比卡鲁胺片

本品主要成份为比卡鲁胺，其化学名称为(±)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺

分子式：C18H14F4N2O4S分子量：430.38

50mg

1. 50 mg 每日：与促黄体生成素释放激素（LHRH）类似物或外科睾丸切除术联合应用于晚期前列腺癌的治疗。2. 150 mg 每日：用于治疗局部晚期、无远处转移的前列腺癌患者，这些患者不适宜或不愿接受外科去势术或其他内科治疗。

50 mg 每日与促黄体生成素释放激素（LHRH）类似物或外科睾丸切除术联合应用于晚期前列腺癌的治疗。成人成年男性包括老年人：一片（50 mg），一天一次，用本品治疗应在开始用 LHRH 类似物治疗之前至少 3 天开始，或与外科睾丸切除术治疗同时开始。儿童本品禁用于儿童。肾损害对于肾损害的病人无需调整剂量。肝损害对于轻度肝损害的病人无需调整剂量，中重度肝损伤的病人可能发生药物蓄积（见

）。150 mg 每日用于治疗局部晚期、无远处转移的前列腺癌患者，这些患者不适宜或不愿接受外科去势术或其他内科治疗。成年男性包括老年人：口服，一天一次，一次三片 50 mg 片剂。本品应持续服用至少两年或到疾病进展为止。肾损害：对于肾损害的病人无需调整剂量。肝损害：对于轻度肝损害的病人无需调整剂量，中重度肝损伤的病人可能发生药物蓄积（见

）。

本品禁用于儿童。请参见

部分的详细描述。

1. 50 mg 每日，用于与促黄体生成素释放激素（LHRH）类似物或外科睾丸切除术联合应用于晚期前列腺癌的治疗：本节中的不良反应定义如下：十分常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100 且<1/10）；偶见（ ≥ 1/1000 且<1/100）；罕见（ ≥ 1/10000 且<1/1000）；十分罕见（<1/10000）；未知（不能根据已有数据评估）。表 1. 不良反应发生频率系统器官分类频率事件血液及淋巴系统疾病十分常见贫血免疫系统疾病偶见超敏反应，血管性水肿和荨麻疹代谢和营养疾病常见食欲降低精神疾病常见性欲降低，抑郁神经系统疾病十分常见头晕常见嗜睡心脏疾病常见心肌梗死（已有致命结局的报道）4，心力衰竭4未知QT 延长（见

和

）血管疾病十分常见潮红呼吸，胸廓和纵隔疾病偶见间质性肺病5（已有致命结局的报道）胃肠道疾病十分常见腹痛便秘恶心常见消化不良肠胃气胀肝胆疾病常见肝毒性，黄疸，转氨酶升高1罕见肝功能衰竭2（已有致命结局的报道）皮肤和皮下组织疾病常见脱发多毛症/毛发再生皮肤干燥瘙痒皮疹罕见光敏反应肾脏和泌尿系统疾病十分常见血尿生殖系统和乳房疾病十分常见男性乳腺发育和乳房触痛3常见勃起功能障碍全身和用药局部疾病十分常见乏力水肿常见胸痛体格检查常见体重增加全屏查看表格1. 肝功改变罕有严重情况，这些改变多为一过性的，继续治疗或中止治疗均可逐渐消退或改善。2. 在审核上市后数据后列为药物不良反应。根据开放性 EPC 研究中本品 150 mg 治疗组患者报告的肝功能衰竭不良事件发生率，确定发生频率。3. 可随睾丸切除术减轻。4. 在用 LHRH 类似物与抗雄激素治疗前列腺癌的药物流行病学研究中观察到，当使用本品 50 mg 与 LHRH 类似物联用时风险似乎增加，但本品 150 mg 单独用于治疗前列腺癌时风险无明显增加。5. 在审核上市后数据后列为药物不良反应。根据 EPC 研究中本品 150 mg 随机治疗阶段报告的间质性肺病不良事件发生率，确定发生频率。2. 150 mg 每日用于治疗局部晚期、无远处转移的前列腺癌患者，这些患者不适宜或不愿接受外科去势术或其他内科治疗：本节中的不良反应定义如下：十分常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100 且<1/10）；偶见（ ≥ 1/1000 且<1/100）；罕见（ ≥ 1/10000 且<1/1000）；十分罕见（<1/10000）；未知（不能根据已有数据评估）。表 2. 不良反应发生频率系统器官分类频率事件血液及淋巴系统疾病常见贫血免疫系统疾病偶见超敏反应，血管性水肿和荨麻疹代谢和营养疾病常见食欲降低精神疾病常见性欲降低，抑郁神经系统疾病常见头晕嗜睡心脏疾病未知QT 延长（见

和

）血管疾病常见潮红呼吸，胸廓和纵隔疾病偶见间质性肺病5（已有致命结局的报道）胃肠道疾病常见腹痛便秘消化不良肠胃气胀恶心肝胆疾病常见肝毒性，黄疸，转氨酶升高1罕见肝功能衰竭4（已有致命结局的报道）皮肤和皮下组织疾病十分常见皮疹常见脱发多毛症/毛发再生皮肤干燥3瘙痒罕见光敏反应肾脏和泌尿系统疾病常见血尿生殖系统和乳房疾病十分常见男性乳腺发育和乳房触痛2常见勃起功能障碍全身和用药局部疾病十分常见乏力常见胸痛水肿体格检查常见体重增加全屏查看表格1. 肝功改变罕有严重情况，这些改变多为一过性的，继续治疗或中止治疗均可逐渐消退或改善。2. 大多数接受本品 150 mg 单药治疗的患者报告男子乳腺发育和/或乳房疼痛。研究中，5% 患者的上述症状较严重。治疗停止后，尤其是延长治疗后，男子乳腺发育无法自行缓解。3. 依据 EPC 研究中采用的编码规则，“皮肤干燥”不良事件编码为 COSTART 术语下的“皮疹”。因此，无法确定本品 150 mg 剂量的单个发生频率类别，但是，假设与 50 mg 剂量的发生频率相同。4. 在审核上市后数据后列为药物不良反应。根据 EPC 研究中本品 150 mg 治疗组患者报告的肝功能衰竭不良事件发生率，确定发生频率。5. 在审核上市后数据后列为药物不良反应。根据 EPC 研究中本品 150 mg 随机治疗阶段报告的间质性肺病不良事件发生率，确定发生频率。PT 和 INR 延长在上市后监测中已发现由于香豆素抗凝剂与本品之间的相互作用，可导致 PT 和 INR 延长，上市后数据报道有出血风险（见

和

）。疑似不良反应报告药品获批后上报疑似不良反应非常重要。它可以持续监控药品的利益/风险平衡。药品生产企业、经营企业和医疗机构应当通过国家药品不良反应监测系统及时上报。

本品禁用于妇女和儿童（见

节）。本品不能用于对本品活性成分或任意一种辅料过敏的病人。本品不可与特非那定，阿司咪唑或西沙比利联合使用（见

）。

治疗开始时应接受专业人士的直接监督。本品广泛在肝脏代谢。数据表明严重肝损害的病人药物清除可能会减慢，由此可能导致蓄积。所以本品对有中、重度肝损害的病人应慎用。在本品上市后使用中有报道因严重的肝损伤（肝衰竭）导致死亡或住院的病例（见

）。这些肝毒性通常发生在治疗最初的 3-4 个月。在对照临床试验中大约有 1% 的患者因肝炎或明显的肝酶升高停止用药。在开始使用本品治疗前应当检测血清转氨酶水平，在治疗最初 4 个月以及之后均应按一定间隔定期检测。如果有提示肝功能不全的临床症状或体征出现，如恶心、呕吐、腹痛、乏力、厌食、流感样症状、黑尿、黄疸、或右上腹触痛等，应立即检测血清转氨酶水平，特别是 ALT。任何时候患者出现黄疸，或者 ALT 升高超过正常值上限 2 倍，应立即停用本品，并随访监测肝功能。在接受 LHRH 激动剂的男性中观察到糖耐量降低。对于本身患有糖尿病的患者中，这可能表现为糖尿病或高血糖不能良好控制。因此应考虑对接受本品与 LHRH 激动剂联合治疗的患者监测血糖。本品显示抑制细胞色素 P450（CYP3A4）活性，因此当与主要由 CYP3A4 代谢的药物联合应用时应谨慎（见

和

）。有遗传性半乳糖不耐受、Lapp 乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收障碍的患者不得服用本品。在每日 150 mg 用于治疗局部晚期、无远处转移的前列腺癌时，对于出现客观疾病进展伴有前列腺特异性抗原（PSA）升高的患者，应考虑停止用药。罕见情况下，服用本品 150 mg 的患者报告光敏反应。应告知患者服用本品 150 mg 期间避免直接暴露于过强的阳光或紫外线下，可考虑涂抹防晒霜。如光敏反应持续时间较长和/或较严重，应当对症治疗。雄激素剥夺治疗可能会延长 QT 间期。如患者具有 QT 间期延长病史，或具有 QT 间期延长危险因素，和正在接受可能会延长 QT 间期的药物治疗（见

），医生应评估获益-风险比，包括在开始使用本品前评估尖端扭转型室性心动过速的可能性。抗雄激素治疗可能会引起精子的形态改变。虽然尚未评估比卡鲁胺对精子形态的影响，且接受本品治疗的患者尚未报告此类变化，但患者和/或其伴侣在本品治疗期间和治疗后 130 天内应采取充分的避孕措施。在接受本品治疗的患者中有报道香豆素抗凝作用的增强效应，这可能导致凝血酶原时间（PT）延长和国际标准化比率（INR）增加。有些病例与出血风险有关。因此，建议密切监测 PT/INR，并考虑调整抗凝剂剂量（见

和

）。对驾驶和操作机器能力的影响本品不会影响病人驾驶及操作机器的能力。但应注意，因偶尔可能会出现嗜睡，有过此类作用的病人应予以注意。

比卡鲁胺属于非甾体类雄激素受体抑制剂，可通过与靶组织中的细胞质雄性激素受体结合，完全抑制雄性激素的作用。中和雄性激素和/或消除雄性激素来源可对雄性激素敏感的前列腺癌起治疗作用。当比卡鲁胺与促黄体激素释放激素（LHRH）类似物联合治疗时，不会影响由 LHRH 类似物产生的对血清睾酮的抑制作用。在单独使用比卡鲁胺治疗前列腺癌的临床试验中，可观察到血清睾酮和雌二醇的升高。在接受比卡鲁胺和 LHRH 类似物治疗，后因前列腺癌进展导致停用比卡鲁胺的亚组患者中，可能会引起前列腺特异性抗原（PSA）减少和/或抗雄性激素撤药性综合征。

吸收本品经口服吸收良好。没有证据表明食物对其生物利用度方面存在任何临床相关的影响。分布本品与蛋白高度结合（消旋体 96%，（R）-对映体>99%）并被广泛代谢（经氧化及葡萄糖醛酸化），其代谢产物以几乎相同的比例经肾及胆消除。生物转化（S）-对映体相对（R）-对映体消除较为迅速，后者的血浆清除半衰期为一周。在本品的每日（50 mg 和 150 mg）用量下，（R）-对映体因其半衰期长，在血浆中蓄积了约 10 倍。当每日服用本品 50 mg 时，（R）-对映体的稳态血浆浓度约 9μg/mL，稳态时有效（R）一对映体占总循环内药量的 99%。当每日服用本品 150 mg 时，（R）-对映体的稳态血浆浓度约为 22μg/mL，在稳态时有效（R）-对映体占总循环内药量的 99%。消除接受本品 150 mg 治疗的男性患者精液中 R 比卡鲁胺均浓度为 4.9μg/mL，通过性生活到达女性体内量低，约 0.3μg/kg。动物试验表明此浓度不足以对子代产生影响。特殊人群（R）-对映体的药代动力学不受年龄、肾损害或轻、中度肝损害的影响。有证据表明在严重肝损害病例中，（R）-对映体血浆清除较慢。

1. 50 mg 每日，与促黄体生成素释放激素（LHRH）类似物联合应用于晚期前列腺癌的治疗在一项多中心、双盲、对照临床试验中，813 例既往未经治疗的晚期前列腺癌患者随机分配接受比卡鲁胺 50 mg，每天一次给药（404 例）或者氟他胺 250 mg，每天三次给药（409 例），两组均联合使用 LHRH 类似物（醋酸戈舍瑞林植入剂或醋酸亮丙瑞林长效制剂）。在中位随访 160 周后进行分析，比卡鲁胺组 213 例（52.7%）和氟他胺组 235 例（57.5%）死亡。两组生存无显著差异（HR = 0.87，95%CI：0.72-1.05）。两组客观疾病进展时间也无显著差异（HR = 0.93，95%Cl：0.79-1.10）。两组生活质量评估、治疗相关症状等也无明显差异。2. 150 mg 每日单药用于治疗局部晚期、无远处转移的前列腺癌患者在有 8113 名患者参加的三项安慰剂对照的双盲研究中，对本品 150 mg 用于治疗局限性（T1-T2，N0 或 NX，M0）或局部晚期（T3-T4，任何 N；或任何 T，N + ）的非转移性前列腺癌（所有 M0）的研究结果进行了合并分析，在这些研究中本品被作为一线激素治疗或作为前列腺切除术或放疗后的辅助治疗。在 9.7 年的中位随访期时，以本品和安慰剂治疗的患者分别有 36.6% 和 38.17% 出现了客观疾病进展。在多数患者组间均可观察到疾病进展风险的下降，但在那些疾病进展高风险的患者中特别明显，因此临床医生应该决定对于疾病进展低风险患者的最佳治疗方案，可能应将激素治疗延缓至出现疾病进展症状。在 9.7 年中位随访中，未见总体生存的差异，死亡率为 31.4%（HR = 1.01；95%Cl 为 0.94 至 1.09）。然而，对于一些接受本品作为单药治疗的亚组患者进行的探索性分析可见某些趋势：与安慰剂组相比，接受本品单药治疗的局限性疾病患者，在无进展生存方面未显示出差异。对于接受比卡鲁胺作为放疗后辅助治疗的患者（HR = 0.98；95%Cl 为 0.80 至 1.20），或是作为前列腺癌根治术后辅助治疗的患者（HR = 1.03；95%Cl 为 0.85 至 1.25），也未显示出总生存的差异，而观察等待亚组有生存下降趋势（HR = 1.15；95%Cl 为 1.00 至 1.32）。有鉴于此，认为使用本品的风险利益比对于局限性疾病患者并不有利。与安慰剂组相比，接受本品单药治疗的局部晚期观察等待亚组患者显示出生存改善的趋势（HR = 0.81；95%Cl 为 0.66 至 1.01）。局部晚期前列腺癌患者无进展生存和总体生存数据可见下表：按治疗亚组分类，研究期间出现疾病进展的局部晚期疾病患者比例分析人群治疗组3 年事件发生率（%）5 年事件发生率（%）7 年事件发生率（%）10 年事件发生率（%）观察等待（n = 657）比卡鲁胺 150 mg安慰剂19.7%36.3%52.1%73.2%39.8%59.7%70.7%79.1%放射治疗（n = 305）比卡鲁胺 150 mg安慰剂13.9%33.0%42.1%62.7%30.7%49.4%58.6%72.2%前列腺癌根治术（n = 1719）比卡鲁胺 150 mg安慰剂7.5%14.4%19.8%29.9%11.7%19.4%23.2%30.9%全屏查看表格按治疗亚组分类，研究期间出现死亡的局部晚期疾病患者比例分析人群治疗组3 年事件发生率（%）5 年事件发生率（%）7 年事件发生率（%）10 年事件发生率（%）观察等待（n = 657）比卡鲁胺 150 mg安慰剂14.2%29.4%42.2%65.0%17.0%36.4%53.7%67.5%放射治疗（n = 305）比卡鲁胺 150 mg安慰剂8.2%20.9%30.0%48.5%12.6%23.1%38.1%53.3%前列腺癌根治术（n = 1719）比卡鲁胺 150 mg安慰剂4.6%10.0%14.6%22.4%4.2%8.7%12.6%20.2%全屏查看表格在另一研究项目中，通过对两项 480 名未经治疗的局部晚期非转移性（M0）前列腺癌患者参加的研究进行合并分析，证明了本品 150 mg 治疗局部晚期非转移性前列腺癌患者（这些患者被要求立即进行去势手术）的疗效。在 56% 的死亡率和 6.3 年的中位随访期时，以本品治疗和去势手术相比在生存期方面没有显著性差异（HR = 1.05；Cl 为 0.81 至 1.36），但统计学上尚不能认为两种治疗是等效的。对两项 805 名未经治疗的转移性（M1）前列腺癌患者参加的研究进行合并分析，达到 43% 的死亡率时表明，在生存期指标上以本品 150 mg 治疗不如去势手术有效（HR = 1.30；Cl 为 1.04 至 1.65），在 2 年的中位生存期内，预计两者达到死亡的时间差别为 42 天（6 周）。在中国的注册临床试验为一项随机、开放、多中心研究，对 58 位前列腺癌 TNM 分期为 T3 或 T4，任何 N，M0 且 PSA ≥ 10μg/L 的患者，评价比卡鲁胺 150 mg 单用与单独药物去势治疗比较疗效和安全性。结果显示比卡鲁胺 150 mg 单药治疗 12 周，其 PSA 的抑制率为 62.2%，前列腺体积缩小 36.3%；同目前的标准的去势治疗相比疗效相似。同时，比卡鲁胺 150 mg 的总体安全性良好，治疗过程中无严重不良事件发生，没有受试者因不良事件而暂停和退出研究。2 例与药物相关的不良事件主要为乳房疼痛和男子乳腺发育。

遗传毒性比卡鲁胺酵母基因突变试验、Ames 试验、CHO/HGPRT 基因突变试验、人淋巴细胞遗传学试验、小鼠微核试验、大鼠骨髓细胞遗传学试验结果为阴性。生殖毒性重复给药毒性研究显示，在所有受试动物种属均可见睾丸曲细精管萎缩，提示比卡鲁胺的抗雄激素效应。大鼠 6 个月和 12 个月重复给药毒性试验，在约为人用推荐剂量暴露量的 2 倍下出现睾丸萎缩。犬 12 个月重复给药毒性试验，在约为人用推荐剂量暴露量的 7 倍下出现睾丸萎缩。雄性大鼠给予比卡鲁胺 250 mg/kg/天（约为人用推荐剂量暴露量的 2 倍），首次交配的交配间隔和交配成功时长增加，但交配成功后对生育力未见明显影响。给药 11 周后，这些作用经 7 周可恢复。雌性大鼠给予比卡鲁胺 1、10、250 mg/kg/天（略低于人用推荐剂量暴露量的 2 倍），可增加发情周期不规律，但对生育力未见明显影响。出生前后发育毒性试验中，大鼠给予比卡鲁胺 10 mg/kg/天（约为人用推荐剂量暴露量的 0.7 倍）及以上剂量，子代雌性大鼠的妊娠率减少。妊娠大鼠给予比卡鲁胺 10 mg/kg/天（约为人用推荐剂量暴露量的 0.7 倍）导致子代雄性大鼠雌性化，可见尿道下裂及阳痿。胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠在器官形成期（妊娠第 6-15 天）给予比卡鲁胺 10 mg/kg/天及以上剂量（约为人用推荐剂量暴露量的 0.7-2 倍），雄性胎仔出现肛殖距离缩短。出生前后发育毒性试验中，雌性大鼠在妊娠第 7-16 天给药，并哺育子代至离乳。大鼠给予 10 mg/kg/天（约为人用推荐剂量暴露量的 0.7 倍）及以上剂量，雄性子代出现肛殖距离缩短。在另一项出生前后发育毒性试验中，雌性大鼠在妊娠第 16 天至哺乳期 22 天给药，并继续哺育子代至离乳。亲代雌性大鼠在 250 mg/kg/天剂量下（约为人用推荐剂量暴露量的 2 倍），哺乳期同窝子代存活率和体重降低。大鼠给予 10 mg/kg/天（约为人用临床推荐剂量暴露量的 0.7 倍）及以上剂量，其雄性子代出现肛殖距离缩短、第二性器官较小、隐睾及尿道下裂，导致其交配能力和授孕能力降低，雌性子代妊娠率减少。致癌性在雌雄大鼠和小鼠两年致癌性试验，经口给予比卡鲁胺 5、15、75 mg/kg/天，出现多种肿瘤靶器官效应，这些肿瘤诱发与比卡鲁胺的抗雄激素作用有关。雄性大鼠在所有剂量水平下（5 mg/kg/天剂量下稳态血药浓度约为人用推荐剂量暴露量的 0.7 倍）出现睾丸良性间质细胞瘤，雌性大鼠在 75 mg/kg/天剂量下（约为人用推荐剂量暴露量的 1.5 倍）出现子宫腺癌。患者中尚未发现睾丸间质细胞增生，子宫肿瘤与目标患者群体无关。雄性小鼠经口给予比卡鲁胺 75 mg/kg/天（约为人用推荐剂量暴露量的 4 倍），引起肝细胞癌发生率微增。大鼠经口给予比卡鲁胺 5 mg/kg/天（约为人用推荐剂量暴露量的 0.7 倍）及以上剂量，引起良性甲状腺滤泡细胞腺瘤发生率增加。这些肿瘤诱发与动物毒性试验中肝酶诱导的非肿瘤诱发进展的改变有关。在人体中，尚未发现比卡鲁胺具有酶诱导作用。未提示比卡鲁胺具有遗传毒性致癌作用。

上海朝晖药业有限公司

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