棕榈酸帕利哌酮注射液

棕榈酸帕利哌酮

(±)-3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶]乙基]-6,7,8,9-四氢-2-甲基-4-氧-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶-9-基棕榈酸酯

分子式：C39H57FN4O4

664.89

聚山梨醇 20、聚乙二醇 4000、枸橼酸、无水磷酸氢二钠、磷酸二氢钠一水合物、氢氧化钠和注射用水。

0.75 mL：75 mg；1.0 mL：100 mg；1.5 mL：150 mg（按帕利哌酮计）

本品用于精神分裂症急性期和维持期的治疗。

给药方式每次注射都必须由专业医护人员操作。只要产品和包装容器许可，注射制剂在使用前都应目视检查有无异物和变色。本品仅供肌肉注射使用。不能用于其他任何给药方式。不要将药物注射到血管内。每剂药物都应一次性注射完毕，不能分次注射。注射时，应缓慢地注入三角肌或臀肌深部。必须使用本品包装盒中提供的针头进行本品注射。在将本品注入三角肌时，应根据患者的体重情况确定所用的针头型号：体重大于和等于 90 kg（ ≥ 200 1b）的患者应使用 1.5 英寸的 22 号针头进行注射。体重小于 90 kg（<200 1b）的患者应使用 1 英寸的 23 号针头进行注射。应在两侧三角肌上交替进行注射。无论患者体重如何，在臀肌部位注射本品时，建议使用 1.5 英寸的 22 号针头。应将药物注射到臀肌的外上部。应在两侧臀肌上交替进行注射。推荐剂量对于从未使用过帕利哌酮口服制剂、利培酮口服制剂或利培酮注射剂的患者，建议在开始本品治疗前，先通过口服帕利哌酮或口服利培酮确定患者对帕利哌酮的耐受性。建议患者在起始治疗首日注射本品 150 mg，一周后再次注射 100 mg，前 2 剂的注射部位均为三角肌。建议维持治疗剂量为每月 75 mg 根据患者的耐受情况和/或疗效，可在 25-150 mg 的范围内增加或降低每月的注射剂量。第 2 剂药物之后，每月 1 次注射的部位可以为三角肌或臀肌。每个月都可以调整维持治疗的剂量。调整剂量时，需考虑到本品的长效释放特点（见

），剂量调整所产生的全部效应可能需要几个月的时间才能体现出来。药物漏用应避免药物漏用建议在给予首剂药物 1 周后注射第 2 剂本品。为了避免药物漏用，可以在预定的时间点（首次给药后 1 周）之前或之后 4 天内给予第 2 剂药物。同样，建议从第 3 剂药物开始每月给药 1 次。为了避免药物漏用，患者可以在每月计划的给药时间之前或之后 7 天内给药。第 2 剂漏用的管理如果错过本品第 2 剂的目标注射日期（1 周±4 天），根据距离首次注射后的间隔时间重新开始给药。第 2 剂漏用情况下请按照表 1 中的说明进行给药。表 1. 第 2 剂漏用的管理维持剂量漏用的管理维持剂量漏用情况下，请按照以下说明（表 2）进行给药。表 2. 维持剂量漏用的管理与利培酮或帕利哌酮口服制剂联用由于帕利哌酮是利培酮的主要活性代谢物，因此长期将本品与利培酮或帕利哌酮口服制剂联用时应谨慎。本品与其他抗精神病药物联用的安全性数据有限。特殊人群的用药剂量肾功能损害患者尚未在肾功能损害患者中对本品进行系统的研究（见

。对于轻度肾功能损害的患者（肌酐清除率 ≥ 50 mL/min 至<80 mL/min）建议减低本品剂量，推荐本品的起始用药剂量为：第 1 天给予 100 mg，1 周后给予 75 mg，这两剂药物均采用三角肌注射给药。之后每月注射 50 mg，可以选择三角肌或臀肌部位给药。不推荐将本品用于中度或重度肾功能损害患者（肌酐清除率<50 mL/min）。与 CYP3A4/P-糖蛋白（P-gp）强诱导剂合并使用如果可能，应避免在本品 1 个月的给药间隔期内使用强效 CYP3A4 和或 P-gp 诱导剂（例如卡马西平、利福平和圣约翰草），如有必要使用强效诱导剂，应考虑使用帕利哌酮缓释片控制患者病情（见

和

）。肝功能损害患者尚未在肝功能损害患者中进行本品的研究根据一项帕利哌酮口服制剂的临床研究结果推测，轻度或中度肝功能损害患者使用本品时无需调整剂量。尚未在重度肝功能损害患者中进行帕利哌酮的研究（见

）。老年人一般情况下，推荐肾功能正常的老年患者使用本品的剂量和肾功能正常的成年患者相同。由于老年患者有时会伴随肾功能下降，所以还应参考上述肾功能损害患者的推荐剂量。帕金森症或路易小体痴呆患者帕金森症或路易小体痴呆患者对本品的敏感性增加。敏感性增加的表现包括意识模糊、迟钝、姿势不稳并伴有经常跌倒、锥体外系症状和与神经阻滞剂恶性综合征一致的临床特征。从其他抗精神病药物转用本品尚未系统性地收集接受其他抗精神病药物治疗的精神分裂症患者转为接受本品治疗的数据，或者本品与其他抗精神病药物合用的数据。从口服抗精神病药物转用本品对于从未使用过帕利哌酮口服制剂、利培酮口服制剂或利培酮注射剂的患者，在开始本品治疗前，应先通过口服帕利哌酮或口服利培酮明确其耐受性。在开始使用本品治疗后可以逐渐停止服用之前的口服抗精神病药物。按照

的描述使用本品。之前服用不同剂量的帕利哌酮缓释片稳定的患者在每月使用本品进行维持治疗期间可以获得相似的帕利哌酮稳态暴露，剂量见表 3。表 3. 维持治疗期间获得相似的帕利哌酮稳态暴露所需的帕利哌酮缓释片和本品的剂量从长效注射用抗精神病药物转用本品对于从未使用过帕利哌酮口服制剂、利培酮口服制剂或利培酮注射剂的患者，在开始本品治疗前，应先通过口服帕利哌酮或口服利培酮明确其耐受性。对于当前使用长效注射用抗精神病药物达到稳态的患者转用本品，应该在下一次预计的注射日使用本品。随后继续每月接受本品治疗。用法用量中所描述的第一周起始治疗是不需要的。推荐的每月维持剂量见

，基于先前的临床耐受性和/或疗效史，一些患者可能从市售规格（25 mg、50 mg、75 mg、100 mg 和 150 mg）的较低或较高维持剂量中获益。如果中断本品治疗，其长效的特点必须要考虑。像其他口服抗精神病药物推荐的一样，需定期重新进行评估决定是否需要继续使用抗锥体外系症状的药物。

每个包装盒中装有 1 支预充注射器和 2 枚安全针头（1.5 英寸 22 号针头和 1 英寸 23 号针头各 1 枚），供肌肉注射时使用。本品仅供一次性使用。1. 用力振摇注射器（至少振摇 10 秒钟），确保混悬剂分散均匀。2. 选择合适的针头。

• 如果患者体重<200 磅（<90 kg），则使用 1 英寸的 23 号针头（针头接口为蓝色）进行注射。• 如果患者体重 ≥ 200 磅（ ≥ 90 kg），则使用 1.5 英寸的 22 号针头（针头接口为灰色）进行注射。

使用 1.5 英寸的 22 号针头（针头接口为灰色）进行注射。3. 将注射器保持垂直方向，顺时针方向旋转注射器顶端的橡胶帽，并将其取掉。4. 将安全针头的包装袋撕开一半，用包装针头的塑料袋捏住针头的外壳，将安全针头安装在注射器的接口处，然后向顺时针方向旋紧针头。5. 垂直方向拔下针头外面的保护壳。注意不要旋转针头的保护壳，因为这样会导致注射器上的针头松动。6. 将安装了针头的注射器保持垂直方向，慢慢向上推动柱塞杆，排出注射器中的空气。7. 将注射器中的全部内容物注入患者的三角肌或臀肌深部。不能用于其他任何给药方式8. 注射完毕后，使用一只手的拇指或其它手指（8a，8b）或借助一个平面（8c）打开针头保护系统。当听到“咔嗒”一声后，针头保护系统已全部打开。将带有针头的注射器丢弃到适当的地方。8a8b8c

尚未在 18 岁以下的患者中对本品的安全性和有效性进行研究。尚未充分评估本品对儿童和青少年患者成长和性成熟的长期影响。

痴呆相关性精神病老年患者的死亡率升高（见警示语和

）痴呆相关性精神病老年患者的脑血管不良事件（包括中风）（见

）神经阻滞剂恶性综合征（见

）QT 间期延长（见

）迟发性运动障碍（见

）代谢变化（见

）高催乳素血症（见

）直立性低血压和晕厥（见

）跌倒（见

）白细胞减少症、中性粒细胞减少症和粒细胞缺乏症（见

）潜在的认知和运动功能障碍（见

）惊厥发作（见

）吞咽困难（见

）阴茎异常勃起（见

）对体温调节能力的干扰（见

）临床试验经验由于临床试验的条件各异，不同药物的临床试验中观察到的不良反应发生率没有直接可比性，也不能反映在临床实践中观察到的发生率。患者暴露量本章节所描述的数据来源于临床试验数据库，此数据库中包含 3817 例（暴露时间约为 1705 患者年）按照推荐的剂量范围（25-150m）接受了至少 1 剂本品治疗的精神分裂症受试者，以及共计 510 例接受安慰剂治疗的精神分裂症受试者。在 3817 例接受了本品治疗的受试者中，1293 例受试者在 4 项固定剂量、双盲、安慰剂对照试验（其中 1 项试验的疗程为 9 周，另外 3 项试验的疗程为 13 周）中接受了本品治疗，849 受试者在维持试验中接受了本品治疗[本试验开放期最初 33 周的中位暴露时间为 229 天，其中的 205 例受试者在此项研究的双盲、安慰剂对照期间继续接受本品治疗（中位暴露时间为 171 天）]，1675 例受试者在 5 项非安慰剂对照的试验中[其中 3 项为非劣效性活性药物参比试验，1 项为长期开放性药代动力学和安全性试验，另外 1 项为注射部位（三角肌-臀肌）交叉试验]接受了本品治疗。在一项为期 13 周的临床试验中，本品的起始剂量为 150 mg，随后每隔 4 周给予 25 mg、100 mg 或 150 mg 剂量的药物。还在 1 项为期 15 个月的长期研究中评价了本品的安全性，该研究在成年精神分裂症受试者中比较了本品与选定的口服抗精神病药物在本研究为期 15 个月的开放期内，共有 226 例受试者接受本品治疗，218 例受试者接受选定的口服抗精神病药物治疗。本品的安全性与既往在成年精神分裂症受试者中进行的双盲、安慰剂对照临床试验中观察到的安全性相似。双盲、安慰剂对照临床试验中的不良反应

在精神分裂症受试者中进行的双盲、安慰剂对照试验中最常见的（在任何一个本品治疗组中的发生率至少为 5% 可能与药物相关（药物治疗组的不良事件发生率至少为安慰剂组的两倍）的不良反应是注射部位反应、嗜睡/镇静、头晕、静坐不能和锥体外系症状。

在 4 项固定剂量、双盲、安慰剂对照的治疗精神分裂症的试验中，本品治疗组和安慰剂治疗组由于不良事件导致治疗终止的受试者的比例相似。

基于在精神分裂症受试者中进行的 4 项固定剂量、双盲、安慰剂对照试验的汇总数据，在接受本品治疗的受试者中发生率 ≥ 2% 的不良反应中，只有静坐不能的发生率随着剂量的增加而增加。高泌乳素血症也表现出剂量相关性，但在 4 项固定剂量研究的接受本品治疗的受试者中的发生率均小于 2%。

表 4 列出了在 4 项固定剂量、双盲、安慰剂对照试验的接受本品治疗的精神分裂症受试者中发生率 ≥ 2% 且高于安慰剂组发生率的不良事件。表 4. 在 4 项固定剂量、双盲、安慰剂对照试验的接受本品治疗的精神分裂症受试者中发生率 ≥ 2% 且高于安慰剂组发生率的不良反应百分率四舍五入为整数。上表中包含的不良反应是任何一个本品剂量组中有 2% 或更多受试者报告的并且 发生率大于安慰剂组的不良反应。a安慰剂组从所有研究中汇总，包括三角肌和臀肌注射，这取决于研究设计。b初始三角肌注射 150 mg，随后每隔 4 周通过三角肌或臀肌注射 25 mg、100 mg 或 150 mg。其他剂量组（25 mg、50 mg 和 100 mg）来自仅涉及臀肌注射的研究（见

）。 上表中没有列出本品组与安慰剂组中发生率相等或发生率小于安慰剂组的不良反应，但列出了以下不良反应：消化不良、精神性疾病、精神分裂症和震颤。还合并了以下术语：嗜睡/镇静、乳房压痛/乳房疼痛、 腹部不适/上腹部疼痛和心动过速/窦性心动过速/心率增加。所有注射部位反应相关不良反应均被归入 “注射部位反应”类别中。本品临床试验中观察到的其他不良反应下面列表未包含以下反应：1. 已在前面表格或说明书的其他地方列出；2. 与药物治疗非直接相关的；3. 信息不足的；4. 被判定为无显著临床意义的。

I 度房室传导阻滞、心动过缓、束支传导阻滞、心悸、体位性心动过速综合征、心动过速

眩晕

眼动障碍、眼球转动、动眼神经危象、视物模糊

便秘、消化不良、肠胃胀气、唾液分泌过多

超敏反应

丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、心电图异常

食欲减退、高胰岛素血症、食欲增加

关节痛、关节僵硬、肌肉强直、肌痉挛、肌紧张、肌肉抽搐、颈强直

运动迟缓、脑血管意外、齿轮状强直、惊厥、体位性头晕、流涎、构音障碍、运动障碍、肌张力障碍、肌张力亢进困倦、下颌肌张力障碍、帕金森综合症、精神运动性兴奋、晕厥

失眠、性欲降低、躁动

闭经、乳腺分泌物、乳房增大/乳房膨胀、乳房压痛/乳房疼痛、射精障碍、勃起功能障碍、溢乳、男性乳房增大月经不调、月经延迟、月经紊乱、性功能障碍呼吸系统、胸及纵隔疾病：鼻充血

药疹、瘙痒、全身性瘙痒、皮疹、荨麻疹人口统计学的差异双盲、安慰剂对照试验中对人群亚组的分析未发现任何基于年龄、性别或人种的安全性差异；但是，很少有受试者的年龄 ≥ 65 岁。锥体外系症状（EPS）在精神分裂症成年受试者中进行的 2 项双盲、安慰剂对照、为期 13 周、固定剂量试验的汇总数据提供了 EPS 相关信息。采用以下几种方法检测 EPS：1. Simpson-Angus 评定量表总体评分对帕金森症进行总体评估；2. Barnes 静坐不能评定量表总体临床等级评分对静坐不能进行评估；3. 异常不自主运动量表对运动障碍进行评估；4. 用于治疗 EPS 的抗胆碱能药物的使用情况（表 5）；5. 测定 EPS 自发报告的频率（表 6）。表 5. 通过评定量表和抗胆碱能药物的使用情况评估的锥体外系症状（EPS）a： 对于帕金森症，在终点时 Simpson-Angus 总体评分> 0.3 的受试者的百分比（总评分规定为各项分数总和 除以项目数量） b： 对于静坐不能，在终点时 Barnes 静坐不能评定量表总体评分 ≥ 2 的受试者的百分比 c： 对于运动障碍，在终点时异常不自主运动量表上前 7 项的任何一项的评分 ≥ 3 或前 7 项的两项或更多项的评分 ≥ 2 的受试者的百分比 d： 接受抗胆碱药物治疗 EPS 的受试者的百分比表 6. 按 MedDRA 首选术语分类的 EPS 相关事件帕金森症组包括：锥体外系反应、肌张力亢进、肌肉骨骼僵直、帕金森症、流涎、面具脸、肌紧张、运动功能减退 运动机能亢进组包括：静坐不能、不宁腿综合征、躁动 运动障碍组包括：运动障碍、舞蹈手足徐动症、肌肉抽搐、肌阵挛、迟发性运动障碍 肌张力障碍组包括：肌张力障碍、肌痉挛在精神分裂症受试者中进行的维持期治疗的各期结果表明各项发现均是可比的。在为期 9 周、固定剂量、双盲、安慰剂对照试验中，按评定量表的发生率评估的本品 100 mg 组出现帕金森症和静坐不能的受试者比例（分别为 18% 和 11% 高于本品 50 mg 组（分别为 9% 和 5%）和安慰剂组（分别为 7% 和 4%）。在精神分裂症受试者中进行的为期 13 周的研究中（初始剂量为 150 mg），本品 150/25 mg、150/100 mg 和 150/150 mg 治疗组出现的任何 EPS 的发生率与安慰剂组（8%）相近，分别为 6%、10% 和 11%，但表现出剂量相关性。运动机能亢进是本研究中最常见的 EPS 相关不良事件类别，在安慰剂组（4.9%）和本品 150/100 mg（4.8%）和 150/150 mg（5.5%）组报告的发生率相近，但 150/25 mg 组的发生率较低（1.3%）。肌张力障碍肌张力障碍的症状，肌肉群异常收缩时间延长可能在治疗的前几天在某些易感人群中出现。肌张力障碍症状包括：颈部肌肉痉挛、有时进展到咽喉缩紧感、吞咽困难、呼吸困难和或吐舌。虽然这些症状会在低剂量水平上出现，但它们在高效价第一代抗精神病药物的较高剂量水平上出现的频率更高、严重程度更高。在男性和较年轻人群中观察到急性肌张力障碍的风险增加。疼痛评估和注射部位局部反应在精神分裂症受试者中进行的 2 项为期 13 周、固定剂量、双盲、安慰剂对照试验的汇总分析数据中，受试者采用视觉模拟量表（0 = 无疼痛到 100 = 无法忍受的疼痛）进行评估，从第一次注射到最后一次注射，所有治疗组报告的注射疼痛的平均强度均有下降（安慰剂：10.9-9.8；25 mg：10.3-7.7；50 mg：10.0-9.2；100 mg ：11.1-8.8）。为期 9 周、固定剂量、双盲、安慰剂对照试验和维持期试验的双盲期均有类似发现。在精神分裂症受试者中进行的为期 13 周的研究（起始剂量为 150 mg）中，硬结、发红或肿胀很少发生，一般为轻度，而且随着时间而减少，本品组和安慰剂组的发生率相近（由盲态的研究人员评估）。研究者对安慰剂组和本品组的注射疼痛的评分相近。研究者在第一次注射后评定的本品组和安慰剂组没有出现发红、肿胀、硬结和疼痛的受试者的比例均为 69-100%。在第 92 天，研究者评定的本品组和安慰剂组没有出现发红、肿胀、硬结和疼痛的受试者的比例均为 95-100%。临床试验中报告与口服帕利哌酮片有关的其他不良反应以下是口服帕利哌酮的临床研究中报告的其他不良反应一览表：

本品禁用于已知对帕利哌酮、利培酮或本品制剂中任何辅料有超敏反应的患者。已在接受利培酮和接受帕利哌酮治疗的患者中观察到超敏反应，包括速发过敏反应和血管性水肿。本品会转化为帕利哌酮，是利培酮的代谢产物。

痴呆相关性精神病老年患者的死亡率升高使用非典型性抗精神病药物治疗痴呆相关性精神病的老年患者时，死亡的风险会增加。 对大多在使用非典型性抗精神病药物治疗的患者中进行的 17 项安慰剂对照临床试验（平均众数治疗时间为 10 周）的分析显示， 药物治疗组患者死亡的风险为安慰剂对照组的 1.6-1.7 倍。在一项典型的 10 周对照试验中，药物治疗组的死亡率为 4.5%，安慰剂对照组为 2.6%。虽然死亡原因各异，但大多数死于心血管病（如心衰、猝死）或感染（如肺炎）。观察性研究提示，与非典型性抗精神病药物相似，传统抗精神病药物也可能会增高死亡率。在观察性研究中见到的增加死亡的机会有多少是抗精神病药物的原因而不是病人躯体疾患所致目前尚不清楚。 本品未被批准用于治疗痴呆相关性精神病患者（见

）。痴呆相关性精神病老年患者的脑血管不良事件（包括中风）在老年痴呆患者中进行的安慰剂对照临床试验中，接受利培酮、阿立哌唑及奥氮平治疗的患者的脑血管不良事件（脑血管意外及短暂性脑缺血发作），包括死亡的发生率高于安慰剂治疗组。 尚未在老年痴呆患者中开展针对帕利哌酮口服制剂、本品以及本品 3 个月缓释注射混悬剂的研究。 这些药物未被批准用于治疗痴呆相关性精神病患者（见

）。神经阻滞剂恶性综合征神经阻滞剂恶性综合征（NMS）， 是一种可能致命的症候群， 与抗精神病药物（包括帕利哌酮）相关。NMS 的临床表现为高热、肌肉强直、精神状态不稳定（包括谵妄）、自主神经不稳定症状（脉搏或血压不规则、 心动过速、 发汗和心律不齐）。其他体征可能包括血清磷酸肌酸激酶升高、 肌红蛋白尿（横纹肌溶解）和急性肾脏衰竭。如果患者疑似出现 NMS，应立即停用本品，并进行对症治疗和症状监测。QT 间期延长帕利哌酮会导致校正后的 QT（QTc）间期适度延长。应避免联合使用帕利哌酮与其他已知会延长 QTc 间期的药物，包括 IA 类（例如，奎尼丁、普鲁卡因胺）或 III 类（例如，胺碘酮、索他洛尔）抗心律失常药物、抗精神病药物（例如，氯丙嗪、硫利达嗪）、抗生素（例如，加替沙星、盐酸莫西沙星），或已知会延长 QTc 间期的任何其他类药物。还应避免在有先天性长 QT 间期综合征的患者和有心律失常史的患者中使用帕利哌酮。某些情况下使用可延长 QTc 间期的药物可能会增加发生尖端扭转型室性心动过速和/或猝死的风险，包括 1. 心动过缓；2. 低钾血症或低镁血症；3. 联合使用其他会延长 QTc 间期的药物；4. 出现先天性 QT 间期延长。在成年精神分裂症和分裂情感障碍患者中进行的一项双盲、活性药物对照（盐酸莫西沙星 400 mg，单剂量）、多中心 QT 研究和在精神分裂症成人患者中进行的三项安慰剂和活性药物对照、6 周固定剂量疗效试验中分别对口服帕利哌酮片对 QT 间期的影响进行了评估。在 QT 研究（n = 141）中，受试者接受 8 mg 速释口服帕利哌酮给药（n = 50）后，第 8 天第 1.5 小时的 QTcLD 较基线平均增加（减去安慰剂组）12.3msec（90%CI：8.9；15.6）。受试者接受 8 mg 速释帕利哌酮给药后的稳态血浆浓度峰值均值（Cmax ss= 113 ng/mL）是三角肌注射本品的推荐最大剂量 150 mg 后暴露量的 2 倍以上（预估中位 Cmax ss= 50 ng/mL）。在同一研究中，受试者接受 4 mg 速释口服帕利哌酮给药后（Cmax ss= 35 ng/mL），第 2 天第 1.5 小时的 QTcLD 增加（减去安慰剂组）6.8msec（90%CI：3.6；10.1）。在对精神分裂症受试者口服帕利哌酮缓释片进行的三项固定剂量疗效研究中，在各个时间点测得的心电图（ECG）结果显示，口服帕利哌酮 12 mg 组只有一名受试者在第 6 天的一个时间点发生了超过 60msec 的改变（增加 62msec）。在精神分裂症受试者中进行的本品四项疗效研究中，无受试者的 QTcLD 变化超过 60msec，也无受试者在任何时间点 QTcLD 值>500msec。在维持期研究中，无受试者的 QTcLD 变化超过 60msec，1 例受试者的 QTcLD 值为 507msec（Bazett 校正 QT 间期[QTcB]值为 483msec），该受试者的心率为 45 次/分钟。迟发性运动障碍接受抗精神病药物治疗的患者可能发生迟发性运动障碍，这是一种潜在不可逆、不自主的运动障碍综合征。该综合征似乎在老年患者（尤其是老年女性患者）中发生率最高，但无法预测哪些患者会出现该综合征。尚不清楚各种抗精神病药物引起迟发性运动障碍的可能性是否存在差异。出现迟发性运动障碍的风险及其变为不可逆的可能性似乎随着患者治疗时间的延长和药物累积量的增加而增加，但该综合征也有可能在相对短期的低剂量治疗后出现。停药后也有可能出现。如果停止抗精神病药物治疗，迟发性运动障碍可能部分或全部缓解。然而，抗精神病药物治疗本身可能会抑制（或部分抑制）该综合征的体征和症状，因此可能会掩盖潜在的疾病进展情况。该症状的抑制对此综合征长期病程的影响尚不清楚。出于这些因素的考虑，应以一种最有可能将迟发性运动障碍的发生风险降至最小的方式处方本品。长期的抗精神病药物治疗通常应仅限以下患者：1. 已知抗精神病药物治疗有效的慢性疾病患者，以及 2. 其他有同样疗效且潜在损害更小的替代疗法不可用或不适用的患者。如果患者确实需要长期治疗，应当采用能够产生令人满意的临床疗效的最小剂量和最短疗程。应定期重新评估是否需要继续进行治疗。如果接受本品治疗的患者出现迟发性运动障碍的体征和症状，应考虑停止用药。但是，一些患者虽然出现该综合征，可能仍需要使用本品进行治疗。代谢变化非典型抗精神病药物会引起代谢变化，可能增加心血管或脑血管不良反应的风险。这些代谢变化包括高血糖症、血脂异常和体重增加。虽然所有这类药物都会引起一些代谢变化，每种药物的风险特征各不相同。高血糖症和糖尿病接受所有非典型抗精神病药物治疗的患者均报告了高血糖症和糖尿病，某些严重病例甚至出现酮症酸中毒或高渗性昏迷或死亡。这些病例中的大部分是在上市后临床使用和流行病学研究中而非在临床试验中观察到的。接受本品治疗的试验受试者中已报告了高血糖症和糖尿病。 考虑到在精神分裂症患者中发生糖尿病的风险增加的可能性以及糖尿病在普通人群中发生率的增加，因此很难评价非典型抗精神病药物使用和血糖异常之间的关系。考虑到这些混杂因素，14/36 无法完整地解释非典型抗精神病药物的使用与高血糖症相关不良事件之间的关系。但流行病学研究显示接受非典型性抗精神病药物治疗的患者中发生高血糖症相关不良反应风险增加。确诊为糖尿病的患者接受非典型抗精神病药物治疗应进行定期监测，以防止血糖控制恶化。存在患糖尿病风险因素（例如肥胖和糖尿病家族史）的患者接受非典型抗精神病药物治疗应在治疗开始时和治疗过程中定期进行空腹血糖检测。任何接受非典型抗精神病药物治疗的患者均应当对高血糖症状进行监测，包括烦渴、多尿、多食和无力。在接受非典型抗精神病药物治疗期间出现高血糖症状的患者应进行空腹血糖检测。在某些病例中，停止使用非典型抗精神病药物后，高血糖症得以痊愈，但有些患者尽管停止使用了疑似药物，仍需进行抗糖尿病治疗。表 7 显示的是来自 4 项在精神分裂症受试者中进行的安慰剂对照、固定剂量的临床研究（1 项为 9 周，3 项为 13 周）的汇总数据。表 7. 4 项在精神分裂症受试者中进行的为期 9-13 周的安慰剂对照、固定剂量研究的空腹血 糖变化a初始三角肌注射 150 mg，随后每隔 4 周通过三角肌或臀肌注射 25 mg、100 mg 或 150 mg。其他剂量组（25 mg、50 mg 和 100 mg）来自仅涉及臀肌注射的研究（见

）。一项在精神分裂症受试者中进行的长期开放性药代动力学和安全性研究对最高剂量（150 mg）进行了评价，本品可引起血清葡萄糖水平的变化，29 周（n = 109）的变化均值为-0.4 mg/dL，53 周（n = 100）为 + 6.8 mg/dL。血脂异常在使用非典型性抗精神病药物治疗的患者中已经观察到脂类异常变化。表 8 显示的是来自在精神分裂症受试者中进行的 4 项安慰剂对照、固定剂量的临床研究（1 项为 9 周，3 项为 13 周）的汇总数据。表 8. 在精神分裂症受试者中进行的 4 项为期 9-13 周的安慰剂对照、固定剂量研究的空腹血 脂变化a初始三角肌注射 150 mg，随后每隔 4 周通过三角肌或臀肌注射 25 mg、100 mg 或 150 mg。其他剂量组（25 mg、50 mg 和 100 mg）来自仅涉及臀肌注射的研究（见

）。在一项精神分裂症受试者中进行的长期开放性药代动力学和安全性研究中评价了最高剂量（150 mg），血脂较基线变化均值请见表 9。表 9. 精神分裂症受试者长期、开放性、药代动力学和安全性研究的空腹血脂变化体重增加在接受非典型抗精神病药物治疗的患者中观察到体重增加。建议对体重进行临床监测。在精神分裂症受试者中进行的 4 项安慰剂对照、固定剂量研究（1 项为 9 周，3 项为 13 周）获得的体重变化均值和体重增加幅度 ≥ 体重 7% 的受试者比例见表 10。表 10. 在精神分裂症受试者中进行的 4 项为期 9-13 周的安慰剂对照、固定剂量研究的体重变 化均值（kg）和体重增加 ≥ 7% 的受试者比例a初始三角肌注射 150 mg，随后每隔 4 周通过三角肌或臀肌注射 25 mg、100 mg 或 150 mg。其他剂量组（25 mg、50 mg 和 100 mg）来自仅涉及臀肌注射的研究（见

）。在一项长期开放性药代动力学和安全性研究中评价了最高剂量（150 mg），29 周和 53 周的本品相关体重变化均值分别为 + 2.4 kg（n = 134）和 + 4.3 kg（n = 113）。高催乳素血症和拮抗多巴胺 D2受体的其他药物一样，帕利哌酮也可使催乳素水平升高，而且该升高作用在长期治疗期间持续存在。帕利哌酮具有与利培酮（该药较其他抗精神病药物具有较高的催乳素升高作用）类似的催乳素升高作用。无论病因如何，高催乳素血症都会抑制下丘脑促性腺激素（GnRH），从而减少垂体促性腺激素的分泌。这一结果反过来会通过损害女性和男性患者的性腺类固醇激素合成从而抑制生殖功能。在接受致催乳素升高药物的患者中报告了乳溢、闭经、男性乳房增大和阳萎。当长期存在伴有性腺机能减退的高催乳素血症时，可能会导致女性和男性受试者的骨密度降低。组织培养试验显示，在体外约有三分之一的人类乳腺癌与催乳素有关，在考虑是否向既往检测出乳腺癌的患者开具这些药物时，催乳素将是一个具有潜在重要意义的因素。在小鼠和大鼠中进行的利培酮致癌性研究中观察到垂体、乳腺和胰岛细胞腺瘤病（乳腺癌、垂体和胰腺瘤）发生率增加（见

）。到目前为止进行的临床研究和流行病学研究均未证实长期给予此类药物与人体肿瘤形成之间有任何关联，但现有证据非常有限，尚无法得出结论。在精神分裂症患者中进行的本品长期维持研究（研究 PSY-3001；见

）中，双盲期任何时间点观察到催乳素较开放期基线水平升高，且超出参考范围（男性>18 ng/mL，女性>30 ng/mL）的男性受试者比例本品组高于安慰剂组（51.9% vs. 29.0%），女性受试者比例也是本品组高于安慰剂组（50.5% vs. 42.9%）。在双盲期间，本品组有 4 例女性受试者（4.2％）出现可能的催乳素相关不良反应（闭经 N = 2；乳溢 N = 1；月经不规律 N = 1），而安慰剂组有 2 例女性受试者（2.2％）出现可能的催乳素相关不良反应（闭经 N = 1；乳房疼痛 N = 1）。本品组有 1 例男性受试者（0.9％）出现勃起功能障碍，安慰剂组中有 1 例男性受试者（0.9％）出现男性乳房增大。在双盲期之前（长期维持研究中为期 33 周的开放期），男性受试者（N = 490）和女性受试者（N = 358）的基线血清催乳素均值（SD）分别为 14.9（22.3）ng/mL 和 35.2（39.6）ng/mL。 开放期结束时，男性受试者（N = 470）和女性受试者（N = 333）的血清催乳素均值（SD）分别为 24.7（22.5）ng/mL 和 59.5（38.1）ng/mL。在开放期，49.2% 的女性受试者和 47.7% 的男性受试者出现催乳素较基线升高超过参考范围，发生可能的催乳素相关不良反应的女性受试者比例高于男性受试者（5.3% vs .1.8%）。女性受试者中闭经发生率为 2.5％，而男性受试者中未报告发生率超过 2% 的可能与催乳素相关的不良反应。直立性低血压和晕厥由于具有α-肾上腺素能阻滞作用，帕利哌酮在部分患者中可能引起直立性低血压和晕厥。在 4 项固定剂量、双盲、安慰剂对照试验中，在 25 mg-150 mg 的推荐剂量范围内，本品治疗组报 18/36 告发生晕厥的受试者比例<1%（4/1293），而安慰剂组的比例为 0%（0/510）。在精神分裂症受试者中进行的 4 项固定剂量疗效研究中，本品治疗组报告直立性低血压不良事件的受试者比例<1%（2/1293），而安慰剂组的比例为 0%（0/510）。在长期研究中观察到的直立性低血压和晕厥的发生率与在短期研究中观察到的相近。已知患有心血管疾病（例如心衰、有心肌梗死或缺血病史、传导异常）、脑血管疾病或可导致患者出现低血压的情况（例如脱水、低血容量症和接受抗高血压药物治疗）的患者应慎用本品。对于容易出现低血压的患者，应考虑监测其直立位生命体征。跌倒使用抗精神病药物（包括本品）曾报告过嗜睡、直立性低血压、运动和感觉不稳定，这些事件可能导致跌倒，继而导致骨折或其他跌倒相关损伤。对于自身疾病、状况或用药可能加剧上述影响的患者，特别是老年患者，在开始其抗精神病药物治疗时需评估跌倒的风险，如患者已正在接受长期抗精神病药物治疗，也需要重复进行评估。白细胞减少症、中性粒细胞减少症和粒细胞缺乏症在临床试验和/或上市后经验中，白细胞减少症和中性粒细胞减少症事件已报告为与包括本品在内的抗精神病药物有时间上的相关性。还报告了粒细胞缺乏症。导致白细胞减少症/中性粒细胞减少症出现的可能风险因素包括白细胞计数（WBC）/中性粒细胞绝对计数（ANC）偏低以及受试者存在药物引起的白细胞减少症/中性粒细胞减少症病史。 对于既往出现过具有显著临床意义的 WBC/ANC 减少或药物引起的白细胞减少症/中性粒细胞减少症的患者，在治疗的前几个月应经常进行全血细胞计数（CBC），在不存在其他致病因素的情况下，一旦此类患者出现具有显著临床意义的 WBC 减少，则应考虑停止使用本品。对于中性粒细胞减少症临床症状显著的患者，应监测其发热或其他感染体征或症状，并在出现了以上体征或症状时迅速给予治疗。WBC 完成后，重度中性粒细胞减少症（中性粒细胞绝对计数<1000/mm3）的患者应停止使用本品，直至恢复正常。潜在的认知和运动功能障碍接受本品治疗的受试者有报告嗜睡、镇静和头晕的不良事件（见

）。包括本品在内的抗精神病药物有可能损害判断力、思维或运动功能。应警告患者不要从事警觉性的活动，比如操作有危险的机器或机动车，直到有理由确信帕利哌酮治疗对其不会造成不利影响为止。惊厥发作在精神分裂症受试者中进行的 4 项固定剂量、双盲、安慰剂对照研究中，在 25 mg-150 mg 的推荐剂量范围内，本品治疗组出现惊厥不良事件的受试者比例<1%（1/1293），安慰剂组出现癫痫大发作性抽搐的受试者比例<1%（1/510）。与其他抗精神病药物一样，有惊厥发作病史或有其他可能会降低惊厥发作阈值状况的患者应慎用本品。降低惊厥发作阈值的状况可能较多见于 65 岁及以上患者。吞咽困难抗精神病药物的使用会伴有食管运动功能障碍和误吸。有患吸入性肺炎风险的患者应慎用本品及其他抗精神病药物。自杀倾向自杀未遂的可能性是精神性疾病的固有特征，在接受药物治疗的同时还要对高危患者进行严密监视。阴茎异常勃起已报告有α-肾上腺素能阻滞作用的药物会导致阴茎异常勃起。尽管在对本品进行的临床试验中没有报告阴茎异常勃起病例，但在上市后监测期间已报告口服帕利哌酮导致阴茎异常勃起。严重阴茎异常勃起可能需要手术治疗。对体温调节能力的干扰抗精神病药物可以破坏人体降低核心体温的能力。在向将要处于可能导致核心体温升高情况的患者开具本品时需谨慎，例如，剧烈运动、暴露在极度高温下、合并使用抗胆碱药物或者脱水。

本品不属于管制药品。滥用尚未系统性地研究帕利哌酮在动物或人体中的滥用可能。依赖尚未系统性地研究帕利哌酮在动物或人体中的潜在的耐受性或潜在的躯体依赖性。

棕榈酸帕利哌酮可水解为帕利哌酮。帕利哌酮是利培酮的主要活性代谢产物。帕利哌酮的作用机制尚不明确。但是，其对于精神分裂症的治疗作用可能通过中枢多巴胺 2（D2）受体和 5-羟色胺 2（5HT2A）受体拮抗的联合作用所介导的。在体外，帕利哌酮是一种作用于中枢多巴胺 2（D2）受体拮抗剂和 5-羟色胺 2（5HT2A）受体拮抗剂，对 D2受体、5HT2A受体的结合亲和力（Ki 值）分别为 1.6-2.8nM、0.8-1.2nM。帕利哌酮也具有α1和α2肾上腺素受体和 H1组胺受体拮抗剂的活性，这可能解释该药的一些其他作用。帕利哌酮与胆碱能毒蕈碱受体或β1和β2肾上腺素受体无亲和力。在体外，（ + ）-和（-）-帕利哌酮对映体的药理学活性在定性和定量上均是相似的。

作用机制棕榈酸帕利哌酮可水解为帕利哌酮。帕利哌酮是利培酮的主要活性代谢产物。帕利哌酮的作用机制尚不明确。但是，其对于精神分裂症的治疗作用可能通过中枢多巴胺 2（D2）受体和 5-羟色胺 2（5HT2A）受体拮抗的联合作用所介导的。药效学在体外，帕利哌酮是一种作用于中枢多巴胺 2（D2）受体拮抗剂和 5-羟色胺 2（5HT2A）受体拮抗剂，对 D2 受体、5HT2A受体的结合亲和力（Ki 值）分别为 1.6-2.8nM、0.8-1.2nM。帕利哌酮也具有α1和α2肾上腺素受体和 H1 组胺受体拮抗剂的活性，这可能解释该药的一些其他作用。帕利哌酮与胆碱能毒蕈碱受体或β1和β2肾上腺素受体无亲和力。在体外，（ + ）-和（-）-帕利哌酮对映体的药理学活性在定性和定量上均是相似的。遗传药理学尽管体外研究结果显示，帕利哌酮经 CYP2D6 和 CYP3A4 代谢，但体内研究结果并未发现这些细胞色素 P450 同工酶在帕利哌酮的代谢中起到关键作用。群体药动学分析显示未在 CYP2D6 的强代谢和弱代谢受试者中观察到帕利哌酮口服后表观清除率存在差异。

吸收与分布由于水溶性极低，本品在肌肉注射后缓慢溶解，最终水解为帕利哌酮并被吸收至全身循环。单次肌肉注射给药后，血浆中帕利哌酮的浓度逐渐升高，血药浓度达峰时间（Tmax）的中位数为 13 天，药物释放最早开始于第 1 天，可持续 126 天。在三角肌部位单次注射本品（25-150 mg）的 Cmax比在臀肌部位注射的 Cmax平均高 28%。在起始治疗阶段的第 1 天和第 8 天分别在三角肌部位注射 150 mg 和 100 mg 剂量的本品，有助于使体内的药物浓度迅速达到治疗所需浓度。本品的释放特点和给药方案使得患者体内的药物浓度持续保持在治疗浓度范围之内，在 25-150 mg 剂量范围内，本品的给药剂量与帕利哌酮的总暴露量之间成正比，给药剂量超过 50 mg 后，Cmax值增加的幅度低于剂量增加的幅度，在三角肌部位注射给予 100 mg 剂量的本品后，稳态时的峰谷浓度比均值为 1.8，在臀肌部位注射给药时，稳态时的峰谷浓度比均值为 2.2。给予本品后，帕利哌酮的（ + ）和（-）旋光异构体之间可发生相互转化，（ + ）异构体与（-）异构体的 AUC 之比介于 1.6-1.8 之间。群体药代动力学分析结果显示，帕利哌酮的表观分布容积为 391L。帕利哌酮外消旋体的血浆蛋白结合率为 74%。代谢与清除在一项口服速释14C-帕利哌酮研究中，单次口服 1 mg 的速释14C-帕利哌酮制剂 1 周后，从尿液中排出的原型药物占给药剂量的 59%，提示帕利哌酮在肝脏中未被广泛代谢。所给予的放射活性有大约 80% 从尿液中回收，11% 从粪便中回收。在体内共确认了 4 种代谢途径，即脱烷基化作用、羟基化作用、脱氢作用及苯并异噁唑环开环，但通过任何一种途径代谢的量均未超过总给药剂量的 10%。尽管体外试验的结果提示 CYP2D6 和 CYP3A4 参与了帕利哌酮的代谢，但尚无体内证据表明这些同功酶在帕利哌酮的代谢过程中发挥重要作用。群体药代动力学分析结果显示，CYP2D6 底物快代谢型和慢代谢型受试者口服帕利哌酮后，帕利哌酮的表观清除率无显著差异。单次给予本品 25-150 mg 后，其表观半衰期中位值为 25 到 49 天。长效棕榈酸帕利哌酮注射液与帕利哌酮口服缓释制剂的对比帕利哌酮口服缓释剂型为每日给药，而本品为每月给药。在不服用口服补充药物的情况下，本品初始给药方案（第 1 和 8 天三角肌给予 150 和 100 mg）可以使帕利哌酮浓度迅速达到稳态。总的来说，起始治疗阶段给予本品后总的血浆药物浓度在口服 6-12 mg 帕利哌酮缓释制剂后的药物暴露的范围之内。按照起始阶段的用药方案给予本品可以使患者体内的药物暴露量保持在口服 6-12 mg 帕利哌酮缓释制剂后的暴露量范围之内，即使是在给药前一天（第 8 天和第 36 天）的浓度也能保持在此范围之内。与服用帕利哌酮缓释片后情况相比，本品给药后，帕利哌酮的药代动力学在个体间的变异性较低。由于这两种剂型的中位药代动力学特征不同，所以在对其药代动力学特征进行直接比较时应慎重。药物相互作用研究尚未进行本品的特定药物相互作用研究。以下信息来自口服帕利哌酮研究。其他药物对帕利哌酮暴露量的影响总结于图 1。以 20 mg/天的剂量口服帕罗西汀（一种强效 CYP2D6 抑制剂）后，观察到稳态 Cmax和 AUC 均值上升（见图 1）。尚未对更高剂量的帕罗西汀进行研究。尚不清楚临床相关性。患者口服卡马西平（一种 CYP3A4 和 P 糖蛋白的强效诱导剂）后，预期稳态 Cmax和 AUC 均值出现下降（见

）。出现下降在很大程度上是由帕利哌酮肾脏清除率升高 35% 而导致的。图 1. 其他药物对帕利哌酮药代动力学的影响预期本品与丙戊酸盐（包括丙戊酸和双丙戊酸钠）不会产生具有临床意义的药代动力学相互作用。同时服用双丙戊酸钠缓释片（稳态时服用 500 mg，每日 1 次，每次 2 片）与帕利哌酮缓释片会使帕利哌酮 Cmax和 AUC 升高约 50%。使用双丙戊酸钠达到病情稳定的 13 例患者在口服帕利哌酮后，双丙戊酸钠稳态 Cmax和 AUC 不受影响。在一项临床研究中，接受稳定剂量双丙戊酸钠的受试者在现有双丙戊酸钠缓释片治疗的基础上加用 3-15 mg/天剂量的口服帕利哌酮缓释片后，丙戊酸的平均血浆浓度与之前相当（见

）。体外研究表明，CYP2D6 和 CYP3A4 可能参与了帕利哌酮的代谢；但无体内研究证据表明，上述酶的抑制剂对帕利哌酮的代谢产生重大影响；其仅参与了机体总清除的一小部分。体外研究显示，帕利哌酮是 P 糖蛋白（P-gp）的一种底物（见

）。在人肝微粒体中进行的体外研究表明，帕利哌酮并不会显著抑制经细胞色素 P450 同工酶代谢的药物的代谢，这些同工酶包括 CYP1A2、CYP2A6、CYP2C8/9/10、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4 和 CYP3A5。因此，帕利哌酮预期不会对经过这些代谢途径代谢的药物清除产生具有临床意义的抑制作用。此外，帕利哌酮预期也不具有酶诱导特性。帕利哌酮在高浓度下对 P-gp 的抑制作用较微弱。尚无体内数据，且不清楚临床相关性。特殊人群研究尚未在特殊人群中进行本品的特定药代动力学研究。所有信息均来自于口服帕利哌酮研究或基于口服帕利哌酮和本品的群体药代动力学模型。特殊人群（肾功能损害、肝功能损害和老年人）中帕利哌酮的暴露量总结于图 2（见

和

）。中度肝功能损害受试者口服帕利哌酮后，尽管由于蛋白质结合降低导致了总帕利哌酮暴露量的降低，但是游离帕利哌酮的血浆浓度与健康受试者接近。尚未在重度肝功能损害的患者中对帕利哌酮展开研究（见

）。老年受试者口服帕利哌酮后的 Cmax和 AUC 是年轻受试者的 1.2 倍。但是，可能存在与年龄相关的肌酐清除率降低（见

和

）。图 2. 内在因素对帕利哌酮药代动力学的影响根据人体肝酶的体外研究结果，帕利哌酮不是 CYP1A2 的底物，因此，吸烟不会对帕利哌酮的药代动力学产生影响。在一项群体药代动力学分析中观察到女性的吸收较慢。当本品达到表观稳态时，男性与女性受试者的谷浓度相似。观察到过重和肥胖受试者的 Cmax较低。当本品达到表观稳态时，正常体重、过重和肥胖受试者的谷浓度相似。

短期单药治疗（研究 1，2，3，4）在符合精神分裂症诊断与统计手册 IV（DSM-IV）标准的急性复发成年住院病人中进行了四项短期（一项为 9 周，另外三项为 13 周）、双盲、随机、安慰剂对照、固定剂量的本品治疗急性精神分裂症的疗效研究。在为期 9 周的研究的第 1、8 和 36 天和在为期 13 周的研究的第 64 天给予本品的固定剂量，即起始的两个剂量每隔一周给予，然后间隔 4 周进行维持治疗。采用阳性与阴性症状量表（PANSS）的总评分评价疗效。PANSS 量表共有 30 项，用于测量精神分裂症阳性症状（7 项）、精神分裂症阴性症状（7 项）和一般精神病理（16 项），每项评分为 1（无）至 7（极重度）分；PANSS 总分为 30-210 分。研究 1（PSY-3007）是一项 13 周研究（n = 636），比较 3 个固定剂量的本品（起始剂量为在三角肌注射 150 mg，之后 3 剂为在臀肌或三角肌注射 25、100 或 150 mg/4 周）与安慰剂，本品的全部 3 个剂量在改善 PANSS 总分上均优于安慰剂。研究 2（PSY-3003）是第 2 项 13 周研究（n = 349），比较 3 个固定剂量的本品（50、100 和 150 mg/4 周）与安慰剂，仅本品的 100 mg/4 周剂量在改善 PANSS 总分上优于安慰剂。研究 3（PSY-3004）是第 3 项 13 周研究（n = 513），比较 3 个固定剂量的本品（25、50 和 100 mg/4 周）与安慰剂，本品的全部 3 个剂量在改善 PANSS 总分上均优于安慰剂。研究 4（SCH-201）是一项 9 周研究（n = 197），比较 2 个固定剂量的本品（50 和 100 mg/4 周）与安慰剂，本品的 2 个剂量在改善 PANSS 总分上均优于安慰剂。平均基线 PANSS 评分以及这 4 项短期急性精神分裂症研究的较基线 PANSS 评分的变化均值汇总于表 12 中。表 12. 精神分裂症短期研究SD：标准差；SE：标准误；LS 平均值：最小二乘平均值；CI：未调整的置信区间。a 较基线时的最小二乘平均变化值差异（药物–安慰剂）。b 因接受 150 mg/4 周治疗的受试者数量不足，故未纳入该组结果。*p<0.05（剂量统计显著性优于安慰剂）。单药维持治疗（研究 5：PSY-3001）在符合精神分裂症 DSM-IV 标准的成人受试者中进行了一项长期、双盲、安慰剂对照、可变剂量研究，确立了本品在精神分裂症症状持续控制方面的疗效。该研究包含 1 个至少 12 周、固定剂量稳定期和 1 个用于观察复发情况的随机、安慰剂对照期。在双盲期，将受试者随机分配以接受其在稳定期所用相同剂量的本品（即每 4 周注射 25、50 mg 或 100 mg）或安慰剂治疗。共 410 例症状稳定受试者被随机分配到本品治疗组或安慰剂组，直至其精神分裂症症状复发。复发预设为至以下一种或多种情况首次出现的时间：因精神病住院；连续 2 次评估的 PANSS 总分增加 ≥ 25%（如果基线评分>40 分）或增加 10 分（如果基线评分 ≤ 40 分）；蓄意自伤；暴力行为；自杀/杀人倾向；特定 PANSS 项目在连续 2 次评估得分均 ≥ 5 分（如果基线最高评分 ≤ 3 分）或 ≥ 6 分（如果基线最高评分为 4 分）。主要疗效指标为至复发时间。预设的期中分析显示本品治疗组的至复发时间显著长于安慰剂组，具有统计学意义，且本研究因疗效的持续性已被证实而提前终止。安慰剂组和本品治疗组出现复发的受试者比例分别为 34% 和 10%。两组间差异具有统计学意义，且本品更优。不同治疗组至复发时间的 Kaplan-Meier 图请见图 3。安慰剂组的至复发时间显著短于本品治疗组，具有统计学意义。人群亚组分析未发现疗效在性别、年龄或人种方面具有临床显著性差异。图 3. 随时间复发的受试者累计比例的 Kaplan-Meier 图（精神分裂症研究）单药治疗与口服抗精神病药物治疗的长期对照研究（研究 6：SCH-3006）一项在有入狱史的精神分裂症受试者中进行的长期、随机、可变剂量研究确定了本品相对于选定的口服抗精神病药物在延迟治疗失败时间方面的疗效。受试者筛选期长达 14 天，随后是为期 15 个月的治疗期，在此期间观察治疗失败。主要终点是至首次治疗失败时间。治疗失败定义为出现下述任一种情况：被捕和/或入狱；因精神病住院；因安全性或耐受性而停用抗精神病药物；因疗效不足而补充使用其他抗精神病药物；为防止因精神病住院需要提高精神病看护水平；因疗效不足而停用抗精神病药物；自杀。治疗失败由事件监测委员会（EMB）确定，该委员会对治疗分配保持盲态。共有 444 例受试者被随机分配接受本品（N = 226；中位剂量：100 mg）治疗或接受 7 种预先指定的常用口服抗精神病处方药物之一的可变剂量治疗（N = 218；阿立哌唑、氟哌啶醇、奥氮平、帕利哌酮、奋乃静、喹硫平或利培酮）。由研究者为受试者选择适当的口服抗精神病药物。相比接受口服抗精神病药物治疗的受试者，接受本品治疗的受试者的至首次治疗失败时间更长，具有统计学意义。接受本品治疗的受试者和接受抗精神病药物治疗的受试者的中位至治疗失败时间分别为 416 天和 226 天。至首次治疗失败时间的 Kaplan-Meier 图见图 4。按类别总结的首次治疗失败事件的发生率见表 13。与口服抗精神病药物组相比，本品组的至首次被捕和/或入狱或因精神病住院时间更长，具有统计学意义。图 4. 在有入狱史的精神分裂症患者中进行的一项长期、随机、可变剂量研究中的至首次治疗失败时间的 Kaplan-Meier 图（精神分裂症研究 6）*至首次治疗失败的中位时间：本品组为 416 天；口服抗精神病药物组为 226 天表 13. 在有入狱史的精神分裂症患者中进行的一项长期、随机、可变剂量研究中的复合终点的构成（精神分裂症研究 6）a基于 Cox 回归模型进行至事件发生时间分析时本品与口服抗精神病药物的风险比。注意整个试验期间风险比不是恒定的。b退出研究的受试者停药后收集到的相关事件的分析结果与次要终点的预定分析结果一致。

遗传毒性在体外 Ames 试验和小鼠淋巴瘤试验中，棕榈酸帕利哌酮未显示出遗传毒性。在体外 Ames 试验、小鼠淋巴瘤试验和大鼠体内骨髓微核试验中未见帕利哌酮具有遗传毒性。生殖毒性尚未进行棕榈酸帕利哌酮的生育力试验。在一项生育力试验中，大鼠经口给予帕利哌酮的给药剂量高达 2.5 mg/kg/天[以 mg/m2计，为帕利哌酮人最大推荐剂量（MRHD）（12 mg/天）的 2 倍]，雌性大鼠的妊娠率未受影响，但是在该剂量可见胚胎着床前和着床后丢失率增加、活胎数轻微降低，也可见轻微的母体毒性，剂量为 0.63 mg/kg/天（以 mg/m2计，为 MRHD 的一半）时这些指标未见影响。雄性大鼠经口给予帕利哌酮，剂量高达 2.5 mg/kg/天时生育力未受影响，但未进行精子计数和精子活力研究。在一项利培酮（利培酮在犬和人体内广泛转化为帕利哌酮）的 Beagle 犬重复给药毒性试验中，所有剂量[0.31-5.0 mg/kg/天，以 mg/m2计为利培酮口服 MRHD（10 mg/天）的 1.0-16 倍]均可使血清睾酮减少、精子活力和浓度下降；停药两个月后，血清睾酮和精子参数部分恢复，但仍处于降低水平。妊娠大鼠在器官形成期肌内注射棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型），剂量高达 250 mg/kg 时未观察到与给药相关的子代影响，该剂量是棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）MRHD（150 mg，以帕利哌酮计）的 10 倍（以 mg/m2计）。妊娠大鼠和兔在器官形成期经口给予帕利哌酮，剂量高达帕利哌酮口服 MRHD（12 mg/天）的 8 倍（以 mg/m2计）时未观察到胎仔畸形发生率升高。利培酮（利培酮可以广泛地转化为帕利哌酮）进行了经口给药生殖毒性试验。妊娠小鼠给予利培酮 MRHD10 mg 的 4.8-6.4 倍剂量（以 mg/m2计）时，其子代观察到腭裂，在 MRHD 的 6.4 倍剂量时出现母体毒性。胚胎-胎仔发育毒性试验中，大鼠和兔给予利培酮剂量高达 MRHD 10 mg/天的 9.6 倍（以 mg/m2计）时未见致畸性。妊娠大鼠给予利培酮 MRHD（以 mg/m2计）的 1.0 倍，其子代成年后的学习能力受损；妊娠大鼠给予利培酮 MRHD 的 0.8-1.9 倍，胎仔脑部神经元细胞死亡增加，子代出生后发育和生长延迟。在利培酮大鼠生殖毒性试验中，经口给予低于利培酮 MRHD 的剂量（以 mg/m2计）时发现幼鼠死亡，目前尚不清楚死亡原因是药物对胎仔和幼仔的直接影响，还是药物对母体的影响。致癌性在大鼠中进行了棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）肌内注射给药的致癌性试验。雌性大鼠在剂量为 16、47、94 mg/kg/月时可见乳腺腺癌的发生率增加，按 mg/m2计，上述剂量分别相当于棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）MRHD（150 mg，以帕利哌酮计）时的 0.6、2、4 倍，未确定无影响剂量。雄性大鼠在剂量为棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）MRHD 的 2 和 4 倍（以 mg/m2计）时，可见乳腺腺瘤、纤维腺瘤和癌的发生率增加。尚未在小鼠中进行棕榈酸帕利哌酮的致癌性试验。在 Swiss albino 小鼠和 Wistar 大鼠中进行了利培酮（利培酮在大鼠、小鼠和人体中广泛转化为帕利哌酮）的致癌性试验。掺食法给予利培酮，小鼠连续 18 个月，大鼠连续 25 个月，日剂量为 0.63、2.5、10 mg/kg/天，以 mg/m2计，上述剂量在小鼠和大鼠中分别是利培酮 MRHD（10 mg/天）的 0.3-4.8 倍和 0.6-9.6 倍，在雄性小鼠中未达到最大耐受量。结果显示，垂体腺瘤、胰腺内分泌腺瘤和乳腺腺癌的发生率出现了具有统计学意义的显著升高，对这些肿瘤的无影响剂量小于或等于利培酮的 MRHD（以 mg/m2计）。在其他抗精神病药的啮齿类动物长期给药后发现乳腺、脑垂体和内分泌胰腺肿瘤的发生率增加，被认为是多巴胺 D2受体长期拮抗和高催乳素血症所致。在啮齿类动物中的这些肿瘤发现与人类风险的相关性尚未明确。幼龄动物毒性尚未进行棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）的幼龄动物毒性试验。幼龄大鼠于 24 日龄至 73 日龄经口给予帕利哌酮，在一项学习和记忆测试中仅在雌性大鼠中观察到可逆性损害，无影响剂量为 0.63 mg/kg/天，该剂量时帕利哌酮血药浓度（AUC）与青少年给药剂量 12 mg/天的 AUC 相似。在最高给药剂量 2.5 mg/kg/天（该剂量的帕利哌酮血药浓度是青少年给药剂量时的 2-3 倍）时，未观察到其他对神经行为或生殖发育的一致性影响。幼龄犬连续 40 周每日经口给予利培酮（利培酮在动物和人体中可以广泛地代谢为帕利哌酮）0.31、1.25、5 mg/kg/天，观察到骨长度和骨密度降低，无影响剂量为 0.31 mg/kg/天，该剂量的利培酮 + 帕利哌酮的血药浓度（AUC）与儿童和青少年给予利培酮 MRHD 6 mg/天时的 AUC 相似。此外，在所有剂量下均观察到雄犬和雌犬的性成熟延迟。在停药 12 周的恢复期后，对雌犬的上述不良影响未显示或基本未显示出可逆性。其他小型猪肌内注射棕榈帕利哌酮酯注射液（3 个月剂型）剂量高达 525 mg（以帕利哌酮计；相当于 MRHD），评估注射部位毒性，与棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）相比，注射部位炎症反应更重及进展更快，未检查上述发现的可逆性。

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