格卡瑞韦哌仑他韦片

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格卡瑞韦哌仑他韦片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：格卡瑞韦哌仑他韦片商品名称：艾诺全® （MaviretTM）英文名称：Glecaprevir and Pibrentasvir Tablets汉语拼音：Gekaruiwei Pailuntawei Pian

本品为复方制剂，每片含格卡瑞韦 100 mg 和哌仑他韦 40 mg。格卡瑞韦化学名称：(3aR,7S,10S,12R,21E,24aR)-7-叔丁基-N-{(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-[(1-甲基环丙烷 -1-磺酰基 )氨基甲酰基 ]环丙基 }-20,20-二氟 -5,8-二氧 -2,3,3a,5,6,7,8,11,12,20,23,24a-十二氢 -1H,10H-9,12-亚 甲 基 环 戊 烷[18,19][1,10,17,3,6] 三氧杂二氮杂环十九碳九烯 [11,12-b]喹喔啉-10-甲酰胺水合物

分子式：C38H46F4N6O9S (无水)；C38H46F4N6O9S•x H2O (水合物)分子量：838.87（无水）哌仑他韦化学名称：{(2S，3R）-1- [（2S）-2-{5- [（2R，5R）-1-{3，5-二氟- 4 - [4-

第 2 页 /共 56 页（4-氟苯基）哌啶 -1-基]苯基}-5-（6-氟-2-{（2S）-1- [N-（甲氧羰基） -O-甲基-L-苏氨酰基] 吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基）吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲氧基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯

分子式：C57H65F5N10O8分子量：1113.18

本品为粉色椭圆形薄膜衣片，双面凸起，单侧刻有“ NXT”字样，除去包衣后显白色至黄色，偶带有棕色斑点。

本品适用于治疗基因 1、2、3、4、5 或 6 型慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染的无肝硬化或 代偿期肝硬 化 成人 患者 。 还适用于治疗既 往接受过含 一种NS5A 抑制剂或一种 NS3/4A 蛋白酶抑制剂（但不包括同时涉及两者的方案）治疗方案的 HCV 基因 1 型患者。（见

和

）

每片含格卡瑞韦 100 mg 和哌仑他韦 40mg。

给药注意事项● 本品应由在丙型肝炎感染管理方面有丰富经验的临床医生指导下使用。● 治疗周期取决于 HCV 基因型、肝硬化状况和治疗史。● 开始使用本品治疗 HCV 前，所有患者需通过检测 HBsAg 和抗-HBc 以明确当前或既往 HBV 感染的证据（见

）。

第 3 页 /共 56 页● 本品应整片吞咽，勿咀嚼、碾碎或破碎。推荐的剂量本品的推荐口服剂量为每日一次，每次 3 片（每片剂量 100mg/40 mg），需与食物同服（不需要考虑食物中脂肪和卡路里含量，见

）。无肝硬化或肝硬化代偿期的 HCV 单纯感染和 HCV / HIV -1 合并感染患者（伴或不伴肾功能损害包括接受透析治疗的患者）的推荐 治疗周期参见表 1 和表 2。表 1. 基因 1-6 型初治患者推荐的治疗周期HCV 基因型治疗周期无肝硬化 肝硬化基因 1、2、3、4、5 或 6 型 8 周 12 周

表 2 .基因 1-6 型经治患者推荐的治疗周期HCV 基因型 治疗史治疗周期无肝硬化 肝硬化基因 1、2、4、5 或 6 型PRSa 8 周 12 周基因 1 型一种 NS3 / 4A PIb，既往未接受过NS5A 抑制剂治疗12 周基因 1 型一种 NS5A 抑制剂 c，既往未接受过NS3/4A 蛋白酶抑制剂治疗16 周基因 3 型 PRSa 16 周

（peg）干扰素=干扰素或聚乙二醇干扰素；GT =基因型；PI =蛋白酶抑制剂；PR =聚乙二醇干扰素/利巴韦林；PRS =（聚乙二醇）干扰素/利巴韦林+ 索磷布韦；SMV=西美瑞韦；TRV=telapevir；BOC=boceprevir；DCV=达拉他韦；LDV=来迪派韦；SOF=索磷布韦。

a. 含（peg）干扰素、利巴韦林和/或索磷布韦（PR、SOF + PR、SOF + R）方案经治，但既往未接受过 HCV NS3/4A PI 或 NS5A 抑制剂的治疗。b. 含 SMV + SOF 或 SMV + PR 或 BOC + PR 或 TPV + PR 方案经治。c. 含 DCV + SOF、DCV + PR 或 LDV + SOF 方案经治。特殊人群第 4 页 /共 56 页儿童（<18 岁）尚无本品用于 18 岁以下未成年人的安全性和有效性数据。老年患者（> 65 岁）老年患者无需调整本品的给药剂量。性别/体重无需根据性别或体重调整本品的给药剂量。人种/种族无需根据人种或种族调整本品的给药剂量。肝功能损害轻度肝功能损害（ Child-Pugh A 级）患者无需调整本品的给药剂量。中度肝功能损害（Child-Pugh B 级）患者不推荐使用本品。重度肝功能损害（Child-Pugh C 级）患者禁用本品（见

和

项下特殊人群、肝功能损害）。肾功能损害任何程度的 肾功能损害患者（包括 进行透析的患者）无需调整本品的给药剂量。（见

项下特殊人群、肾功能损害）。肝或肾移植患者HCV 基因 1-6 型初治或基因 1、2、4、5、6 型 PRS 经治的肝或肾移植受体接受本品治疗，治疗周期可为 12 周。基因 1 型 NS5A 抑制剂经治（NS3/4A 抑制剂初治）或基因 3 型 PRS 经治的肝移植患者应考虑治疗 16 周。（参见表 2 和

）。漏服剂量如果漏服某次本品剂量，可在漏服剂量排定时间的 18 小时之内服用该处方剂量。如果从本品常规服药时间起已超过 18 小时，则不应补充漏服的剂量，患者应按排定的给药时间服用下一剂量。

药物不良反应概述汇总在 2 期和 3 期研究数据，评价了代偿期肝病（伴或不伴肝硬化）患者中本品的安全性，在这些研究中有 2,300 例患者基因 1、2、3、4、5 或 6 型 HCV患者接受本品 8、12 或 16 周给药。本品的总体耐受性良好，接受本品治疗的患者因不良反应而永久停药的总体比例为 0.1%。第 5 页 /共 56 页在 2 期和 3 期临床试验中，接受本品 8、12 或 16 周治疗的患者中最常见的（至少 10%患者发生）不良反应（由研究者评估为可能 与本品相关的不良事件）是头痛和疲乏。接受本品 8、12 或 16 周治疗的患者整体安全性无差异。肝硬化患者不良反应的类型和严重程度与无肝硬化患者相似。临床试验中的药物不良反应由于临床试验是在特定的条件下进行的，所以在临床试验中观察到的不良反应发生率可能不能反映 临床实践中观察到的发生率， 也不应与另一种药物 在临床试验中发生率进行比较。来自临床试验的药物不良反应信息 有助于识别与药物有关的不良事件及其近似的发生率。表 3 列出接受本品 8、12 或 16 周治疗的患者中发生率≥3%的不良反应。总体上，接受本品治疗的患者最常见的不良反应是头痛和 疲乏。接受本品治疗 时发生不良反应的患者中， 80%为轻度不良反应（ 1 级），19%为中度不良反应（2 级），<1%为重度不良反应（3 级），无受试者发生 4 级或 5 级不良反应。在安慰剂对照研究（ENDURANCE-2 研究）中，安慰剂治疗组患者发生的不良反应发生率与本品治疗组相似。在活性对照研究（ENDURANCE-3 研究）中，接受索磷布韦和达拉他韦治疗 12 周的患者发生不良反应的发生率与接受本品治疗 12 周的患者相似。本品（0.4%）与索磷布韦和达拉他韦（0.9%）因药物不良反应而停药的发生率相似。第 6 页 /共 56 页表 3 在 2 期、3 期临床研究的≥3.0%的患者中观察到的不良反应（所有级别）系统器官分类不良反应名称（PT 术语）本品 a基因 1、2、4、5、 6型8 周、12 周N=1520n（%）本品 b基因 3 型8、12、16 周N = 632n（%）本品 C蛋白酶抑制剂或 NS5A 抑制剂经治12、16 周N = 113n（%）本品 d总体

N = 2265n（%）神经系统疾病头痛 171（11.3） 106（16.8） 21（18.6） 298（13.2）全身性疾病及给药部位各种反应疲乏 158（10.4） 92（14.6） 9（8.0） 259（11.4）胃肠系统疾病恶心腹泻105（6.9）44（2.9）57（9.0）38（6.0）10（8.8）4（3.5）172（7.6）86（3.8）皮肤和皮下组织类疾病瘙痒 61（4.0） 12（1.9） 2（1.8） 75（3.3）a. 在注册临床试验（M14-867、M14-868、M13-590、M15-464、M15-172、M13-583）中观察到的基因 1、2、4、5 和 6 型无肝硬化或代偿期肝硬化患者的药物不良反应。b. 在注册试验 M14-868 和 M13-594 中观察到的基因 3 型无肝硬化或代偿期肝硬化患者的药物不良反应。c. 在注册试验 M15-410 中观察到的 PI 和/或 NS5A-I 经治的基因 1 型或 4 型无肝硬化或肝硬化患者的药物不良反应。d. 在所有组观察到的初治、PRS 经治或 PI 和/或 NS5A-I 经治的基因 1-6 型无肝硬化或肝硬化患者的药物不良反应总和。第 7 页 /共 56 页伴重度肾功能不全患者（包括透析患者）的不良反应在 104 例患者（EXPEDITION-4 研究）中评估了伴慢性肾脏疾病（4 期或 5期，包括透析患者）的基因 1、2、3、4、5 或 6 型慢性 HCV 感染的代偿期肝病（伴或不伴肝硬化）患者接受本品治疗的安全性。接受本品治疗 12 周的患者中，最常见的不良反应是瘙痒和疲乏。表 4 列出接受本品 12 周治疗的患者中观察到的发生率≥3%的不良反应。接受本品治疗发生的不良反应中，55%的严重程度为轻度不良反应，35%为 2 级，10%为 3 级。没有患者出现严重不良反应，因不良反应而永久停药的患者比例为 1.9%。表 4. 伴重度肾功能损害患者（包括进行透析患者）中观察到的发生率≥3%的不良反应（所有严重程度等级，EXPEDITION-4 研究）系统器官分类不良反应名称 （PT 术语）本品12 周N = 104皮肤和皮下组织类疾病瘙痒 17.3%全身性疾病及给药部位各种反应疲乏 11.5%乏力 6.7%胃肠系统疾病恶心 8.7%腹泻 3.8%胃食管反流病 3.8%代谢及营养类疾病食欲下降 4.8%神经系统疾病头痛 5.8%头晕 3.8%精神病类失眠 3.8%HCV/HIV-1 合并感染患者的不良反应在 HCV/HIV-1 合并感染患者中（ENDURANCE-1 研究和 EXPEDITION-2研究）的总体安全性概况与在 HCV 单纯感染患者中观察到的情况相似。肝或肾移植患者的不良反应第 8 页 /共 56 页对 100 例接受肝或肾移植的基因 1、2、3、4 或 6 型慢性 HCV 感染、无肝硬化患者进行了本品的安全性评估（MAGELLAN-2 研究）。移植受体的总体安全性概况与 2 期和 3 期临床试验中观察到的情况相似。接受本品治疗 12 周的患者中，观察到的发生率≥5%的不良反应是头痛（ 17%）、疲乏（16%）、恶心（8%）和瘙痒（7%）。接受本品治疗发生的不良反应，81%的严重程度为轻度。2%患者出现了严重不良反应，无患者因不良反应而永久停药。血液学和临床生化异常值血清胆红素升高观察到 1%受试者出现总胆红素升高至≥2 倍正常值上限（ULN），这与格卡瑞韦介导对胆红素转运和代谢的抑制相关。胆红素升高是无症状的、短暂的，并且通常发生在治疗早期。胆红素升高以间接胆红素升高为主，大部分发生于已有胆红素升高的患者中（符合 Gilbert’s 综合征），且与谷丙转氨酶（ALT）升高无关。上市后药物不良反应目前尚无本品上市后药物不良反应。

对本品活性成分及辅料或包装材料过敏的患者禁用。（见

）重度肝功能损害（Child-Pugh C级）患者禁用本品（因尚未确定本品在此人群中的安全性和有效性）（见

项下特殊人群，肝功能损害）。表 5 禁止与本品联用的药物药物类别/药物名称对浓度的影响作用机制 临床评论抗凝血药达比加群酯 ↑达比加群 本品抑制 P-gp 与本品联用会增加达比加群浓度，并可能增加出血风险。抗分枝杆菌药利福平 ↓格卡瑞韦↓哌仑他韦利福平诱导 P-gp、BCRP 和CYP3A与本品联用可显著降低格卡瑞韦和哌仑他韦的浓度，并导致本品治疗效果缺失。抗病毒药阿扎那韦 ↑格卡瑞韦↑哌仑他韦未知 与本品联用时存在 ALT 升高的风险。含乙基雌二醇的产品第 9 页 /共 56 页炔雌醇 ↑炔雌醇 未知 与本品联用时存在 ALT 升高的风险。HMG-CoA 还原酶抑制剂阿托伐他汀 ↑阿托伐他汀 本品抑制OATP1B1/3、BCRP、P-gp和 CYP3A与本品联用可增加阿托伐他汀浓度，并可能增加他汀类药物相关性肌病（包括横纹肌溶解症）的可能性。辛伐他汀 ↑辛伐他汀 本品抑制OATP1B1/3与本品联用可增加辛伐他汀的浓度，并可能增加他汀类药物相关性肌病（包括横纹肌溶解症）的可能性。请参见

。

基本注意事项本品不应与其他含 NS3 / 4A 蛋白酶抑制剂和 NS5A 抑制剂的药物联用。与 P-gp 和 CYP3A4 强效诱导剂使用P-糖蛋白（P-gp）和 CYP3A4 强效诱导剂（例如卡马西平、 依非韦伦、圣约翰草、苯巴比妥和苯妥英钠） 可显著降低格卡瑞韦和哌仑他韦的血浆浓度，可能导致本品疗效降低或 不能获得 病毒学应答。不建议这些药物与本品联用（见

）。肝/胆/胰腺肝功能损害不建议中度肝功能损害患者（Child-Pugh B级）使用本品治疗。重度肝功能损害（Child-Pugh C 级）患者禁用本品（见

）。乙型肝炎病毒再激活风险已经报道了 HCV/HBV 合并感染者在接受或完成直接抗病毒药治疗时，发生乙型肝炎病毒（HBV）再激活，包括发生暴发性肝炎、肝衰竭和死亡的病例。为降低合并 HBV 感染者的 HBV 再激活风险，HCV 治疗开始前应对所有患者进行 HBV 筛查。应根据当前临床实践指南对 HBV 血清学阳性（HBsAg 阳性）患者和血清学显示 HBV 感染恢复期（即 HBsAg 阴性和抗-HBc 阳性）患者进行监测和治疗，以管理 HBV 再激活的可能性（见

项下 HBV 合并感染者的监测与实验室检查）。性功能/生殖第 10 页 /共 56 页尚无格卡瑞韦和/或哌仑他韦对人类生育力影响的数据。 动物研究中，当暴露量高于人体推荐 剂量下，格卡瑞韦或哌仑他韦对生育力 无有害影响 （见

）。乳糖不耐症本品含有乳糖，不建议 患罕见遗传性疾病 —半乳糖不耐症（ 重度乳糖酶缺乏或葡萄糖 - 半乳糖吸收不良）患者使用本品。特殊人群HCV / HBV 合并感染尚无本品在 HCV/HBV 合并感染患者中的安全性和有效性数据。孕妇见

。哺乳期妇女见

。接受维生素 K 拮抗剂治疗的患者由于本品治疗期间肝功能可能发生变化，建议密切监测 凝血功能（ 国际标准化比值，INR）。HBV 感染合并者的监测与实验室检查HCV 的清除可能导致 HCV / HBV 合并感染者 HBV 复制增加。为了尽可能地减少 HCV 治疗期间和治疗结束后随访期间肝炎爆发或 HBV 再激活的发生， HBV感染合并者应进行适当的临床体征和实验室检查（例如 HBsAg、抗-HBc、HBVDNA、血清转氨酶水平、胆红素） 的监测（见

项下 ，乙型肝炎病毒再激活风险）。

孕妇尚无本品在孕妇中使用的数据，在服用本品时应避免 受孕。作为一项预防措施，妊娠 期间不建议使用本品，除非胎儿潜在的获益大于潜在的风险。应 告知患者，如果发生妊娠立即通知医护人员。在动物生殖研究中，本品组分在器官形成期间分别给药， 暴露量分别为人体推荐剂量的 53 倍和 0.07 倍（分别为大鼠和兔；格卡瑞韦）以及 51 倍和 1.5 倍（分别为小鼠和 家兔；哌仑他韦）时，未观察到 发育不良。母兔的母体毒性限制了格卡瑞韦临床暴露量的评估。两种化合物在啮齿类动物产前 /产后发育研究中均无影响，其中格卡瑞韦和哌仑他韦的母体全身暴露（ AUC）分别为人体推荐剂量下暴露量的 47 倍和 74 倍。第 11 页 /共 56 页哺乳期妇女尚不清楚格卡瑞韦或哌仑他韦是否 经人乳汁分泌 。现有的动物药代动力学数据显示，可在乳汁中检测到 格卡瑞韦和哌仑他韦，不能排除 可能对新生儿/婴儿的风险。 需要根据哺乳对婴儿的益处以及治疗对孕妇的益处，以 决定是否停止母乳喂养、中止/放弃本品治疗。

尚未确定本品在 18 岁以下患者中的安全性和有效性。

在本品的临床试验中，有 328 例 65 岁以上的患者和 47 例 75 岁以上的患者。在这些患者 与较年轻患者在安全性或疗效上，未观察到 的总体差异，并且其他现有 临床 报道中， 未发现老年患者和 较年轻患者之间 在应答上存在 差异（见

项下特殊人群，老年患者（> 65 岁））。

药物 - 药物相互作用所有格卡瑞韦和哌仑他韦的药物-药物相互作用研究均在非 HCV 感染者中开展。本品影响其他药物的可能性格卡瑞韦和哌仑他韦是 P-糖蛋白（P-gp）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）和有机阴离子转运多肽（OATP）1B 1/3 的抑制剂。与本品联用可增加 P-gp、BCRP、OATP1B1 或 OATP1B3 的底物的血 药浓度。格卡瑞韦和哌仑他韦是细胞色素P450（CYP）3A、CYP1A2 和尿苷葡萄糖醛酸转移酶（UGT）1A1 的弱抑制剂。当本品与 CYP3A、CYP1A2 、CYP2C9 、CYP2C19 、CYP2D6 、UGT1A1 或UGT1A4 的底物联用时，预计不会发生显著的相互作用。本品受其他药物影响的可能性格卡瑞韦和哌仑他韦是 P-gp 和/或 BCRP 的底物。格卡瑞韦是 OATP1B 1/3的底物。本品与抑制肠内 P-gp 和 BCRP 表达的药物联用时不可能影响格卡瑞韦或哌仑他韦的浓度，但是抑制肝内 P-gp 和 BCRP 可能减慢格卡瑞韦和哌仑他韦的清除。抑制 OATP 1B 1/3 的药品可能会增加格卡瑞韦的全身浓度，但格卡瑞韦的肝脏总暴露量不受影响。本品与 P-gp / CYP3A 强诱导剂药物联用可能会显著降低格卡瑞韦和哌仑他韦的血药浓度（见

）。第 12 页 /共 56 页与本品联用 时伴随药物浓度的影响及伴随药物对格卡瑞韦和哌仑他韦的影响见表 6。本品禁止与 阿托伐他汀、阿扎那韦、达比加群酯、含炔雌醇的药品、利福平和辛伐他汀联用（见

）。第 13 页 /共 56 页表 6：已明确的和其他潜在的药物相互作用

药物名称对浓度的影响 a,b 临床评论抗心律失常药地高辛 ↑ 地高辛 本品与地高辛的联用可导致地高辛浓度增加，需 谨慎使用，联用时建议地高辛剂量减少 50%。抗惊厥药卡马西平 ↓ 格卡瑞韦↓ 哌仑他韦联用可能导致本品的疗效降低，不建议联用。中草药圣约翰草（贯叶连翘）↓ 格卡瑞韦↓ 哌仑他韦预计联用可能导致本品的疗效降低，不建议联用。HCV 抗病毒药索磷布韦 ↑索磷布韦↔ GS-331007与本品联用可增加索磷布韦的浓度，但不影响GS-331007。无需调整剂量。抗 HIV 病毒药达芦那韦+利托那韦洛匹那韦/利托那韦↑ 格卡瑞韦↑ 哌仑他韦与本品联用显著增加格卡瑞韦和哌仑他韦的浓度，不建议联用。依非韦伦 c ↓ 格卡瑞韦↓ 哌仑他韦与含依非韦仑方案联用可能会导致本品疗效降低，因此不建议联用。第 14 页 /共 56 页利匹韦林 ↑利匹韦林 与本品联用可能导致利匹韦林暴露增加，但无需调整剂量。与这些药物联用时应谨慎（见利匹韦林产品说明书）。替诺福韦艾拉酚胺d↔替诺福韦 无需调整剂量。富马酸替诺福韦二吡呋酯c

↑替诺福韦 无需调整剂量。HMG-COA 还原酶抑制剂洛伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀↑ 洛伐他汀↑ 普伐他汀↑ 瑞舒伐他汀与本品联用可增加 HMG-CoA 还原酶抑制剂的浓度，后者与肌病（包括横纹肌溶解症）相关。不建议洛伐他汀与本品联用。与普伐他汀联用时，本品剂量应减少 50%。剂量不超过 5mg 的瑞舒伐他汀可与本品联用。免疫抑制剂环孢菌素 ↑ 格卡瑞韦↑ 哌仑他韦环孢菌素剂量维持在> 100mg / 天的患者不建议使用本品。本品对环孢菌素浓度无影响。他克莫司 ↑ 他克莫司 本品与他克莫司的联合，应谨慎使用。预计他克莫司的暴露会增加。因此，建议对他克莫司进行治疗药物监测，并相应地调整他克莫司的剂量。质子泵抑制剂奥美拉唑 ↓格卡瑞韦↔哌仑他韦胃液 pH 值升高可能导致格卡瑞韦吸收减少，但预计对本品的有效性不会产生有临床意义的影响。无需调整剂量。维生素 K 拮抗剂第 15 页 /共 56 页维生素 K 拮抗剂 未研究 使用所有维生素 K 拮抗剂时，建议密切监测 INR。这是由于本品治疗期间可能出现肝功能变化。↑=增加；↓=减少；↔=无影响见

表 7 和表 8。a. 本品与地高辛、艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺、洛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、利匹韦林、索磷布韦和他克莫司联用时，格卡瑞韦或哌仑他韦浓度未出现具有显著临床意义的变化。b. 与本品联用时，卡马西平、考比司他、环孢菌素、达芦那韦、依非韦伦、艾维雷韦、恩曲他滨、洛匹那韦、奥美拉唑或利托那韦浓度未出现具有显著临床意义的变化。c. 与依非韦伦/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯联用进行相互作用研究。d. 与艾维雷韦 /考比司他 /恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺联用进行相互作用研究。第 16 页 /共 56 页药物相互作用评估与本品无临床意义的相互作用的药物本品与下列药物联用时无需调整剂量：阿巴卡韦、氨氯地平、丁丙诺啡、咖啡因、右美沙芬、拉替拉韦、艾维雷韦/考比司他、恩曲他滨、非洛地平、拉米夫定、拉莫三嗪、氯沙坦、美沙酮、咪达唑仑、纳洛酮、炔诺酮或其他仅含孕激素的避孕药、奥美拉唑、雷特格韦、索磷布韦、替诺福韦艾拉酚胺、富马酸替诺福韦二吡呋酯、甲苯磺丁脲和缬沙坦。第 17 页 /共 56 页

给予健康志愿者的最高剂量为格卡瑞韦 1200mg，每日一次，持续 7 天；哌仑他韦 600mg，每日一次，持续 10 天。如果过量，应监测患者是否有任何毒性症状和体征。并且立即采取适当的对症治疗。格卡瑞韦和哌仑他韦不能通过血液透析进行有效清除。

试验设计在 9 项 2-3 期临床试验和 2 项 3b 期临床试验中的超过 2600 例基因 1、2、3、4、5 或 6 型 HCV 感染的代偿期肝病（伴或不伴肝硬化）患者中评估了本品的有效性和安全性，总结于表 7 中。

第 18 页 /共 56 页表 7. HCV 基因 1、2、3、4、5 或 6 型患者接受本品治疗的临床试验HCV 基因型（GT）研究编号 接受治疗的患者人数N（方案）试验设计 剂量、给药途径和治疗周期TN 和 TE，无肝硬化患者GT-1ENDURANCE-1a（M13-590）351（8 周）352（12 周）随机（1：1）和开放研究本品：300/120 mg QD 口服 8 或 12周SURVEYOR-1（M14-867）34开放 本品：300/120 mg QD 口服 8 周GT-2ENDURANCE-2（M15-464）202（12 周）100（安慰剂）随机（2：1）、安慰剂对照本品：300/120 mg QD 口服 12 周SURVEYOR-2（M14-868）199（8 周）25（12 周）开放本品：300/120mgQD 口服 8 或 12周GT-3ENDURANCE-3（M13-594）157（8 周）233（12 周）115（索磷布韦+达拉他韦 12周）部分随机、开放、活性对照（均为TN 患者）本品：300/120 mg QD 口服 8 或 12周SURVEYOR-2（M14-868）仅 29TN（8 周）76（12 周）仅 22 TE（16 周）部分随机、开放 本品：300/120 mg QD 口服 8 或 12或 16 周第 19 页 /共 56 页GT-4, -5, -6ENDURANCE-4（M13-583）121单臂、开放 本品：300/120 mg QD 口服 12 周SURVEYOR-1（M14-867）32开放 本品：300/120 mg QD 口服 12 周SURVEYOR-2（M14-868）58开放 本品：300/120 mg QD 口服 8 周TN 和 TE，肝硬化患者GT-1-2, -4, -5,-6EXPEDITION-1（M14-172）146 单臂、开放 本品：300/120 mg QD 口服 12 周GT-3SURVEYOR-2（M14-868）仅 64 TN（12 周）仅 51 TE（16 周）开放本品：300/120 mg QD 口服 12 或16 周伴 4 和 5 期 CKD，无肝硬化或肝硬化的患者GT-1-6ENDURANCE-4（M15-462） 104 单臂、开放 本品：300/120 mg QD 口服 12 周NS5A 和/或蛋白酶抑制剂经治，无肝硬化或肝硬化的患者GT-1, -4MAGELLAN-1（M15-410）66（12 周）47（16 周）随机、多部分、开放本品：300/120 mg QD 口服 12 或16 周HCV/HIV-1 合并感染，无肝硬化或肝硬化患者GT-1-6EXPEDITION-2（M14-730）137（8 周）16（12 周）开放本品：300/120 mg QD 口服 8 或 12周第 20 页 /共 56 页肝或肾移植受体GT-1-6MAGELLAN-2（M13-596） 100（12 周） 单臂、开放本品：300/120 mg QD口服 12 周（peg）干扰素=干扰素或聚乙二醇干扰素；TN =初治；TE =经治（包括含聚乙二醇干扰素和/或利巴韦林和/或索磷布韦的经治）；PI=蛋白酶抑制剂；CKD =慢性肾脏疾病；QD =每日一次a. ENDURANCE-1 研究包含 33 例 HIV-1 合并感染者。第 21 页 /共 56 页临床试验期间使用 Roche COBAS AmpliPrep / COBAS Taqman HCV 检测（版本 2.0）测定血清 HCV RNA 值，定量检测下限（LLOQ）为 15 IU/mL（除SURVEYOR-1 和 SURVEYOR-2 研究使用 Roche COBAS TaqMan 实时逆转录酶-PCR（RT-PCR）检测 v.2.0，定量 检测 下限为 25 IU/mL）。持续病毒学应答（SVR12）定义为治疗结束后 12 周 HCV RNA 低于定量检测下限，即 HCV 治愈率，是所有试验的主要终点。在 2 期和 3 期临床试验中接受推荐方案治疗的患者（N=1190）中，97%获得持续病毒学应答（ 97%肝硬化，97%无肝硬化）， 0.6%出现治疗期间的 病毒学失败，0.9%治疗结束后复发初治无肝硬化（所有基因型）接受本品治疗 8 周后，持续病毒学应答率为 97%（639/657），病毒学失败率<1%（6/657）。基因 1、2、4、5 或 6 型，初治或 PRS 经治，无肝硬化或肝硬化患者临床研究人口统计学和其他基线特征在 ENDURANCE-1、-2、-4、SURVEYOR-1、-2 和 EXPEDITION-1 研究中，基因 1、2、4、5 或 6 型初治或 PRS 经治的无肝硬化或肝硬化患者的人口统计学和其他基线特征见表 8。

第 22 页 /共 56 页表 8. HCV 基因 1、2、4、5 或 6 型人群的人口统计学和其他基线疾病特征（2 期、3 期研究 a）特征基因型总计N =1520n（%）GT-1N=834n（%）GT-2N=450n（%）GT-4N=158n（%）GT-5N=31n（%）GT-6N=47n（%）年龄（岁）<65 724（86.8） 345（76.7） 141（89.2） 19（61.3） 42（89.4） 1,271（83.6）≥65 110（13.2） 105（23.3） 17（10.8） 12（38.7） 5（10.6） 249（16.4）性别男 420（50.4） 226（50.2） 101（63.9） 17（54.8） 26（55.3） 790（52.0）女 414（49.6） 224（49.8） 57（36.1） 14（45.2） 21（44.7） 730（48.0）人种白人 708（84.9） 338（75.1） 124（78.5） 20（64.5） 5（10.6） 1,195（78.6）黑人 36（4.3） 21（4.7） 24（15.2） 4（12.9） NA 85（5.6）亚洲人 81（9.7） 80（17.8） 10（6.3） 2（6.5） 41（87.2） 214（14.1）其他 9（1.1） 11（2.4） NA 5（16.1） 1（2.1） 26（1.7）BMI<30kg/m2 674（80.8） 344（76.4） 128（81.0） 21（67.7） 44（93.6） 1,211（79.7）≥30 kg/m2 160（19.2） 106（23.6） 30（19.0） 10（32.3） 3（6.4） 309（20.3）基因型/亚型1a 377（45.2） NA NA NA NA 377（24.8）1b 454（54.4） NA NA NA NA 454（29.9）2 NA 450（100） NA NA NA 450（29.6）4 NA NA 158（100） NA NA 158（10.4）5 和 6 NA NA NA 31（100） 47（100） 78（5.1）第 23 页 /共 56 页HCV RNA 病毒载量（Log10，IU / mL），平均值（SD）6.1（0.68） 6.2（0.94） 5.9（0.67） 6.1（0.56） 6.6（0.83） 6.1（0.78）肝纤维化分期F0-F2 676（81.1） 371（82.4） 130（82.3） 27（87.1） 33（70.2） 1,237（81.4）F3 64（7.7） 48（10.7） 12（7.6） 2（6.5） 7（14.9） 133（8.8）F4 90（10.8） 31（6.9） 16（10.1） 2（6.5） 7（14.9） 146（9.6）肝硬化有 90（10.8） 31（6.9） 16（10.1） 2（6.5） 7（14.9） 146（9.6）无 744（89.2） 419（93.1） 142（89.9） 29（93.5） 40（85.1） 1,374（90.4）既往 HCV 治疗史TN 533（63.9） 359（79.8） 112（70.9） 25（80.6） 41（87.2） 1,070（70.4）TE-PRS 301（36.1） 91（20.2） 46（29.1） 6（19.4） 6 （12.8） 450（29.6）P/R-经治 293（35.1） 74（16.4） 45（28.5） 6（19.4） 6（12.8） 424（27.9）SOF-经治 8（1.0） 17（3.8） 1（0.6） NA NA 26（1.7）a. 人群包括 TN 或 TE-PRS 患者，不包括重度肾损害患者（M15-462 研究）。BMI =身体质量指数；GT =基因型；P/R =聚乙二醇干扰素/利巴韦林；PRS =含聚乙二醇干扰素；利巴韦林和/或索磷布韦的方案；SD=标准差；TN=初治；TE =经治；SOF = 索磷布韦第 24 页 /共 56 页研究结果基因 1、2、4、5 或 6 型感染的初治或聚乙二醇干扰素、利巴韦林和/或索磷布韦（PRS）方案经治的患者接受本品治疗 8 周（无肝硬化）和 12 周（肝硬化）的应答率总结在表 9 中。表 9 初治患者和聚乙二醇干扰素、利巴韦林和/或索磷布韦经治 a 的无肝硬化或伴肝硬化患者接受本品治疗 8 或 12 周后的持续病毒学应答（SVR12）（来自 ENDURANCE-1，-2，-4，SURVEYOR-1，-2 和 EXPEDITION-1 和-4 研究的汇总数据）

作用机制本品为两种泛基因型的直接抗病毒药物所组成的固定剂量复方制剂-格卡瑞韦（NS3 / 4A 蛋白酶抑制剂）和哌仑他韦（NS5A 抑制剂），靶向作用于 HCV病毒生命周期中多个步骤。药效学对心电图的影响活性对照（莫西沙星 400mg）研究评价了格卡瑞韦（最高为 600mg）联合哌仑他韦（最高为 240mg）对 QTc 间期的影响。格卡瑞韦为治疗浓度的 20 倍且哌仑他韦为治疗浓度的 5 倍时，格卡瑞韦和哌仑他韦联合不会延长 QTc 间期。体外抗病毒活性格卡瑞韦格卡瑞韦是泛基因型的 HCV NS3 / 4A 蛋白酶抑制剂，NS3 / 4A 蛋白酶是水解切割（使 NS3、NS4A、NS4B、NS5A 和 NS5B 蛋白成为成熟形式）HCV 编码的多聚蛋白的必需酶，并且是病毒复制必需的。生化 分析中，格卡瑞韦抑制来自 HCV 基因 1a、1b、2a、2b、3a、4a、5a 和 6a 型的临床分离株的复合 NS3 /4A 酶的蛋白水解活性，IC50 值范围为 3.5-11.3nM。哌仑他韦第 41 页 /共 56 页哌仑他韦是泛基因型的 HCVNS5A 抑制剂，NS5A 蛋白是病毒 RNA 复制和病毒体装配必需酶。基于细胞培养的抗病毒活性和耐药性图谱研究 验证了哌仑他韦的作用机制。联合活性格卡瑞韦和哌仑他韦的联合活性评估显示，在 HCV 基因 1 型复制子细胞培养测定中，对抗病毒活性两者间不存在拮抗。细胞培养中的抗病毒活性格卡瑞韦和哌仑他韦抑制实验室来源病毒株全长 NS3 或 NS5A 或嵌合复制子的 EC50 值如表 20 所示。表 20. 格卡瑞韦和哌仑他韦抗 HCV 基因型 1-6 复制子的细胞系活性HCV 亚型 格卡瑞韦 EC50， nMa 哌仑他韦 EC50，nMb1a 0.85 0.00181b 0.94 0.00432a 2.2 0.00232b 4.6 0.00193a 1.9 0.00214a 2.8 0.00195a NA 0.00146a 0.86 0.0028NA =不适用a. 含基因 1a、1b 或 2a 型全长 NS3-5B 的稳定复制子细胞系；或含基因 2b、3a、4a 或 6a 型 NS3 嵌合复制子细胞系。b. 含来自基因 1a 或 1b 型全长 NS3-5B 的稳定复制子细胞系；或含来自基因2a、2b、3a、4a、5a 或 6a 型 NS5A 的嵌合复制子细胞系。格卡瑞韦和哌仑他韦抑制临床分离株的 NS3 或 NS5A 嵌合复制子的 EC50 值见表 21。表 21. 格卡瑞韦和哌仑他韦抑制 HCV 基因 1-6 型临床分离株的 NS3 或 NS5A瞬时复制子的活性HCV亚型格卡瑞韦 哌仑他韦临床分离株的数量中位数 EC50，nM（范围）临床分离株的数量中位 EC50，nM（范围）la 11 0.08（0.05-0.12） 11 0.0009（0.0006-0.0017）lb 9 0.29（0.20-0.68） 8 0.0027（0.0014-0.0035）2a 4 1.6（0.66-1.9） 6 0.0009（0.0005-0.0019）第 42 页 /共 56 页2b 4 2.2（1.4-32） 11 0.0013（0.0011 -0.0019）3a 2 2.3（0.71-3.8） 14 0.0007（0.0005-0.0017）4a 6 0.41（0.31 -0.55） 8 0.0005（0.0003-0.0013）4b NA NA 3 0.0012（0.0005-0.0018）4d 3 0.17（0.13-0.25） 7 0.0014（0.0010 -0.0018）5a 1 0.12 1 0.00116a NA NA 3 0.0007（0.0006-0.0010）6e NA NA 1 0.00086p NA NA 1 0.0005NA =不适用耐药性细胞培养细胞培养或对不同类别抑制剂有重要影响的 NS3 或 NS5A 区氨基酸置换，进行了表型分析。对 HCV 蛋白酶抑制剂类重要的 NS3 区第 36、43、54、55、56、155、166或 170 位的置换对格卡瑞韦活性无影响。通过定点诱变导入 HCV 复制子的 NS3区氨基酸位点 A156 处的单个置换通常引起对格卡瑞韦敏感性的 大幅降低（>100 倍）。在 NS3 区 D / Q168 处的单个置换对格卡瑞韦敏感性影响依赖于 HCV基因型/亚型和特定氨基酸变化，（D168F / Y ），3a（Q168R）6a（D168A / G /H / V / Y）基因型中观察到的大幅降低（> 30 倍）。NS3 区 Y56H 和 D / Q168 置换的组合导致对格卡瑞韦敏感性较大的降低。基因 3a 型中 NS3 区 Q80R 的置换引起对格卡瑞韦的敏感性减少 21 倍，而基因 1a 和 1b型（包括基因 1a 型 Q80K）的 Q80 置换不会降低对格卡瑞韦的敏感性。基因 1 至 6 型的 NS5A 区在第 24、28、30、31、58、92 或 93 位点的单一置换对 NS5A 抑制剂类药物很重要，但哌仑他韦的活性不受影响。由多个核苷酸改变引起的氨基酸置换降低了基因 1a 型复制子（M28G 或 Q30D，分别为 244 和94 倍）和基因 1b 型复制子（P32-缺失，1036 倍）对哌仑他韦的敏感性。两种或更多的 NS5A 抑制剂耐药相关氨基酸置换的一些组合可能导致对哌仑他韦的敏感性较大的降低。特别是，基因 3a 型 A30K 或 Y93H 变异对哌仑他韦活性没有影响。基因 1a 和 3a 型（包括基因 3a 型 A30K + Y93H ）的一些组合置换对哌仑他韦的敏感性降低。第 43 页 /共 56 页临床研究初治和聚乙二醇干扰素、利巴韦林和 /或索磷布韦治疗经治、无肝硬化或肝硬化患者的研究2 期和 3 期临床试验中，约 2300 例接受本品治疗 8、12 或 16 周的患者中，22 例患者出现病毒学失败（2 例 1 型感染，2 例 2 型感染，18 例 3 型感染）。此外，1 例出现病毒学失败的基因 3 型患者被确定为再感染，因为该基因 3 型病毒株有别于基线时出现的病毒株 。在 22 例出现 病毒学失败的患者中， 54.5%（12/22）的患者出现 NS3 区治疗 相关的变异 ，81.8%（18/22）的患者出现NS5A 治疗相关的变异。2 例出现病毒学失败的基因 1 型患者中，一例为 NS3 区 A156V 和 NS5A 区Q30R / L31M / H58D 出现，1 例在 NS5A Q30R / H58D 出现治疗后变异（基线时和治疗后存在 Y93N）。在 2 例基因 2 型的患者中，未出现 NS3 区或 NS5A 区治疗后变异（2 例患者在基线时和治疗后均存在 NS1A 的 M31 多态性）。18 例基因 3 型患者经本品治疗 8 周、12 周或 16 周出现病毒学失败，其中 11例患者出现 NS3 区治疗后变异：Y56H / N ，Q80K / R ，A156G 或 Q168L / R 。5例患者在基线时和治疗后出现 A166S 或 Q168R。在基线时和治疗后，16 例患者出现 NS5A 区治疗后变异：M28G，A30G / K ，L31F，P58T 或 Y93H，13 例患者出现 NS5A 区治疗后变异：A30K（n = 9）或 Y93H（n = 5）NS3 / 4A 蛋白酶和/或 NS5A 抑制剂经治、无肝硬化或肝硬化患者的研究在 MAGELLAN-1 研究中接受本品治疗 12 或 16 周的 113 例患者中有 10 人出现病毒学失败。10 例基因 1 型感染并出现病毒学失败的患者中，7 例患者出现 NS3 区治疗后变异：V36A / M 、R155K / T 、A156G / T / V 或 D168A / T 。10 例患者中有 5例在基线时和治疗后 NS3 区出现 V36M，Y56H，R155K / T 或 D168A / E 联合置换。所有基因 1 型感染并发生病毒学失败的患者在基线具有一个或多个 NS5A 区置换：L / M28M / T / V 、Q30E / G / H / K / L / R 、L31M、P32 缺失、H58C / D或 Y93H，7 例患者在治疗失败时观察到另外的 NS5A 区治疗后变异：M28A / G ，P29Q / R，Q30K，H58D 或 Y93H。基线 HCV 变异/基因多态性对治疗应答的影响汇总分析 2 期和 3 期临床试验中，对初始治疗和聚乙二醇干扰素、利巴韦林和/或索磷布韦经治患者接受本品治疗，以探究基线多态性与治疗结果之间的第 44 页 /共 56 页关联，并描述病毒学失败 时的变异。相较于不同亚型的特定的 参比序列，通过新一代测序仪使用 15%的检测阈值对 NS5A 区第 155、156 和 168 位以及 NS5A区第 24、28、30、35、58、92 和 93 位氨基酸位点的基线多态性进行评估。基因 1、2、3、4、5 和 6 型 HCV 患者中检测到 NS3 区上述任何氨基酸位点的基线多态性分别为 11% （ 9/845 ）、 0.8% （ 3/398 ）、 1.6% （ 10/613 ）、 1.2%（2/164）、41.9%（13/31）和 2.9%（1/34）。基因 1、2、3、4、5 和 6 型 HCV患者中检测到 NS5A 区 上 述 任 何 氨 基 酸 位 点 的 基 线 多 态 性 分 别 为26.8%（225/841）、79.8%（331/415）、22.1%（136/615）、49.7%（80/161）、12.9%（4/31）和 54.1%（20/37）。与其他基因型相比，基因 5 型 NS3 区基线多态性流行率更高； 基因 5 型高流行率归因于 D168E 多态性的高发，仍然对格卡瑞韦敏感。总体而言，除基因 5 型外，基线 NS5A 区多态性的流行率高于 NS3 区。基因 1、2、4、5 和 6 型：基线 NS3 区和 NS5A 区多态性的存在对基因 1、2、4、5 和 6 型患者的持续病毒学应答率没有影响。基因型 3：309 例接受推荐治疗周期治疗的基因 3 型患者中，基线 NS3 区多态性对治疗结果没有影响。所有基线 NS5A Y93H 的患者（15/15）获得持续病毒学应答。在接受推荐治疗周期的患者中，75%（15/20）基线 NS5A A30K的患者获得持续病毒学应答。接受推荐治疗周期治疗的基因 3 型无肝硬化患者中，91.4%（53/58）在基线时具有 NS5A 多态性的患者获得持续病毒学应答。接受推荐治疗周期的基因 3 型代偿期肝硬化患者中，所有在基线时具有 NS5A 多态性的患者（18/18）获得持续病毒学应答。交叉耐药体外体外数据表明 NS5A 区第 24、28、30、31、58、92 或 93 位氨基酸位点上耐药性相关的置换（对 达拉他韦、来迪派韦， 艾尔巴韦或维帕他韦产生耐药性），多数仍然对哌仑他韦敏感。格卡瑞韦对 NS5A 耐药相关突变完全有效，而哌仑他韦对 NS3 耐药相关突变完全有效。格卡瑞韦和哌仑他韦对针对 NS5B 核苷和非核苷类抑制剂的耐药相关突变均完全有效。临床研究在 MAGELLAN-1 研究中，既往接受 NS3 / 4A 蛋白酶和/或 NS5A 抑制剂治疗失败的患者接受本品治疗 12 或 16 周。通过新一代测序仪在 15%检测阈值时对基线序列进行分析。16%（17/105）的基因 1 型患者在基线时检测到 NS3 区一种或多种以下多态性：R155K / T （n = 8）或 D168A / E / N / T / V （n = 10）。60%（63/105）的基因 1 型患者检测到 NS5A 区一个或多个以下突变：K24Q / R第 45 页 /共 56 页（n = 4 ）、L / M28A / M / T / V （n = 11）、Q/R30E/G/H/K/L/Q/R（n = 29 ）、L311 / M / V（n = 14）、H / P58C / D / P / Q / S / T / Y（n = 17）、A92E / T（n =2）或 Y93H / N / S（n = 23）。参与本研究基因 4 型患者的数量很少，未进行耐药性分析。23 例蛋白酶抑制剂经治、无 NS5A 抑制剂治疗史的患者接受 12 周的治疗，2 例患者仅 NS3、仅 NS5A、或 NS3 + NS5A 均存在基线多态性。23 例患者均获得持续病毒学应答。32 例 NS5A 抑制剂经治（有或无蛋白酶抑制剂治疗史）的患者接受 16 周治疗，基线仅 NS3，仅 NS5A、NS3 + NS5A 多态性，或 NS3 或NS5A 无任何多态性的患者， SVR12 分别为 100%（1/1）、95.0%（19/20）、25.0%（1/4）、100%（7/7）。非临床毒理学重复剂量毒性格卡瑞韦在长达 1 个月（小鼠）、6 个月（大鼠）和 9 个月（犬）的研究中，格卡瑞韦耐受性良好，无副作用。 为期最长的研究，采用的格卡瑞韦最大血浆暴露量约为人类推荐剂量下暴露量的 70 倍（小鼠和大鼠）和 137 倍（犬）。哌仑他韦在长达 6 个月（大鼠）、3 个月（小鼠）和 9 个月（犬）的研究中，哌仑他韦耐受性良好，无副作用。 最长治疗周期给药的研究中，哌仑他韦的血浆暴露量约为人体推荐剂量下相应暴露量的 85 倍（小鼠）、 6 倍（大鼠）和 17 倍（犬）。致突变性和致癌性格卡瑞韦和哌仑他韦在一系列体外或体内试验中无基因毒性，包括细菌突变试验、使用人外周血淋巴细胞的染色体畸变和啮齿动物体内微核试验。尚未进行格卡瑞韦和哌仑他韦的致癌性研究。生育能力啮齿动物接受最高测试剂量时，未观察到对交配、雌性或雄性生育力或早期胚胎发育的影响。格卡瑞韦和哌仑他韦的全身暴露 量（AUC）分别约为人类推荐剂量下暴露量的 63 和 102 倍。

第 46 页 /共 56 页本品各成分在健康受试者中的药代动力学特征参见表 22。格卡瑞韦和哌仑他韦在无肝硬化 HCV 患者中的稳态药代动力学参数参见表 23。第 47 页 /共 56 页表 22 本品各成分在健康受试者中的药代动力学参数格卡瑞韦 哌仑他韦吸收Tmax (h)a 5.0 5.0饮食的影响 (相对于空腹)b ↑ 83-163% ↑ 40-53%分布人血浆蛋白结合率（% ） 97.5 >99.9血液血浆比 0.57 0.62清除t1/2 (h) 6 13代谢 次级,CYP3A无主要的排泄途径 胆汁-粪便 胆汁-粪便经尿排泄（% ）c 0.7 0经粪便排泄（%）c 92.1 96.6a. 健康受试者单次给予格卡瑞韦和哌仑他韦后的 Tmax 中位数b. 中等和高脂肪餐后的平均系统暴露量。c. 质量守恒研究中放射性格卡瑞韦和哌仑他韦单次给药。表 23. 无肝硬化 HCV 患者格卡瑞韦和哌仑他韦单次给药后的稳态药代动力学参数药代动力学参数 格卡瑞韦 b 哌仑他韦 cCmax (ng/mL)a 597 (114) 110 (49)AUC24,ss (ng h/mL)a 4800 (122) 1430 (57)a. Cmax 和 AUC24,ss 的个体估计值的几何平均值（CV%） b. 与健康受试者相比 ，无肝硬化的 HCV 患者中格卡瑞韦的 Cmax 低 51% ，且 AUC24,ss 相似 (差异为10%)c. 与健康受试者相比无肝硬化 HCV 患者中哌仑他韦的 Cmax 和 AUC24,ss 分别低63% 和 34%。特殊人群和情况儿童（<18 岁）尚未建立本品在儿童患者中的药代动力学。肝功能损害对代偿期肝硬化(Child-Pugh A)的 HCV 患者给予本品后，格卡瑞韦的暴露量约为无肝硬化 HCV 受试者的 2 倍，哌仑他韦的暴露量与无肝硬化受试者相似。第 48 页 /共 56 页在临床剂量下，与肝功能正常的非 HCV 患者相比，在 Child-Pugh B 受试者中格卡瑞韦的 AUC 增加 100%，在 Child-Pugh C 受试者中增加至 11 倍。在 Child-Pugh B 受试者中哌仑他韦的 AUC 增加 26%，在 Child-Pugh C 受试者中增加为114%。肾功能损害与肾功能正常的受试者相比，在轻度、中度、重度及终末期肾病（未进行透析）的肾功能损害（使用饮食调节和肾脏疾病估计的 GFR 估值）的非 HCV感染受试者中，格卡瑞韦和哌仑他韦的 AUC 增加≤56%。在需要透析的非 HCV受试者中，透析和非透析时格卡瑞韦和哌仑他韦的 AUC 接近（差异≤ 18%）在 HCV 合并终末期肾病的患者（无论是否透析）中，与肾功能正常者相比，格卡瑞韦的 AUC 增加 86%，哌仑他韦的 AUC 增加 54% 。年龄/性别/人种/体重根据年龄[18-88 岁]、性别、人种/种族或体重，未观察到具有临床意义的格卡瑞韦或 哌仑他韦的药代动力学差异。药物相互作用研究使用格卡瑞韦 / 哌仑他韦和其他可能联用的药物以及常作为药物动力学相互作用探测的药物进行药物相互作用研究。表 24 和表 25 中总结了格卡瑞韦/哌仑他韦与其他药物联用时可能具有临床意义改变的药代动力学影响。本品与CYP3A、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、UGT1A1 或 UGT1A4 的底物联用时，预计不会发生明显的相互作用。第 49 页 /共 56 页表 24. 药物相互作用：合并用药存在时格卡瑞韦（GLE）或哌仑他韦（PIB）的药代动力学参数变化合并用药 合并用药的方案（mg）GLE / PI B 的方案（mg）N DAA中心值比值（90%Cl）Cmax AUC Cmin抗惊厥药卡马西平 200 每日两次300/120 单次给药10GLE0.33（0.27,0.41）0.34（0.28, 0.40） -PIB 0.50（0.42,0.59）0.49（0.43, 0.55） -抗分枝杆菌药利福平600（首剂）300/120 单次给药12GLE 6.52（5.06,8.41）8.55（7.01, 10.4） -PIB ↔ ↔ -600 每日一次 300/120 单次给药 a12GLE 0.14（0.11,0.19）0.12（0.09, 0.15） -PIB0.17（0.14,0.20）0.13（0.11, 0.15） -HIV-抗病毒药ATZ 300 + rtv300 每日一次300/120 每日一次 b12 GLE≥4.06（3.15,5.23）≥6.53（5.24,8.14）≥14.3（9.85,20.7）第 50 页 /共 56 页合并用药合并用药的方案（mg）GLE / PI B 的方案（mg）N DAA中心值比值（90%Cl）Cmax AUC Cmin阿扎那韦（ATZ）+利托那韦（rtv）PIB≥1.29（1.15,1.45）≥1.64（1.48,1.82）≥2.29（1.95,2.68）达芦那韦（DRV）+利托那韦DRV 800 + rtv100 每日一次300/120 每日一次 8GLE3.09（2.26,4.20）4.97（3.62, 6.84） 8.24（4.40, 15.4）PIB ↔ ↔1.66（1.25, 2.21）洛匹那韦（LPV）/利托那韦LPV 400 + rtv100 每天两次300/120 每日一次9GLE2.55（1.84,3.52）4.38（3.02, 6.36） 18.6（10.4, 33.5）PIB1.40（1.17,1.67）2.46（2.07, 2.92） 5.24（4.18, 6.58）免疫抑制剂环孢菌素100 单次给药300/120 每日一次12 cGLE 1.30（0.95,1.78）1.37（1.13, 1.66） 1.34（1.12, 1.60）PIB ↔ ↔ 1.26（1.15, 1.37）400 单次给药 300/120，单次给药11 GLE 4.51（3.63,6.05）5.08（4.11, 6.29） -第 51 页 /共 56 页合并用药合并用药的方案（mg）GLE / PI B 的方案（mg）N DAA中心值比值（90%Cl）Cmax AUC CminPIB ↔ 1.93（1.78, 2.09） -质子泵抑制剂奥美拉唑20 每日一次 300/120，单次给药9 GLE0.78（0.60,1.00）0.71（0.58, 0.86） -PIB ↔ ↔ -40 每日一次300/120，单次给药12GLE 0.36（0.21,0.59）0.49（0.35, 0.68） -PIB ↔ ↔ -DAA =直接抗病毒药物↔ =无变化（中心值比值 0.80 至 1.25）a. 利福平末次给药 24 小时后对格卡瑞韦和哌仑他韦的影响。b. 阿扎那韦和利托那韦对首剂格卡瑞韦和哌仑他韦的影响。c. HCV 感染的肝移植受者接受环保菌素每日剂量为 100mg 或以下，其格卡瑞韦暴露量是未接受环孢菌素治疗者的 2.4 倍。第 52 页 /共 56 页表 25 药物相互作用：与格卡瑞韦 / 哌仑他韦（GLE / PIB）联用时合并用药的药代动力学参数合并用药合并用药的方案（mg）GLE / PI B 的方案（mg） N中心值比值（90%Cl）Cmax AUC Cmin抗心律失常药地高辛 0.5，单次给药400/120，每日一次12 1.72（1.45,2.04）1.48（1.40,1.57）-抗凝血药达比加群酯达比加群酯 150，单次给药300/120，每日一次112.05（1.72,2.44）2.38（2.11,2.70）避孕药炔雌醇（EE）EE /诺孕酯 35μg/250μg，每日一次300/120，每日一次111.31（1.24,1.38）1.28（1.23,1.32）1.38（1.25,1.52）甲基炔诺酮1.54（1.34,1.76）1.63（1.50,1.76）1.75（1.62,1.89）甲基孕酮 ↔ 1.44（1.34,1.54）1.45（1.33,1.58）炔雌醇300/120，每日一次12 1.30（1.18,1.44）1.40（1.33,1.48）1.56（1.41,1.72）第 53 页 /共 56 页合并用药合并用药的方案（mg）GLE / PI B 的方案（mg） N中心值比值（90%Cl）Cmax AUC Cmin甲基炔诺酮EE /左炔诺孕酮20μg/ 100μg，每日一次1.37（1.23,1.52）1.68（1.57,1.80）1.77（1.58, 1.98）抗 HCV 病毒药索磷布韦索磷布韦 400 每日一次400/120，每日一次81.66（1.23,2.22）2.25（1.86,2.72）-GS-331007（代谢产物）8 ↔ ↔1.85（1.67,2.04）抗 HIV 病毒药利匹韦林 25，每日一次300/120，每日一次122.05（1.73,2.43）1.84（1.72,1.98）1.77（1.59,1.96）替诺福韦艾拉酚胺（TAF）EVG / COBI / FTC /TAF150/150/200/10，每日一次300/120，每日一次11 ↔ ↔ ↔富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）EFV / FTC / TDF600/200 / 300，每日一次300/120，每日一次12 ↔1.29（1.23,1.35）1.38（1.31,1.46）第 54 页 /共 56 页合并用药合并用药的方案（mg）GLE / PI B 的方案（mg） N中心值比值（90%Cl）Cmax AUC CminHMG CoA 还原酶抑制剂阿托伐他汀 10，每日一次400/120，每日一次11 22.0（16.4,29.5）8.28（6.06,11.3）-洛伐他汀10，每日一次300/120，每日一次12↔1.70（1.40,2.06）-洛伐他汀酸（代谢产物）5.73（4.65,7.07）4.10（3.45,4.87）-普伐他汀 10，每日一次400/120，每日一次122.23（1.87,2.65）2.30（1.91,2.76）-瑞舒伐他汀 5，每日一次400/120，每日一次115.62（4.80,6.59）2.15（1.88,2.46）-辛伐他汀5，每日一次300/120，每日一次121.99（1.60,2.48）2.32（1.93,2.79）-辛伐他汀酸（代谢产物）10.7（7.88,14.6）4.48（3.11,6.46）-免疫抑制剂第 55 页 /共 56 页合并用药合并用药的方案（mg）GLE / PI B 的方案（mg） N中心值比值（90%Cl）Cmax AUC Cmin他克莫司 1，单次给药300/120，每日一次10 1.50（1.24, 1.82）1.45（1.24,1.70）-↔ =未变化（中心值比值 0.80 至 1.25）COBI = 考比司他；EFV =依非韦伦；EVG = 艾维雷韦；FTC =恩曲他滨第 56 页/共 56 页

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