比索洛尔氨氯地平片

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比索洛尔氨氯地平片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：比索洛尔氨氯地平片商品名称：康忻安®（Concor AM®）英文名称：Bisoprolol Fumarate and Amlodipine Besilate Tablets汉语拼音：Bisuoluo’er Anlüdiping Pian

本品为复方制剂，其组分为富马酸比索洛尔与苯磺酸氨氯地平。辅料：胶体二氧化硅、硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠（A 型） 、微晶纤维素。

本品为白色或类白色片，一面刻有“MS”字样，另一面中心有刻痕。

作为高血压治疗的替代疗法，用于目前同时服用与复方制剂剂量相同的单药且血压控制良好的患者。

富马酸比索洛尔 5mg 与苯磺酸氨氯地平（按氨氯地平计）5mg。

用量每日推荐剂量为 1 片。严禁突然停药，因为这可能会导致临床状况短时恶化。尤其是有缺血性心脏病患者不得突然停药。肝损伤患者在肝损伤患者中，氨氯地平的消除过程可能会延长。目前尚未确立氨氯地平在轻度至中度肝损伤患者中的用药剂量建议。目前尚未在重度肝损伤患者中对氨氯地平的药代动力学特征进行过研究。因此，肝损伤患者用药尤其需要慎重。重度肝损伤患者比索洛尔每日剂量不得超过 10 mg。肾损伤患者轻度到中度肾损伤患者不需要调整剂量。氨氯地平血浆浓度的改变与肾损伤的程度没有关联性。氨氯地平无法通过透析消除。重度肾损伤（肌酐清除率< 20 ml/min）患者比索洛尔每日剂量不得超过 10 mg。老年患者老年患者可按常规剂量给药，但当剂量增加时需谨慎。第 2 页/共 11 页儿科人群目前尚未确立比索洛尔氨氯地平片在儿童及 18 岁以下青少年中的安全性和疗效。尚无可用数据。用法比索洛尔氨氯地平片应在早晨服用，与食物同服与否均可，整片服用勿嚼碎。

在活性成分单独使用过程中所观察到的不良反应发生率定义如下：十分常见（≥1/10）常见（≥1/100，<1/10）偶见（≥1/1,000，<1/100）罕见（≥1/10,000，<1/1,000）十分罕见（<1/10,000）未知频率（无法根据现有数据估算发生频率）

治疗期间较常见的不良反应有嗜睡、头晕、头痛、心悸、潮红、腹痛、恶心、脚踝肿胀、水肿及疲劳。血液和淋巴系统异常十分罕见：白细胞减少症、血小板减少症

十分罕见：过敏反应代谢和营养异常十分罕见：高血糖症精神异常偶见：抑郁、情绪变化（包括焦虑） 、失眠罕见：意识模糊神经系统异常常见：嗜睡、头晕、头痛（尤其是在治疗开始时）偶见：颤抖、味觉障碍、晕厥、感觉减退、感觉错乱十分罕见：高张力、周围神经病变眼异常常见：视觉障碍（包括复视）耳及迷路异常偶见：耳鸣心脏异常常见：心悸偶见：心律失常（包括心动过缓、室性心动过速及房颤）十分罕见：心肌梗死血管异常常见：潮红偶见：低血压十分罕见：血管炎呼吸道、胸部及纵隔异常第 3 页/共 11 页常见：呼吸困难偶见：咳嗽、鼻炎胃肠道异常常见：腹痛、恶心、消化不良、排泄习惯改变（包括腹泻及便秘）偶见：呕吐、口干十分罕见：胰腺炎、胃炎、齿龈增生肝胆异常十分罕见：肝炎、黄疸、肝酶水平升高*皮肤及皮下组织异常偶见：脱发、紫癜、皮肤退色、多汗症、瘙痒、皮疹、发疹性皮疹、荨麻疹十分罕见：血管性水肿、多形性红斑、剥脱性皮炎、Stevens-Johnson 综合征、Quincke水肿、光敏反应未知：中毒性表皮坏死溶解肌肉骨骼和结缔组织异常常见：踝关节肿胀、肌肉痉挛偶见：关节痛、肌痛、背痛肾脏和泌尿系统异常偶见：排尿疾病、夜尿症、尿频生殖系统和乳房异常偶见：勃起功能障碍、男性乳腺发育全身不适十分常见：水肿常见：疲劳、衰弱偶见：胸痛、疼痛、不适实验室检查偶见：体重增加、体重减轻* 大多数患者患有胆汁淤积目前已有锥体外系综合征的特殊事件报道。与比索洛尔有关的不良反应代谢和营养异常罕见：甘油三酯水平升高精神异常偶见：抑郁、睡眠障碍罕见：梦魇、幻觉神经系统异常常见：头晕**、头痛**罕见：晕厥眼异常罕见：泪液分泌减少（已经考虑患者是否使用了隐形眼镜）十分罕见：结膜炎耳及迷路异常罕见：听力障碍心脏异常第 4 页/共 11 页偶见：房室传导障碍、既有心力衰竭恶化、心动过缓血管异常常见：肢端发冷和麻木偶见：低血压呼吸道、胸部及纵隔异常偶见：在支气管哮喘患者或有阻塞性肺病病史患者中出现支气管痉挛罕见：过敏性鼻炎胃肠道异常常见：主诉胃肠道病症，如恶心、呕吐、腹泻、便秘肝胆异常罕见：肝炎皮肤及皮下组织异常罕见：过敏反应，如瘙痒、潮红、皮疹十分罕见：脱发。β-受体阻滞剂可能会引起或加重银屑病，或引起银屑病样皮疹。肌肉骨骼和结缔组织异常偶见：肌肉无力和痉挛生殖系统和乳房异常罕见：勃起功能障碍全身不适常见：疲劳**偶见：衰弱**实验室检查罕见：肝酶（ALA T、ASA T）升高**这些症状尤其发生在治疗开始阶段。一般为轻度，且常在 1-2 周内消失。

- 重度低血压患者- 休克（包括心源性休克）- 左室流出道阻塞患者（如高度主动脉瓣狭窄）- 急性心肌梗死后血流动力学不稳所导致的不稳定性心力衰竭患者

- 急性心力衰竭或心力衰竭失代偿期需静注正性肌力药物治疗的患者- 心源性休克者- 二度或三度房室传导阻滞者（未安装心脏起搏器）- 病窦综合征患者- 窦房阻滞者- 引起症状的心动过缓者- 有症状的低血压- 严重支气管哮喘- 严重的外周动脉闭塞疾病和雷诺氏综合征患者- 未经治疗的嗜铬细胞瘤患者- 代谢性酸中毒患者第 5 页/共 11 页

- 对比索洛尔、氨氯地平、二氢吡啶衍生物或者本品任何辅料过敏的患者。

氨氯地平应用于高血压危象中的安全性和疗效尚未确立。心力衰竭患者心力衰竭患者治疗需谨慎。一项在重度心力衰竭（NYHA III类和 IV 类）患者中进行的长期安慰剂对照研究中，氨氯地平治疗组所报告的肺水肿发生率高于安慰剂组。包括氨氯地平在内的钙通道阻滞剂可增加充血性心力衰竭患者今后出现心血管事件及死亡的风险，因此此类患者应慎用此类药物。肝功能损伤患者用药氨氯地平在肝功能损伤患者中出现半衰期延长及曲线下面积（ AUC）增加的现象；目前尚未明确给药方案的建议。因此，此类患者应慎用氨氯地平。重度肝功能损伤患者可能需要安排密切监测。老年患者用药老年患者调高用药剂量时应慎重。肾衰竭者用药此类患者可按常规剂量接受氨氯地平治疗。氨氯地平血浆浓度的 改变与肾损伤程度无关联性。氨氯地平无法通过透析消除。

除非特别指明，尤其对于伴有缺血性心脏病的患者不得突然停药，因为这会引起心脏疾病的短暂恶化。有高血压或心绞痛且伴有心力衰竭的患者应慎用比索洛尔。

- 糖尿病患者血糖水平波动较大时；可能会掩盖低血糖症状（如心动过速、心悸或出汗） 。- 严格禁食。- 正在进行脱敏治疗。在与其他 β-受体阻滞剂联合用药的情况下，比索洛尔可能会增加机体对过敏原的敏感性以及加重过敏反应。肾上腺素治疗不一定能产生预期的治疗效果。- 一度房室传导阻滞。- 变异型心绞痛，已观察到有冠状动脉痉挛发生的情况。尽管比索洛尔的β 1 选择性很高，但用于治疗变异型心绞痛时，不能完全排除患者心绞痛发作的可能性。- 外周动脉闭塞性疾病（尤其是开始治疗时可能出现症状加重） ，- 患有银屑病或有银屑病家族史的病人，在慎重考虑利/弊之后，再决定是否应用-受体阻滞剂（如比索洛尔） 。- 使用比索洛尔治疗可能掩盖甲状腺毒症的症状。- 嗜铬细胞瘤患者仅在使用-受体阻滞剂后才能服用比索洛尔进行治疗。- 接受全身麻醉的患者 ，β-受体阻滞剂可降低麻醉诱导及插管期间以及术后期间心律失常、心肌缺血的发生率。目前建议在围手术期继续维持 β 阻断治疗。麻醉医生必须要留意 β-受体阻滞剂，由于其存在与其他药物发生相互作用的潜力并且会导致缓第 6 页/共 11 页慢 性 心 律 失 常 、 反 射 性 心 动 过 缓 以 及 失 血 代 偿 反 射 能 力 减 退 。如果认为手术前必须停用本品，则须逐渐停药，完全停药 48 小时后进行麻醉。- 虽然心脏选择性（1）-受体阻滞剂对肺功能的影响可能小于非选择性 -受体阻滞剂，但和所有-受体阻滞剂一样，除非必要，应避免用于气道阻塞性疾病患者，如用于此类患者，使用本品时应特别谨慎。支气管哮喘和其它慢性阻塞性肺部疾病患者使用本品时可能会引起相应的症状，所以应该同时给予支气管扩张治疗。哮喘患者使用本品偶见呼吸道阻力增加，因此应增加2-受体激动剂的剂量。对驾车和操纵机器能力的影响氨氯地平对驾车和操纵机器的能力可能有轻微或中度影响。如果患者在服用氨氯地平期间出现了头晕、头痛、疲劳或恶心，其相应的反应能力可能会受损。在一项在冠心病患者的研究中，比索洛尔不影响患者的驾驶能力。不过由于疗效反应的个体差异，比索洛尔对于驾车或操纵机器能力的影响无法被排除。这可能主要出现在治疗开始时、改变治疗期间以及与酒精同服期间。

本品每片含钠少于 1 mmol（23 mg） ，即基本上“无钠”

孕妇比索洛尔的药理效应可损害孕妇和/或胎儿/新生儿。一般情况下，-肾上腺素受体拮抗剂能够降低胎盘灌注，而胎盘灌注与发育迟缓、子宫内死亡、流产和早产有关；在胎儿和新生儿，可能发生低血糖和心动过缓等不良反应。如果必须使用 -肾上腺素受体阻滞剂，选择性的1-肾上腺素受体阻滞剂较为理想。氨氯地平在孕妇中的安全性尚未确定。动物研究表明，在高剂量下可观察到生殖毒性。除非明确了必须使用，否则孕妇不应使用比索洛尔氨氯地平片。如果必须应用比索洛尔氨氯地平片进行治疗，应该监测子宫胎盘血流量和胎儿的生长情况。一旦发现对孕妇和胎儿产生有害的作用，应该选择其它的治疗方法。必须对新生儿进行严密监测。出生后的前3天最易发生低血糖和心动过缓等症状。哺乳比索洛尔是否经人乳排泄尚不清楚。氨氯地平可经人乳排泄。据估计，婴儿所吸收的母体剂量比例约为 3-7%（四分位距） ，最大值为15%。尚不清楚氨氯地平对婴儿的影响。因此，不推荐哺乳期间服用比索洛尔氨氯地平片。

目前尚未确立比索洛尔氨氯地平片在儿童及 18 岁以下青少年中的安全性和疗效。尚无可用数据。因此本品不建议用于儿童。

老年患者可按常规剂量给药，但由于氨氯地平清除率在老年患者可能降低，当剂量增加时需谨慎。

第 7 页/共 11 页其他药品对于氨氯地平的影响-CYP3A4 抑制剂：氨氯地平与强效或中效 CYP3A4 抑制剂（如茚地那韦、沙奎那韦、利托那韦等蛋白酶抑制剂、氟康唑、伊曲康唑等唑类抗真菌药、红霉素或克拉霉素等大环内酯类药物、维拉帕米或地尔硫卓）联合用药时，可导致氨氯地平暴露量出现显著性升高，进而增加低血压的风险。上述药代动力学特征的临床变异性在老年患者中更加明显。因此，可能需要进行临床监测及剂量调整。- CYP3A4 诱导剂：氨氯地平与已知的 CYP3A4 诱导剂联合用药时，其血浆浓度可能会发生改变。因此，在联合使用此类药物，尤其是强效 CYP3A4 诱导剂（如利福平、金丝桃）时，应在联合用药期间及之后进行血压监测并考虑调整用药剂量。不建议氨氯地平与葡萄柚或葡萄柚汁同服，其原因为某些患者会出现生物利用度升高进而增强氨氯地平的降血压作用。丹曲林（输液）动物研究表明，维拉帕米与丹曲林静脉输液后可观察到因高血钾所致的致死性心室纤颤及心血管衰竭现象。由于高血钾风险的存在，建议易患高热患者以及接受恶性高热治疗管理的患者应避免联合使用氨氯地平等钙通道阻滞剂。氨氯地平对于其他药品的影响氨氯地平能够在其他抗高血压药物降压基础上进一步降低血压。他克莫司在与氨氯地平联合用药的情况下，他克莫司血药浓度有升高的风险，但是目前对于该药物相互作用在药代动力学方面的机制尚不完全清楚。为避免他克莫司的毒性，他克莫司治疗患者在安排氨氯地平治疗时要求对其他克莫司血药浓度进行检测，并且适时调整他克莫司的用量。环孢菌素目前尚未在健康志愿者或者除肾移植患者外的其他人群中进行过环孢菌素与氨氯地平的药物相互作用研究，而在肾移植患者中可观察到环孢菌素血药谷浓度出现了不同程度的升高（平均升幅为 0%至 40%） 。对于肾移植患者，在给予氨氯地平治疗时应考虑监测环孢菌素血药浓度，并且必要时应调低环孢菌素的用量。辛伐他汀与辛伐他汀单独用药相比，氨氯地平 10 mg 多次给药与辛伐他汀 80 mg 联合用药可使辛伐他汀的暴露量增加 77%。对于接受氨氯地平治疗的患者，辛伐他汀的用药剂量限定为每日 20 mg。在临床相互作用研究中，氨氯地平不会对阿托伐他汀、地高辛或者华法林的药代动力学性质产生影响。

- 维拉帕米类和小部分的地尔硫类钙拮抗剂：可对心肌收缩力、房室冲动传导及血压都会带来负面影响。在使用 -受体阻滞剂治疗的患者中静脉给药维拉帕米可导致显著的低血压和房室传导阻滞。- 中枢降压药物 （如可乐定，甲基多巴，莫索尼定，利美尼定） ：合并使用中枢性降压药物可能导致心率和心输出量降低以及血管舒张 。突然停药可 能会增加“反跳性高血压”的风险。

第 8 页/共 11 页- I 级抗心律失常药物（如丙吡胺，奎尼丁，利多卡因，苯妥英钠，氟卡尼，普罗帕酮） ：可能延长房室传导时间和引发负性肌力作用。- III 级抗心律失常药物（如胺碘酮） ：可能延长房室传导时间。- 拟副交感神经药物：合并用药可能延长房室传导时间，增加心动过缓风险。- 局部 β-受体阻滞剂制剂（如青光眼滴眼剂）可能会增强比索洛尔全身效应。- 胰岛素和口服抗糖尿病药物：增加降血糖效果。阻断-肾上腺素受体可能掩盖低血糖症状。- 麻醉剂：可能会引起反射性心动过速减弱，增加低血压风险。- 洋地黄糖甙类：减慢心率，延长房室传导时间。- 非甾类消炎药物（NSAIDs）：NSAIDs 可能会减弱比索洛尔的降血压作用。- β-拟交感神经药物 （如异丙肾上腺素 ，多巴酚丁胺 ）：与比索洛尔联用时 ，这两种药物的作用有可能下降。-拟交感神经药物，可同时激活 β-和 α-肾上腺素受体（如去甲肾上腺素，肾上腺素）：与比索洛尔合用可能加剧这些药物的 α-肾上腺素受体介导的血管收缩作用，从而引起血压升高。一般认为，使用非选择性 β-受体阻滞剂时，发生此类相互作用的可能性较大。- 与抗高血压药物及其它有可能降低血压的药物（如三环类抗抑郁药、巴比妥类、吩噻嗪）合用时，有可能增加低血压的风险。

- 甲氟喹：可能会增加心动过缓发生风险。- 单胺氧化酶抑制剂 （MAO-B 抑制剂除外） ：可以增加-受体阻滞剂的降血压效应，同时也有可能增加高血压危象的风险。- 硝苯地平等二氢吡啶类钙拮抗剂：合并使用会增加低血压风险，以及无法排除心力衰竭的患者心室泵功能进一步恶化的风险。

在人体应用中故意过量服药方面的经验有限。症状药物严重过量可以导致外周血管扩张和反射性心动过速。有报道显示，有指征的及可能持续的全身性低血压可以发展为或发生包括致死性休克。治疗对于因氨氯地平用药过量所致的临床显著性低血压，需要主动给予心血管支持，包括频繁监测心脏呼吸功能、抬高肢体并关注循环系统液体量及排尿量。在没有用药禁忌的情况下，使用收缩血管药物可能有助于恢复血管张力并升高血压。葡萄糖酸钙静脉给药对于逆转钙通道阻断的作用可能有益。某些情况下可能需要洗胃。健康志愿者研究表明，氨氯地平 10 mg 给药后 2 小时内吞服活性炭仍然能够减少氨氯地平的吸收。由于氨氯地平具有很高的蛋白结合率，因此透析治疗难以带来获益。

第 9 页/共 11 页症状β-阻滞剂最常见的药物过量反应为心动过缓 ，低血压，支气管哮喘，急性心功能不全和低血糖。目前已收到了少数高血压和/或缺血性心脏病患者比索洛尔用药过量的病例报告：病例报告注明有出现心动过缓和/或低血压。所有患者都已痊愈。对单次高剂量比索洛尔敏感性和药物反应性的个体差异很大，心力衰竭患者明显对比索洛尔的效应更加敏感。治疗通常发生药物过量，应该及时停药并给予支持性的对症治疗。有限的资料表明比索洛尔很难被透析除去。基于预期的药理学作用和其它 -受体阻滞剂的经验，当临床需要时可以考虑以下处理

心动过缓：静注阿托品。如果效果不好，可以小心给予异丙肾上腺素或其它正性变时性药物。有些情况下，应通过静脉植入心脏起搏器。低血压：应静注补充液体及应用血管升压药物，静注高血糖素有益。房室传导阻滞（二度或三度） ：应细心监护患者，适当静脉滴注异丙肾上腺素或通过静脉植入心脏起搏器。急性心力衰竭加剧：静注利尿剂、正性肌力药物及扩血管药物。支气管痉挛：应用支气管扩张剂进行治疗，如异丙肾上腺素，2-拟交感神经药和/或氨茶碱。低血糖：静注葡萄糖。

药理作用比索洛尔氨氯地平片为比索洛尔和氨氯地平组成的复方制剂。比索洛尔是一种高选择性1-肾上腺素受体阻滞剂，无内在拟交感活性和膜稳定活性。比索洛尔对支气管和血管平滑肌2-受体仅有较低的亲和力，对2-受体有关的代谢效应无明显影响。因此，比索洛尔通常不会影响呼吸道阻力和2-受体调节的代谢效应。比索洛尔在超出治疗剂量时仍具有1-受体选择性作用。比索洛尔无明显的负性肌力效应。氨氯地平为二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂 ，可抑制钙离子跨膜进入血管平滑肌和心肌。其抗高血压作用机制是由于直接舒张血管平滑肌，引起外周血管阻力下降。毒理研究遗传毒性比索洛尔：比索洛尔 Ames 试验、中国仓鼠 V79 细胞基因位点突变试验和染色体畸变试验、DNA 损伤试验、大鼠细胞遗传试验与小鼠微核试验结果均为阴性。氨氯地平：基因和染色体水平均未见与药物相关的遗传毒性。生殖毒性比索洛尔：大鼠经口给予富马酸比索洛尔 150mg/kg/d（按 mg/m2 换算，相当于 MRHD10mg/天的 145 倍）时，未见对生育力和早期胚胎发育的明显影响。妊娠大鼠经口给予富马酸比索洛尔 50mg/kg/d（相当于 MRHD 的 48 倍）时，可见胚胎吸收发生率升高；剂量达第 10 页/共 11 页150mg/kg/d（相当于 MRHD 的 145 倍）时，母体动物可见进食减少和体重增加抑制。妊娠兔经口给予富马酸比索洛尔 12.5mg/kg/d（相当于 MRHD 的 24 倍）时，可见胚胎早期吸收率增加。氨氯地平：大鼠（雄性大鼠交配前 64 天，雌性大鼠交配前 14 天）经口给予氨氯地平10mg/kg/d（按 mg/m2 换算，相当于 MRHD 10mg/天的 10 倍） ，未见对生育力的影响。在另一项试验中，雄性大鼠连续 30 天经口给予苯磺酸氨氯地平 0.04mg/大鼠（相当于 MHRD 的1/6） ，可见血浆中促卵泡激素和睾酮降低，精子密度以及成熟精细胞和 Sertoli 细胞的减少。大鼠经口给药剂量达 10mg /kg/天（相当于 MRHD 的 10 倍），可见分娩日期延迟、分娩持续时间延长以及幼仔存活率下降。致癌性比索洛尔：小鼠经口给予富马酸比索洛尔剂量达 250mg/kg/d，连续给药 20 个月和 24个月，大鼠经口给予富马酸比索洛尔剂量达 125mg/kg/d，连续给药 26 个月，未见与药物相关的致癌性。上述剂量按 mg/m2 换算，分别为 MRHD 的 121 倍和 121 倍。氨氯地平：大鼠和小鼠连续 2 年掺食给予氨氯地平 0.5、1.25 和 2.5mg/kg/d， ，未见致癌性作用。按 mg/m2 换算 ，小鼠最 高剂量 （接近 最大耐受剂量）相当于人 最大 推荐剂量（MRHD），大鼠最高剂量相当于 MRHD 的 2 倍。

吸收、分布、血浆蛋白结合：按治疗剂量口服给药后，氨氯地平吸收良好，给药 6-12 小时达血浆峰浓度。绝对生物利用度估计在 64 到 80%之间。分布容积约为 21 l/kg 。体外实验显示循环中的氨氯地平与血浆蛋白的结合率约为97.5%。氨氯地平的生物利用度不受进食影响。

最终血浆清除半衰期约为 35-50 小时，符合每天一次用药。氨氯地平大部分被肝脏代谢为无活性的代谢产物，10% 母体化合物和 60%无活性代谢产物经尿排泄。

目前关于氨氯地平在肝损伤患者中用药方面的临床资料非常有限。肝功能不全患者对于氨氯地平的清除率降低，导致半衰期延长、曲线下面积增加约 40-60%。

氨氯地平在老年患者中的血浆药物浓度达峰时间与较年轻受试者相似。氨氯地平在老年患者中的清除率可能降低，导致曲线下面积（ AUC）及消除半衰期的增加。充血性心力衰竭患者所出现的曲线下面积及消除半衰期增加现象符合该患者年龄组研究的预期。

比索洛尔在胃肠道几乎完全被吸收（>90%） 。由于首过效应很小（约为10%） ，其口服绝对生物利用度约为 90%。

第 11 页/共 11 页比索洛尔的分布容积为 3.5 l/kg。血浆蛋白结合率约为 30%。

比索洛尔通过两条途径从体内排出。 50%通过肝脏代谢为无活性的代谢产物然后从肾脏排出，剩余 50%以原形药的形式从肾脏排出。由于药物从肾脏和肝脏清除的比例相同，轻中度肝、肾脏功能异常患者不需要进行剂量调整。总清除率约为15 l/h。血浆消除半衰期约为 10-12 小时。比索洛尔的动力学为线性，与年龄无关。复方制剂一项关于药物相互作用的药代动力学研究表明，两种活性成分之间没有相互作用。一项在中国健康人群中开展的临床生物等效性研究表明，复方制剂中的两种活性成分分别与其对应的单药在药代动力学上生物等效。

避光，25℃以下密封保存。

双铝泡罩包装。10 片/盒；30 片/盒。

36 个月。

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