、结膜和巩膜充血及脱发。胃肠反应：肝炎、肝功能衰竭、胰腺炎、血性腹泻、叶酸吸收障碍、地高辛吸收障碍、口腔炎症、腹泻、腹痛及中性粒细胞减少性小肠结肠炎。中枢神经系统反应：横断性脊髓炎、惊厥、脑膜炎、暂时性脊柱后路病变、马尾综合征、格林-巴利综合征、外周神经病变、精神抑郁症、眩晕、听觉丧失、失眠、共济失调、感知错幻、耳鸣及嗜睡。肾脏反应：中毒性肾病变伴少尿和无尿、肾炎、肾病综合征、尿路感染、血尿、晶体尿、蛋白尿和溶血性尿毒症。其它反应：尿液变色和皮肤变色。磺胺类药物与一些致甲状腺肿大、利尿剂（乙酰唑胺和噻嗪类）和口服降糖药有一定的化学相似性。使用磺胺类药物的患者很少出现甲状腺肿大、多尿和血糖过低等症状。这些药物间可能存在交叉敏感。大鼠对磺胺类药物的致甲状腺肿作用尤其敏感，长期用药曾引起大鼠罹患甲状腺癌。上市后报告1. 在临床实践时使用含有（或经代谢转化为）5-氨基水杨酸的药物会出现以下症状。这些症状是患者自愿报道的，受试者数量不详，因此无法估算其发生概率。包含这些症状是因为考虑到其严重性、相关报道出现的频率以及它们与 5-氨基水杨酸间潜在的因果关系。胃肠道症状：有肝中毒的报道，包括肝功能检查值偏高（门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、谷氨酰基转移酶、乳酸脱氢酶、碱性磷酸酶、胆红素）、黄疸、淤胆型黄疸、肝硬化、可能还有肝细胞受损、包括肝坏死和肝功能衰竭。这些病例中的某些可能引起死亡。此外，还报道过一例导致肝功能改变的川崎综合征。

（1）免疫系统损害：药物超敏综合征（DIHS）/伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹（DRESS）；（2）心血管系统损害：嗜酸性粒细胞性心肌炎、心悸；（3）呼吸系统损害：嗜酸性粒细胞性肺炎、呼吸困难；（4）血液系统损害：粒细胞缺乏、巨幼细胞贫血、血小板减少；（5）骨骼肌肉损害：横纹肌溶解、关节痛、肌痛；（6）全身性损害：高热、乏力、局部/全身性水肿；（7）神经系统损害：无菌性脑膜炎、头晕；（8）泌尿系统损害：肾病综合征、结晶尿；（9）精神系统损害：精神障碍、嗜睡、幻觉；（10）听觉、前庭和特殊感觉功能损害：耳鸣；（11）视觉损害：视觉异常。

对磺胺及水杨酸盐过敏者、肠梗阻或泌尿系统梗阻患者、卟啉症患者、2 岁以下患者禁用柳氮磺吡啶。

警告肝、肾功能受损患者或血液系统障碍患者需经严格评估后方可使用柳氮磺吡啶肠溶片进行治疗。柳氨磺吡啶用药引起死亡的原因有超敏反应、粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血、其它血液系统障碍、肝、肾功能受损、神经肌肉与中枢神经系统不可逆性病变及纤维性肺泡炎。一些临床症状的出现，如咽喉痛、发热（发烧）、全身不适、面色苍白、紫癫（紫瘢）、黄疸或意外的非特异性疾病时应立即就医，这可能表示骨髓抑制、溶血或肝毒性的发生。使用柳氮磺吡啶肠溶片前以及开始治疗后，患者应经常进行尿液镜检等化验，并对全血细胞计数、肝肾功能等进行评估和监测。在等待血液化验的结果时应中断柳氮磺吡啶的治疗。接受柳氮磺吡啶治疗的男性患者会出现少精子症和不育症，但这些症状于停药后可以恢复。其他注意事项1. 肝功能不全、肾功能不全、血小板减少及粒细胞减少等血液系统障碍患者不应服用柳氨磺吡啶，除非其潜在获益大于风险。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏、血紫质症、严重过敏、支气管哮喘患者应慎用。2. 柳氮磺吡啶用于全身型幼年类风湿性关节炎患儿时可能引起血清病样反应，因此不推荐用于此类患儿。3. 口服柳氮磺吡啶可抑制叶酸的吸收和代谢引起叶酸缺乏从而导致严重的血液系统障碍（如巨红细胞症和血细胞减少症），可以通过给予叶酸制剂使叶酸达到正常。4. 服用柳氮磺吡啶期间应多饮水，保持高尿流量，以防结晶尿的发生，必要时服碱化尿液的药物、失水、休克和老年患者应用柳氮磺吡啶易致肾损害，应慎用或避免应用柳氮磺吡啶。5. 对呋塞米、砜类、噻嗪类利尿药、磺脲类、碳酸酐酶抑制药及其他磺胺类药物过敏者慎用。

（1）全血象检查，对接受较长疗程的患者尤为重要。（2）直肠镜与乙状结肠镜检查，观察用药效果及调整剂量。（3）治疗中定期进行查（每 2-3 日查尿常规一次）以发现长疗程或高剂量治疗时可能发生的结晶尿。（4）肝、肾功能检查。7. 遇有胃肠道刺激症状，除强调餐后服药外，也可分成小量多次服用，甚至每小时一次，使症状减轻。8. 根据患者的反应与耐药性，随时调整剂量，部分患者可采用间歇治疗（用药二周，停药一周）。9. 腹腔症状无改善时，可加大剂量。10. 夜间停药间隔不得超过 8 小时。11. 肾功能损害者应减小剂量。12.目前已观察到暴露于柳氮磺吡啶或其代谢物美沙拉嗪的患者中，尿液异丙肾上腺素的液相色谱测量受到干扰，出现假阳性的检测结果。柳氰磺吡啶及其代谢产物会干扰紫外线的吸收，尤其在 340nm 处；也会干扰在 340nm 波长附近采用烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）/烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADP）测量紫外吸收的实验室测定结果，常见的例子有尿素氮、氨气、乳酸盐脱氢酶（LDH）、羟丁酸脱氢酶（α-HBDH）、葡萄糖的测定。在采用柳氮磺吡啶高剂量治疗的患者中，甚至丙氨酸转氨酶 （ALT）、天门冬氨酸转氨酶 （AST）、肌酸激酶（CK-MB）、谷氨酸脱氢酶（GLDH）或者甲状腺素的测量都可能受到干扰，因此应对上述检测使用的检测方法与测试实验室进行协商。对于使用柳氮磺吡啶治疗的患者，需结合临床表现谨慎解释上述实验室测定结果。

柳氮磺吡啶及其代谢产物 5-氨基水杨酸和磺胺嘧啶的作用方式尚不明确，可能与其在动物和体外试验中表现出的抗炎和免疫调节作用有关，动物放射自显影研究表明，柳氮磺吡啶（SSZ）能与结缔组织亲和，并在浆液、肝脏和肠壁中处于相对较高的水平。对溃疡性结肠炎患者分别直肠给予柳氮磺吡啶及其主要代谢物 5-氨基水杨酸和磺胺嘧啶的临床研究表明，产生主要治疗作用的可能是 5-氨基水杨酸。柳氮磺吡啶主要通过柳氮磺吡啶原药还是其主要代谢产物产生抗风湿性作用尚不明确。

柳氮磺吡啶的体内实验表明，口服给药时该母体药物的绝对生物利用度少于 15%。口服柳氮磺吡啶后，在肠道内经肠道菌群的作用代谢产生磺胺嘧啶和 5-氨基水杨酸。这两种代谢产物中，磺胺嘧啶在肠道内的吸收较好，代谢效率较高，而 5-氨基水杨酸在肠道的吸收效果则相差甚远。

据文献报告，9 名健康男性口服柳氮磺吡啶 1 g 后，作为母体药物被吸收的剂量少于给药剂量的 15%。服药 90 分钟内在健康受试者的血清中检测柳氮磺吡啶浓度，其最大浓度出现在服药 3-12 小时期间，平均峰值浓度（6 μg/mL）出现在服药 6 小时后。相比之下，血浆中磺胺嘧腚和 5-氨基水杨酸的峰值浓度在给药约 10 小时后才出现。这一时间的延长表明通过胃肠传输，这两种代谢产物被运送至小肠下段，在肠道菌群的参与下进行代谢。磺胺嘧啶在结肠能较好地吸收，估计生物利用度为 60%。在同一实验中，5-氨基水杨酸在胃肠道的吸收则相对较差，估计生物利用度为 10% 至 30%。

通过静脉注射计算出柳氮磺吡啶的分布体积（Vdss）为 7.5±1.6L。柳氮磺吡啶与白蛋白的结合度非常高（>99.3%），而磺胺嘧啶与白蛋白的结合度仅约 70%。磺胺嘧啶的主要代谢产物乙酰磺胺嘧啶（AcSP）与血浆蛋白的结合率约 90%。

如上所述，柳氮磺吡啶在肠道菌群的作用下代谢产物为 5-氨基水杨酸及磺胺嘧啶。给药剂量的约 15% 以母体物的形式被吸收，大部分于肝脏内代谢成 5-氨基水杨酸及磺胺嘧啶。经检测，静脉注射的柳氮磺吡啶的血浆半衰期为 7.6±3.4 小时。磺胺嘧啶的主要代谢途径是通过乙酰化形成乙酰磺胺嘧啶。磺胺嘧啶转变为乙酰磺胺嘧啶的代谢率取决于乙酰化代谢表型。在快乙酰化表型个体中，磺胺嘧啶的平均血浆半衰期为 10.4 小时，而在慢乙酰化表型个体中，平均血浆半衰期为 14.8 小时。磺胺嘧啶也可代谢转变为 5-羟基-磺胺嘧啶（SPOH）和 N-乙酰基-5-羟基-磺胺嘧啶。5-氨基水杨酸主要在肝脏和肠道内通过依赖于非乙酰化表型的代谢途径转变为 N-乙酰基-5-对氨水杨酸。由于口服给药后 5-氨基水杨酸使得血浆浓度偏低，因而无法准确估算其血浆半衰期。

吸收的磺胺嘧啶和 5-氨基水杨酸及其代谢产物主要通过尿液以游离代谢产物或葡糖苷酸结合物的形式排出体外。大部分 5-氨基水杨酸留存在结肠内，以 5-氨基水杨酸和乙酰基-5-氨基水杨酸的形式与排泄物共同排出体外。静脉给药后计算出柳氮磺吡啶的清除率为 1L/小时。据估计，肾脏中的清除率占总清除率的 37%。特殊人群

在患类风湿性关节炎的老年患者体中，柳氮磺吡啶、磺胺嘧啶及其代谢产物的血浆半衰期都会延长。其临床影响尚不清楚。

有文献报道一些小型研究以 4 岁以上的溃疡性结肠炎或炎症性肠病患儿为研究对象。相对成人而言，这些患儿体内的柳氮磺吡啶和磺胺嘧啶的药代动力学与年龄或剂量的关系不密切。药代动力学比较实验可用于判断类风湿性关节炎的儿童、青少年患者和成人患者间是否存在明显的药代动力学差别，但到目前为止还没有进行过相关实验。

磺胺嘧啶经多态性酶催化代谢为乙酰磺胺嘧啶，因此存在两类截然不同的人群：慢代谢者和快代谢者。约有 60% 的高加索人属于慢乙酰化代谢表型人群。与快乙酰化代谢表型人群相比，慢乙酰化代谢表型人群的磺胺嘧啶血浆半衰期较长（从 10.4 小时延长到 14.8 小时），磺胺嘧啶血浆浓度较高。其临床意义尚不清楚；不过在一项小型的药代动力学实验中，己知受试者的乙酰化代谢表型，发现在那些属磺胺嘧啶的慢乙酰化代谢表型人群中，不良事件的发生率较高。

性别对柳氮磺吡啶的代谢产物 5-氨基水杨酸或磺胺嘧啶的代谢率及代谢类型没有影响。

遗传毒性：在 Ames 试验及 L51784 小鼠淋巴瘤细胞 HGPRT 基因试验中 SSZ 均为表现出致突变作用。但在大鼠、小鼠骨髓微核试验及小鼠外周 RBC 试验、姐妹染色体互换试验、染色体畸变试验及人淋巴细胞微核试验中，其致突变作用尚不明确。生殖毒性：雄性大鼠给药量为 800 mg/kg/日（4800 mg/m2）时，出现雄性生育力损害，临床上有柳氮磺吡啶给药引起精子减少症和不育的报道，停药后可自行恢复，大鼠及家兔给药剂量达人用量的 6 倍时，雌性动物生育力和胎仔未出现明显损害，目前尚无充分和严格控制的孕妇用药的临床研究资料。致癌性：进行了 F344/N 大鼠和 B6C3F1 小鼠经口给药两年的致癌性研究，大鼠给药量分别为 84 mg/kg/日（496 mg/m2）、168 mg/kg/日和 337.5 mg/kg/日，结果雄性大鼠尿道膀胱移行细胞乳头瘤的发生率升高（统计学有显著意义），雌性大鼠 337.5 mg/kg/日剂量组有 2 例（4%）出现肾脏移行细胞乳头瘤；大鼠尿道膀胱和肾脏肿瘤发生率的增加与肾结石的形成和移行细胞上皮的增生有关。小鼠给药量分别为 675 mg/kg/日（2025 mg/m2）、1350 mg/kg/日和 2700 mg/kg/日时，各给药组雌、雄小鼠肝细胞腺瘤、癌的发生率均明显高于对照组。

上海信谊天平药业有限公司

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