氘丁苯那嗪片

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氘丁苯那嗪片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。警告：本品可增加亨廷顿病患者的抑郁和自杀倾向。本品能增加亨廷顿病患者抑郁和自杀想法和行为（自杀倾向）的风险。考虑使用本品时，需权衡抑郁和自杀倾向的风险与治疗舞蹈病的临床需求。监测患者抑郁、自杀倾向或行为异常变化的出现或恶化。告知患者、护理人员和家人抑郁和自杀倾向的风险，并指示其及时向主治医生报告相关行为。治疗有抑郁症病史或有自杀企图或想法既往史的患者时，务必谨慎。有自杀倾向的患者和抑郁未经治疗或未充分治疗的患者禁用本品。

通用名：氘丁苯那嗪片商品名：安泰坦 Austedo英文名称：deutetrabenazine tablets汉语拼音名：Daodingbennaqin Pian

化学名称： (RR,SS)-1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二(甲氧基 -d3)-3-(2-甲基丙基 )-2H-苯并[a]喹啉-2-酮。

分子式：C19H21D6NO3。相对分子量：323.46安泰坦片剂含有 6mg、9mg 或 12mg 氘丁苯那嗪及以下非活性成分：氢氧化RR - Deutetrabenazine SS - Deutetrabenazine

第 2 页/共 22 页铵、黑氧化铁、正丁醇、丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、硬脂酸镁、甘露醇、微晶纤维素、聚乙二醇、聚氧乙烯、聚山梨酯-80 、聚乙烯醇、聚维酮、丙二醇、虫胶、滑石、二氧化钛和 FD&C 蓝色#2 染料。6mg 片剂还含有 FD&C 红色#40 染料。9mg 片剂还含有 FD&C 蓝色#2 染料。12mg 片剂还含有 FD&C 黄色#6 染料。

安泰坦片剂为圆形薄膜包衣片，除去包衣后显白色至类白色。 本品 6mg 为圆形紫色薄膜包衣片，一面用黑色墨水印有“ 6”和“SD”。 本品 9mg 为圆形蓝色薄膜包衣片 ，一面用黑色墨水印有“ 9”和“SD”。 本品 12mg 为圆形米黄色薄膜包衣片，一面用黑色墨水印有“12”和“SD”。

本品是一种囊泡单胺转运蛋白 2（VMAT2）抑制剂，适用于治疗： 与亨廷顿病有关的舞蹈病； 成人迟发性运动障碍。

（1）6mg（2）9mg（3）12mg

根据舞蹈病或迟发性运动障碍的减少情况和耐受性，为每名患者单独确定本品剂量。当首次用药时，推荐起始剂量为：亨廷顿病患者每天 6mg(口服给药，每天一次），迟发性运动障碍患者每天 12mg(6mg 每天两次）。 本品的剂量可以每周增加一次，以 6mg/d 为增量，最大推荐日剂量为48mg。 每日总剂量为 12mg 或以上时，分两次给药 本品应与食物同服[见药代动力学]。 本品需整片吞服。不要咀嚼、压碎或掰开。 对于有 QT 延长风险的患者，评估每日总剂量增加至 24mg 以上前后第 3 页/共 22 页的 QT 间期[见注意事项，药物相互作用]。强 CYP2D6 抑制剂用药者的剂量调整在接受强 CYP2D6 抑制剂（如奎尼丁、抗抑郁药，如帕罗西汀、氟西汀和安非他酮）治疗的患者中，本品的每日总剂量不应超过 36mg(最大单次剂量为18mg）[见药物相互作用，药代动力学]。CYP2D6 慢代谢者的剂量调整在 CYP2D6 慢代谢者中，本品的每日总剂量不应超过 36mg(最大单次剂量为 18mg）[见注意事项]。停止和中断治疗对于需要停止本品治疗的患者，可以直接停止，无需逐渐减量。治疗中断超过一周后，应在恢复用药时通过重新滴定的 方式进行治疗。对于治疗中断不到一周的患者，可按之前的维持剂量恢复治疗，无需滴定。

以下严重不良反应在说明书的其他章节中更加详细地讨论： 亨廷顿病患者的抑郁和自杀倾向［见注意事项］ QTc 延长[见注意事项] 神经阻滞剂恶性综合征(NMS）[见注意事项] 静坐不能，激越和躁动［见注意事项］ 帕金森症［见注意事项］ 镇静与嗜睡［见注意事项］ 高催乳素血症［见注意事项] 与含黑色素组织的结合［见注意事项］临床试验经验由于临床试验在不同的条件下进行，因此在某一药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与在另一种药物的临床试验中观察到的发生率相比较，也不能反映实践中观察到的发生率。亨廷顿病患者研究 1 是一项随机、为期 12 周的安慰剂对照研究，研究对象为患有与亨廷顿病有关的舞蹈病患者。共有 45 名患者接受安泰坦治疗，45 名患者接受安慰剂第 4 页/共 22 页治疗。患者年龄在 23 至 74 岁之间（平均年龄为 54 岁）；56%为男性，92%为高加索人。超过 8%的安泰坦治疗患者出现最常见不良反应，如嗜睡、腹泻、口干和疲乏。表 1 已总结安泰坦治疗的患者中，不良反应发生率至少有 4%，并高于安慰剂治疗的患者的不良反应。表 1：亨廷顿病患者（研究 1）中至少有 4%的安泰坦患者出现不良反应，其发生率高于接受安慰剂的患者不良反应 安泰坦(N = 45)%安慰剂(N = 45)%嗜睡 11 4腹泻 9 0口干 9 7疲乏 9 4尿路感染 7 2失眠 7 4焦虑 4 2便秘 4 2挫伤 4 2一种或多种不良反应导致研究 1 中 7%患者的研究药物剂量减少。导致接受安泰坦的患者药物剂量减少的最常见不良反应为头晕（4%）。研究 1 中激越导致 2%接受安泰坦治疗的患者停药。迟发性运动障碍患者以下描述的数据反映了参与临床试验的 410 名迟发性运动障碍患者情况。主要在两项为期 12 周的安慰剂对照试验（固定剂量、剂量递增）中研究了安泰坦。人群年龄在 18 至 80 岁之间，患有迟发性运动障碍和并发情感障碍（33%）或精神分裂症/分裂情感性障碍（63%）。在此类研究中， 安泰坦的剂量为每天12～48mg。所有患者继续使用以前稳定的抗精神病药物方案；研究开始时， 采用的非典型和典型抗精神病药物分别为 71%和 14%。3%以上接受安泰坦治疗的患者中出现最常见不良反应（多于安慰剂组）为鼻咽炎和失眠。表 2 总结了在迟发性运动障碍患者中进行的两项双盲安慰剂对照研究（研究 1 和研究 2）中，接受安泰坦治疗（每天 12～48mg）的患者中出第 5 页/共 22 页现不良反应的人数为 2%以上，大于安慰剂患者组。表 2： 在 2 项安慰剂对照迟发性运动障碍研究（研究 1 和研究 2）中，报告了至少有 2%的患者在为期 12 周的安泰坦治疗中出现不良反应，且出现不良反应的人数多于安慰剂组首选术语 安泰坦(N=279)(%)安慰剂(N=131)(%)鼻咽炎 4 2失眠 4 1抑郁/心境恶劣障碍 2 1静坐不能/激越/躁动 2 1一种或多种不良反应导致 4%的安泰坦治疗患者和 2%的安慰剂治疗患者的研究药物剂量减少。

 有自杀倾向的亨廷顿病患者，或者有未经治疗或未充分治疗的抑郁患者[见注意事项]。 肝损害患者[见注意事项，药代动力学]。 正在服用利血平的患者。停用利血平后，应至少等待 20 天，才可开始服用安泰坦[见药物相互作用]。 正在服用单胺氧化酶抑制剂（ MAOI）的患者。安泰坦不得与 MAOI联合使用，或在中断 MAOI 治疗 14 天内使用[见药物相互作用]。 正在服用丁苯那嗪（XENAZINE®）或缬苯那嗪的患者[见药物相互作用]。

亨廷顿病患者的抑郁和自杀倾向亨廷顿病患者抑郁和自杀想法或行为（自杀倾向）风险增加。安泰坦可能会增加亨廷顿病患者的自杀倾向风险。在一项 12 周的双盲安慰剂对照试验中，2%接受安泰坦治疗的患者报告自杀想法，而安慰剂组患者未报告自杀想法；两组均未报告自杀未遂和自杀既遂。4%第 6 页/共 22 页接受安泰坦治疗的患者报告抑郁。在考虑使用安泰坦时，应权衡自杀倾向的风险与治疗舞蹈病的需求。应观察所有接受安泰坦治疗的患者是否出现新的或恶化的抑郁或自杀倾向。如果抑郁或自杀倾向未得到解决，则考虑停止安泰坦治疗。应告知患者、护理人员和家人与安泰坦相关的抑郁、抑郁恶化和自杀倾向风险，并应指示其立即向治疗医生报告相关行为。表达自杀想法的亨廷顿病患者应立即接受评估。亨廷顿病患者的临床恶化和不良事件亨廷顿病是一种进展性疾病，其特征是情绪、认知、舞蹈病、僵硬和功能随时间的推移而变化。VMAT2 抑制剂，包括安泰坦，可能导致情绪、认知、僵硬和功能恶化。医生应通过评估安泰坦对舞蹈病的影响和潜在副作用（包括镇静 /嗜睡、抑郁和自杀倾向、帕金森症、静坐不能、躁动和认知下降），定期重新评价患者对安泰坦的需求。可能很难区分不良反应和基础疾病的进展；降低剂量或停药可能有助于医生区分这两种可能性。在一些患者中，基础的舞蹈病本身可能会随着时间的推移而改善，从而可减少对安泰坦的需求。QTc 延长丁苯那嗪是一种密切相关的 VMAT2 抑制剂，可导致校正的 QT（QTc）间期增加（约 8 毫秒）。一些 CYP2D6 慢代谢者或同时服用强 CYP2D6 抑制剂的患者，接受安泰坦治疗可能出现临床相关的 QT 延长。对于 CYP2D6 慢代谢者或正在服用强 CYP2D6 抑制剂的患者，可能需要减少剂量[见用法用量]。安泰坦与其他已知能延长 QTc 的药物联合使用可能导致临床上显著的 QT 延长[见药物相互作用]。对于所需安泰坦剂量大于每天 24mg 的患者，如果这些患者正在使用安泰坦和其他已知能延长 QTc 的药物，则应在增加安泰坦或其他已知能延长 QTc 的药物剂量前后评估 QTc 间期。先天性长 QT 综合征患者和有心律失常类疾病病史的患者也应避免使用安泰坦。某些情况可能会增加尖端扭转型室性 心动过速和/或猝死风险，这与使用延第 7 页/共 22 页长 QTc 间期的药物有关，包括（1）心动过缓；（2）低钾血症或低镁血症；（3）同时使用延长 QTc 间隔的其他药物；以及（4）存在先天性 QT 间期延长综合征。神经阻滞剂恶性综合征（NMS）据报告，神经阻滞剂恶性综合征 （NMS）的可能致死的综合症状有时与减少多巴胺能传递的药物有关。虽然在接受安泰坦治疗的患者中未观察到 NMS，但在接受丁苯那嗪（一种密切相关的 VMAT2 抑制剂）治疗的患者中观察到NMS。医生应警惕与 NMS 相关的体征和症状。NMS 的临床表现有高热、肌肉强直、精神状态改变和自主神经不 稳定体征（脉搏不规则或血压不规则、心动过速、发汗和心律失常）。其他体征可能包括肌酸磷酸激酶升高、肌红蛋白尿、横纹肌溶解和急性肾衰竭。 NMS 的诊断可能非常复杂；其他严重的医疗疾病（如感染性肺炎、全身感染）和未经治疗或未 充分治疗的锥体外系疾病可能会出现类似的体征和症状。鉴别诊断中的其他重要考虑包括中枢抗胆碱药毒性、中暑、药物热以及主要中枢神经系统病理学。NMS 的管理应包括（1）立即停用安泰坦；（2）强化对症治疗和医学监测；以及（3）治疗任何伴随的严重医疗问题，可对这些问题进行特定治疗。没有关于 NMS 特定药理学治疗方案的一致意见。有报告出现恢复药物治疗后， NMS 复发。如果 NMS 痊愈后需要安泰坦治疗，则应监测患者是否有复发迹象。静坐不能、激越和躁动安泰坦可能会增加亨廷顿病和迟发性运动障碍患者静坐不能、激越和躁动的风险。在一项对亨廷顿病患者进行的 12 周的双盲安慰剂对照试验中，4%安泰坦治疗的患者报告出现静坐不能、激越或躁动，安慰剂治疗的患者为 2%；在迟发性运动障碍患者中， 2%安泰坦治疗的患者和 1%安慰剂治疗的患者均出现这些事件。应监测接受安泰坦治疗的患者是否有躁动和激越的体征和症状，因为这些体征和症状可能是出现静坐不能的指标。如果患者在安泰坦治疗期间出现静坐不能，则应减少安泰坦剂量；一些患者可能需要停止治疗。帕金森症安泰坦可能导致亨廷顿病或迟发性运动障碍患者出现帕金森症。使用其他VMAT2 抑制剂也会导致帕金森症。第 8 页/共 22 页因为强直可能是 亨廷顿病潜在疾病过程的一部分，所以很难区分药物诱导的潜在帕金森症和潜在 亨廷顿病的进展。对于一些 亨廷顿病患者，药物诱发的帕金森症比未经治疗的舞蹈病更有可能导致功能性残疾。已有使用安泰坦治疗迟发性运动障碍的患者出现帕金森症的上市后病例。报告病例的体征和症状包括运动徐缓、行 走障碍（部分病例中导致跌倒），以及震颤的出现或恶化。在大部分的病例中，在开始 安泰坦治疗或加量后的两周内出现帕金森症。在有可用的临床随访资料的病例中，报告在停止 安泰坦治疗后，帕金森症消退。如果患者在 安泰坦治疗期间出现帕金森症，则应减少 安泰坦剂量；一些患者可能需要停止治疗。镇静和嗜睡镇静是安泰坦常见的剂量限制不良反应。在一项 12 周的双盲安慰剂对照试验中，对亨廷顿病患者进行检查， 11%安泰坦治疗的患者报告出现嗜睡，安慰剂治疗的患者为 4%，9%接受安泰坦治疗的患者报告出现疲乏，安慰剂治疗的患者为 4%。在服用安泰坦维持剂量并知道药物如何影响患者之前，患者不应进行需要保持精神警觉以维持自身或他人安全的活动，例如驾驶机动车辆或操作危险机械。高催乳素血症血清催乳素水平并未在 安泰坦开发计划中进行评价。丁苯那嗪是一种密切相关的 VMAT2 抑制剂，可提高人体血清催乳素浓度。健康志愿者服用丁苯那嗪 25mg 后，血浆催乳素水平峰值增加 4-5 倍。组织培养实验表明，约三分之一乳腺癌患者在 体外呈催乳素依赖性，如果考虑将安泰坦用于先前检测出乳腺癌的患者，这可能是一个重要因素。虽然闭经、乳溢、男性乳房增大和阳痿可能是由血清催乳素浓度升 高引起，但血清催乳素浓度升高对大多数患者的临床意义尚不清楚。血清催乳素水平的长期增加（尽管未在 安泰坦和丁苯那嗪开发项目中进行评价）与雌激素水平降低和骨质疏松症风险增加有关。如果临床怀疑有症状性高催乳素血症，则应进行适当的实验室检测，并考虑停用安泰坦。与含黑色素组织的结合由于氘丁苯那嗪 或其代谢物与含黑色素组织相结合，药物会随着时间的推第 9 页/共 22 页移在这些组织中积累。这会增加 安泰坦在长期使用后可能对这些组织造成毒性的可能性。在犬类等色素性物种的慢性毒性研究中，并未进行眼科学检查，也未对眼睛进行显微镜检查。人类眼科监测不足以排除长期暴露后发生伤害的可能性。氘丁苯那嗪 与含黑色素组织相结合的临床相关性尚不清楚。尽管未有关于定期眼科监测的具体建议，但医生应意识到长期眼科影响的可能性。氘丁苯那嗪 或其代谢物与着色大鼠的含黑色素组织（即眼睛、皮肤、皮毛）结合。单剂量口服放射性标记的氘丁苯那嗪后，于用药后 35 天，眼睛和皮毛中仍检测到放射性。心脏电生理学在一项随机、双盲、安慰剂对照交叉研究中，以莫西沙星为阳性对照，对健康男性和女性受试者进行了单剂量 12mg 或 24mg 安泰坦对 QT 间期的影响研究。在使用 24mg 时，安泰坦导致 QTc 平均增加约 4.5 毫秒（90%CI：2.4，6.5毫秒）。尚未评估更高剂量的安泰坦或其代谢物的影响。肝损害肝损害对氘丁苯那嗪 及其初级代谢物药代动力学的影响尚未研究；然而在使用丁苯那嗪（一种密切相关的 VMAT2 抑制剂）的临床研究中，丁苯那嗪及其活性代谢物在肝损害患者暴露量大幅增加。尚未评估暴露增加的临床意义，但由于担心出现严重不良反 应的风险更大，肝损害患者禁用 安泰坦［见禁忌症，药代动力学］。CYP2D6 慢代谢者尽管还未对不表达药物代谢酶的患者体内的 氘丁苯那嗪及其代谢物药代动力学进行系统评估，但与服用强 CYP2D6 抑制剂相似，α-HTBZ 和β-HTBZ 的暴露量可能会增加（约为 3 倍）。对于 CYP2D6 慢代谢者，安泰坦的每日剂量不应超过 36mg（最大单次剂量为 18mg）［见用法用量，药代动力学］。

妊娠关于孕妇服用 安泰坦的相关发育风险尚无足够数据。在大鼠胎儿器官形成期间对其施用 氘丁苯那嗪 后，对其胚胎胎儿发育未有明显的不利影响。然而，对妊娠和哺乳期间的大鼠施用丁苯那嗪后，导致其死产和产后后代死亡率增加［见动物数据］。第 10 页/共 22 页对于适应症人群，重大出生缺陷和流产的背景风险不详。动物数据给胚胎胎儿器官形成期间妊娠大鼠口服氘丁苯那嗪（5、10 或 30mg/kg/天）或丁苯那嗪（ 30mg/kg/天）对其胚胎胎儿发育未有明显影响。测试的最高剂量为人体最大推荐剂量 48mg/天的 6 倍，剂量以体表面积（mg/m2）计。兔胚胎胎儿器官形成期间或大鼠妊娠和哺乳期间服用 氘丁苯那嗪 的影响尚未评估。当在给胚胎胎儿器官形 成期间的妊娠兔口服高达 60mg/kg/天的剂量时，丁苯那嗪对其胚胎胎儿发育未有影响。当从胚胎胎儿器官形成开始到哺乳期给雌性大鼠服用丁苯那嗪（剂量为 5、15 和 30mg/kg/天）时，观察到死胎和后代产后死亡率在 15 和 30mg/kg/天的剂量中增加，且在所有剂量下观察到幼仔成熟延迟。哺乳未有关于母乳中 氘丁苯那嗪 或其代谢物的存在、对母乳喂养婴儿的影响或该药物对产奶量的影响的数据。应将发育及母乳喂养的健康受益与母亲对 安泰坦的临床需求及 安泰坦或潜在母体病症对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响一同予以考虑。

尚未确定儿科患者中的安全性和有效性。

安泰坦的临床研究未纳入足够数量的年龄≥ 65 岁受试者以确定其对药物的反应是否与年轻受试者不同。其他报告的临床经验未发现老年患者与年轻患者之间的反应有差异。一般而言，应谨慎选择老年患者的用药剂量，通常，应以剂量范围中的最低剂量开始，要考虑到肝、肾和心功能障碍的更高发生率以及合并疾病或其他药物治疗情况。

强效 CYP2D6 抑制剂在维持安泰坦稳定剂量的患者中添加强 CYP2D6 抑制剂时，可能需要降低安泰坦剂量。已显示联合使用强 CYP2D6 抑制剂（例如帕罗西汀、氟西汀、奎尼丁、安非他酮）可将氘丁苯那嗪的活性二氢代谢物的全身暴露量增加约 3 倍。安泰坦的每日剂量不应超过 36mg，服用强 CYP2D6 抑制剂的患者安泰坦最大单第 11 页/共 22 页次剂量不应超过 18mg。［见用法用量，药代动力学］。导致 QTc 延长的药物丁苯那嗪是一种密切相关的 VMAT2 抑制剂，可导致校正的 QT（QTc)间期增加。临床相关的 QT 延长也可能发生在使用安泰坦的过程中［见注意事项，药代动力学］。对于所需安泰坦每日剂量大于 24mg 的患者，如果这些患者在使用安泰坦的同时也在使用其他已知能延长 QTc 的药物，则应在增加安泰坦或其他已知能延长 QTc 的药物剂量前后评估 QTc 间期。已知延长 QTc 的药物包括抗精神病药物（例如氯丙嗪、氟哌啶醇、甲硫达嗪、齐拉西酮）、抗生素（例如莫西沙星）、1A 类（例如奎尼丁、普鲁卡因胺）和第 III 类（例如胺碘酮、索他洛尔）抗心律失常药物。利血平利血平不可逆地与 VMAT2 结合，作用可持续数天。医生应待到舞蹈病或运动障碍再次出现后，再给患者服用 安泰坦以降低超剂量的风险以及降低中枢神经系统血清素和去甲肾上腺素的严重耗竭。停用利血平后，应至少等待 20 天，才可开始服用安泰坦。安泰坦和利血平不得同时服用［见禁忌症］。单胺氧化酶抑制剂（MAOI)正在服用 MAOI 的患者禁用安泰坦。安泰坦不得与 MAOI 联合使用，或在中断 MAOI 治疗 14 天内使用[见禁忌症]。抗精神病药同时服用 安泰坦 和多巴胺拮抗剂或抗精神病药物可能会增加帕金森症、NMS 和静坐不能的风险。酒精或其他镇静药同时服用酒精或其他镇静药可能会产生累积作用，并加重镇静和嗜睡症状。［见注意事项］。同时服用丁苯那嗪或缬苯那嗪正在服用丁苯那嗪或缬苯那嗪的患者禁用 安泰坦。安泰坦可于丁苯那嗪停药后的第二天开始服用。

文献中报告了关于 100mg 至 1g 范围内的 丁苯那嗪（一种密切相关的VMAT2 抑制剂）用药过量。出现以下不良反应：急性肌张力障碍、动眼神经危第 12 页/共 22 页象、恶心、呕吐、出汗、镇静、低血压、意识模糊、腹泻、幻觉、发红和震颤。治疗应包括任何中枢神经系统-活性药物的用药过量治疗中所用的一般措施。建议采取一般支持和对症措施。应监测心律和生命体征。处理药物过量应当考虑涉及多种药物的可能性。

与亨廷顿病有关的舞蹈病的双盲、安慰剂对照研究安泰坦作为治疗与 亨廷顿病有关的舞蹈病的疗效主要确立于研究 1（一项在 90 名患有与亨廷顿病有关的舞蹈病的门诊患者中开展的随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验）。 亨廷顿病的诊断基于家族史、神经系统检查和基因测试。治疗持续时间为 12 周，包括 8 周剂量滴定期和 4 周维持期，此后进行 1 周洗脱。未对患者进行停药设盲。安泰坦以每天 6mg 开始，并以每周 6mg 的增量向上滴定，直至达到令人满意的舞蹈病治疗，或出现无法忍受的副作用，或直至达到每天 48mg 的最大剂量。主要疗效终点为最大舞蹈病总分，这是统一亨廷顿病评定量表（UHDRS）中的一项。该量表对身体的 7 个不同部位，将舞蹈病评分为0 至 4（0 表示无舞蹈病），总分为 0 到 28 分。入选的 90 名患者中， 87 名患者完成了研究。平均年龄为 54 岁（23-74 岁）。患者中 56%为男性，92%为高加索人。滴定后的平均剂量为每天 40mg。表 3 和图 1 总结了安泰坦对基于最大舞蹈病总分的影响。 安泰坦治疗的患者的最大舞蹈病总分从基线到维持期（第 9 周和第 12 周的平均值）降低了约 4.4 个单位，而安慰剂组约为 1.9 个单位。-2.5 单位的治疗效果具有统计学意义（p<0.0001）。维持期终点为第 9 周和第 12 周访视的最大舞蹈病总分的平均值。在第 13 周随访时（停止研究药物后 1 周），接受安泰坦治疗的患者的最大舞蹈病总分恢复到基线（图 1）。表 3： 在研究 1 中用安泰坦治疗的亨廷顿病患者的最大舞蹈病总分（TMCa）从基线到维持治疗的改变运动终点 安泰坦N = 45安慰剂N = 45P 值从基线 b 到维持治疗的舞蹈病总分变化 a -4.4 -1.9 <0.0001a TMC 是统一亨廷顿病评定量表（UHDRS）的子量表b 主要疗效终点第 13 页/共 22 页图 1： 研究 1 中随时间推移的最大舞蹈病总分

最大舞蹈病总分的平均值（SEM） 安泰坦 安慰剂 洗脱剂量滴定研究周维持终点安泰坦，n安慰剂，n第 14 页/共 22 页图 2： 研究 1 中最大舞蹈病总分变化的分布

图 2 显示了研究 1 中最大舞蹈病总分值变化的分布。负值表示舞蹈病减少，正数表示舞蹈病增加。一项由患者评价的总体印象变化评估了患者对其整体 亨廷顿病症状的评价。51％接受安泰坦治疗的患者在治疗结束时将其症状评为“明显改善”或“大大改善”，而安慰剂治疗的患者仅为 20％。在医生评定的临床总体印象变化中， 42％接受安泰坦治疗的患者在治疗结束时症状被评为“明显改善”或“大大改善”，而安慰剂治疗患者仅为 13％。迟发性运动障碍安泰坦治疗迟发性运动障碍的疗效确立于两项在 335 名成人门诊患者（因使用多巴胺受体拮抗剂引起迟发性运动障碍）开展的 12 周的随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验。患者曾使用多巴胺受体拮抗剂（抗精神病药，甲氧氯普胺）至少 3 个月（或 60 岁及以上患者使用 1 个月）。同时诊断包括精神分裂症/分裂情感性障碍（ 62％）和情感障碍（ 33％）。对于同时使用抗精神病药， 64％的患者接受非典型抗精神病药， 12％接受典型或联合抗精神病药， 24％未接受抗精神病药。患者百分比改善 恶化安泰坦

安慰剂舞蹈病总分：从基线至维持期的变化第 15 页/共 22 页异常不自主运动量表（AIMS）是评估迟发性运动障碍严重程度的主要疗效指标。AIMS 是一个含 12 种项目的量表；项目 1 至 7 评估了跨身体区域非自愿运动的严重程度，这些项目用于本研究。7 个项目中的每一个均按 0 至 4 的等级评分，评分为：0=不存在；1=最小，可能是正常值极值（异常运动很少发生和 /或难以检测）；2=轻微（异常运动不经常发生且易于检测）； 3=中等（频繁发生异常运动且易于检测）或 4=严重（异常运动几乎连续发生和 /或极端强度发生）。AIMS 的总分（项目 1 至 7 的总和）因此可能介于 0 至 28 之间，分数的下降表明情况改善。在研究 1（一项 12 周的安慰剂对照固定剂量试验）中，患有迟发性运动障碍的成人随机分为 1：1：1：1，即分为 12mg 安泰坦、24mg 安泰坦、36mg 安泰坦或安慰剂组。治疗持续时间包括 4 周剂量递增期和 8 周维持期，此后进行 1周洗脱。安泰坦的剂量从每天 12mg 开始，每周增加 6mg/天，达到每天 12mg、24mg 或 36mg 的剂量目标。人群（n=222）为 21 至 81 岁（平均 57 岁），48％为男性，79％为高加索人。在研究 1 中，对于从基线到第 12 周接受安泰坦治疗的患者的 AIMS 总分，与安慰剂组的 1.4 个单位相比，36mg 和 24mg 组的 AIMS总分分别改善了 3.3 和 3.2 个单位（表 4 中的研究 1）。图 3 显示了在研究过程中 AIMS 总分的改善。数据并未表明不同人群的疗效存在显著差异。图 4 显示了从基线到第 12 周的基于 AIMS 总分的治疗反应率分布。AIMS 总分的平均变化如图 3 所示。在研究 2 中（一项 12 周、安慰剂对照的灵活剂量试验），患有迟发性运动障碍的成人（n=113）接受每日剂量的安慰剂或安泰坦，从每天 12mg 开始，每隔 1 周增加 6mg，直至运动障碍得到满意的控制，或出现不能忍受的副作用，或达到每天 48mg 的最大剂量。治疗持续时间包括 6 周剂量滴定期和 6 周维持期，此后进行 1 周洗脱。人群为 25 至 75 岁（平均 55 岁)，48％为男性，70％为高加索人。患者在 6 周内滴定至最佳剂量。治疗后 安泰坦 的平均剂量为每天38.3mg。无证据表明不同人群的疗效存在显著差异。在研究 2 中，接受安泰坦的患者的 AIMS 总分显示从基线到终点（第 12 周）的统计学显著改善 3.0 单位，安慰剂组为 1.6 单位，治疗效果为-1.4 单位，。表 4 总结了基于 AIMS 的安泰坦对迟发性运动障碍的影响。第 16 页/共 22 页表 4： 在研究 1 和研究 2 中用安泰坦治疗的患者的 AIMS 总分的改善研究 治疗组 主要疗效指标：AIMS 总评分平均基线评分(SD)相对于基线的LS 平均变化(SE)治疗效果(95 % CI)研究 1 安泰坦 36 mg*(n= 55)10.1 (3.21) -3.3 (0.42) -1.9 (-3.09, -0.79)安泰坦 24 mg(n= 49)9.4 (2.93) -3.2 (0.45) -1.8 (-3.00, -0.63)安泰坦 12 mg(n= 60)9.6 (2.40) -2.1 (0.42) -0.7 (-1.84, 0.42)安慰剂 (n = 58) 9.5 (2.71) -1.4 (0.41)研究 2 安泰坦(12-48 mg/天)*(n= 56)9.7 (4.14) -3.0 (0.45) -1.4 (-2.6, -0.2)安慰剂 (n = 57) 9.6 (3.78) -1.6 (0.46)*在校正多重性后，与安慰剂在统计学上显著不同的剂量。LS 平均值=最小二乘平均值；SD =标准差；SE =标准误差；CI=双侧 95％置信区间

药理作用氘丁苯那嗪 治疗迟发性运动障碍和亨廷顿病 患者的舞蹈病的确切作用机制尚不明确，但认为与其可逆性耗竭神经末梢 的单胺类物质（如多巴胺、 5-羟色胺、去甲肾上腺素和组胺）有关。氘丁苯那嗪的主要循环代谢物（α-HTBZ 和 β-HTBZ）是囊泡单胺转运蛋白 2（VMAT2）的可逆性抑制剂，导致突触囊泡单胺类物质摄取的减少和单胺储存的耗竭。毒理研究遗传毒性氘丁苯那嗪及其代谢产物氘代 α-HTBZ 和 β-HTBZ 的 Ames 试验、体外人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。生殖毒性尚未评估氘丁苯那嗪对生育力的影响。雌性大鼠连续 3 个月经口给予氘丁苯那嗪 5、10、30 mg/kg/ 天，各剂量均导致动情周期紊乱，最低剂量 5mg/kg/天以体表面积（mg/m2）计约相当于人最大推荐剂量（ MRHD）48mg/天。雌性大鼠于交配前至妊娠第 7 天经口给予丁苯那嗪 5、15、30mg/kg/天，各剂量均可导致动情周期紊乱；雄性大鼠 于交配前至交配期间经口给予 丁苯那嗪 5、15、30mg/kg/天，与 未给药雌性 大鼠进行交 配，未对交配、生育指数或精子参数（活力、数量、密度）产生影响。患者百分比（%）缺失 无变化或恶化 1 ~ 3 4 ~ 6 7 ~ 9 10 ~ 13AIMS 总分自基线的改善幅度安慰剂 安泰坦 12 mg 安泰坦 24 mg 安泰坦 36 mg第 18 页/共 22 页妊娠大鼠于器官发生期经口给予氘丁苯那嗪 5、10、30mg/kg/天（以 mg/m2计，高剂量相当于 MRHD 48mg/天的 6 倍）或丁苯那嗪 30mg/kg/天，未见胚胎/胎仔发育毒性。尚未评估氘丁苯那嗪 于兔器官发生期给药 或大鼠于妊娠期和哺 乳期给药的影响。妊娠兔于器官发生期经口给予丁苯那嗪达 60mg/kg/天，未见胚胎/胎仔发育毒性。 妊娠 大鼠于器 官 发生期开始至哺 乳期经口给予 丁苯那 嗪 5、15、30mg/kg/天，高、中剂量 下观察到死产和子代出 生后死亡率增加，且在所有剂量下均观察到幼仔成熟延迟。致癌性氘丁苯那嗪未进行致癌性试验。p53 +/ -转基因小鼠连续 26 周经口给予丁苯那嗪 5、15、30mg/kg/天，未见肿瘤发生率增加。

药代动力学口服 25mg 后，氘丁苯那嗪在血浆中的浓度通常低于检测限，原因是氘丁苯那嗪的广泛的肝脏代谢 ，至活性氘代二氢代谢物（ HTBZ）、α-HTBZ 和β-HTBZ。使用单剂量或多剂量 氘丁苯那嗪（6mg 至 24mg 和 7.5mg 每日两次至22.5mg 每日两次）后，观察到活性代谢物的 Cmax 和 AUC 呈线性剂量依赖性。吸收口服氘丁苯那嗪后，吸收程度至少为 80%。口服后，氘丁苯那嗪的血浆浓度通常低于检测限。用药后 3 至 4 小时内达到氘化α-HTBZ 和β-HTBZ 的血浆浓度峰值（Cmax）。分布安泰坦 的α-HTBZ 和β-HTBZ 代谢物的中值分布容积（ Vc/F）分别约为500L 和 730 L。人体正电子发射断层扫描研究结果显示，静脉注射 11C 标记的丁苯那嗪或α-HTBZ 后的放射性迅速分布至大脑，纹状体结合率最高，皮质结合率最低。在人体血浆中检测到了丁苯那嗪、α-HTBZ 和β-HTBZ 的体外蛋白结合，浓度范围为 50 至 200ng/mL。丁苯那嗪结合率为 82%～85%，α-HTBZ 结合率为 60%～68%，β-HTBZ 结合率为 59%～63%。第 19 页/共 22 页代谢人体肝微粒体的 体外实验表明， 氘丁苯那嗪 主要通过羰基还原酶广泛生物转 化 为 其 主 要 活 性 代 谢 物 α-HTBZ 和β -HTBZ ， 这 些 代 谢 物 随 后 主 要 由CYP2D6 代谢，CYP1A2 和 CYP3A4/5 也有较小的代谢贡献，从而形成几种二级代谢物。消除安泰坦主要以代谢物的形式通过肾脏消除。氘丁苯那嗪总（α+β）-HTBZ 的半衰期约为 9 至 10 小时。在亨廷顿病患者群体中，α-HTBZ 和β-HTBZ 代谢物的清除率中位数分别约为 47L/小时和 70 L/小时。

排泄在 6 名健康受试者的质量平衡研究中，75%至 86%的氘丁苯那嗪剂量通过尿液排出，粪便回收占该剂量的 8%至 11%。氘丁苯那嗪的α-HTBZ 和β-HTBZ代谢物的尿排泄量各占用药剂量的不到 10%。氘丁苯那嗪 的α-HTBZ 和β-HTBZ 代谢物的硫酸盐和葡萄糖苷酸结合物以及氧化代谢产物占尿液中代谢物的大多数。食物的影响在伴随和不伴随食物服用单剂量的受试者中，研究了食物对 安泰坦生物利用度的影响。尽管在食物存在的情况下 Cmax 增加了约 50%，但食物对α-HTBZ或β-HTBZ 血浆浓度-时间曲线（AUC）的面积未有影响［见用法用量］。

特定人群男性及女性患者性别对氘丁苯那嗪的α-HTBZ 和β-HTBZ 的药代动力学未有明显影响。肾损害患者尚未进行临床研究来评估肾损害对安泰坦药代动力学的影响。肝损害患者肝损害对氘丁苯那嗪 及其初级代谢物药代动力学的影响尚未研究。然而，在一项评估肝损害对丁苯那嗪（一种密切相关的 VMAT2 抑制剂）药代动力学第 20 页/共 22 页影响的临床研究中，肝损害患者的α-HTBZ 和β-HTBZ 暴露量最多增加至 40%，肝损害患者的平均丁苯那嗪 Cmax 比健康受试者高 190 倍。［见禁忌症，注意事项］。CYP2D6 慢代谢者尽管还未对不表达药物代谢酶 CYP2D6 的患者体内的氘丁苯那嗪及其代谢物的药代动力学进行系统评估，但与服用强 CYP2D6 抑制剂（约 3 倍）相似，α-HTBZ 和β-HTBZ 的暴露量可能会增加。［见用法用量，药物相互作用］。第 21 页/共 22 页药物相互作用研究诱导或抑制 CYP 酶或与 P-糖蛋白相互作用的体外研究尚未评估氘丁苯那嗪、α-HTBZ 和β -HTBZ。丁苯那嗪 体外 研究的结果并未表明丁苯那嗪或其α -HTBZ 或β-HTBZ 代谢物可能导致对 CYP2D6、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1 或 CYP3A 的临床显著抑制。体外研究表明：无论是丁苯那嗪还是其α -HTBZ 或β-HTBZ 代谢物都不可能导致对 CYP1A2、CYP3A4、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9 或 CYP2C19 的临床显著诱导。在体内临床相关浓度下，丁苯那嗪及其α-HTBZ 或β-HTBZ 代谢物都不可能是 P-糖蛋白的底物或抑制剂。一组体外药物相互作用研究中已评估氘丁苯那嗪代谢物、β-HTBZ 的 2-甲基丙酸（M1）和单羟基丁苯那嗪（M4）；结果表明，预计 M1/M4 不会引起临床相关的药物相互作用。CYP2D6 抑制剂体外研究表明，氘丁苯那嗪的α-HTBZ 和β-HTBZ 代谢物是 CYP2D6 的底物。在 24 名健康受试者中研究了 CYP2D6 抑制对氘丁苯那嗪及其代谢物的药代动力学的影响，在给予 8 天强 CYP2D6 抑制剂-帕罗西汀（每天 20mg）后，给予单次 22.5mg 剂量的氘丁苯那嗪。在帕罗西汀的存在下，α-HTBZ 的全身暴露量（AUCinf）提高 1.9 倍，β-HTBZ 提高 6.5 倍，导致 AUCinf 占总（α+β）-HTBZ 的增加约 3 倍。帕罗西汀降低安泰坦的α-HTBZ 和β-HTBZ 代谢物的清除率，平均半衰期分别相应增加约 1.5 倍和 2.7 倍。在帕罗西汀存在下，α -HTBZ 和β-HTBZ 的 Cmax 分别高 1.2 倍和 2.2 倍。度洛西汀、特比萘芬、胺碘酮或舍曲林等中等或弱 CYP2D6 抑制剂对氘丁苯那嗪及其代谢物暴露的影响尚未得到评估。地高辛尚未评估安泰坦与地高辛的相互作用。地高辛是 P-糖蛋白的底物。对健康受试者的研究显示，丁苯那嗪（25mg，每日两次，持续 3 天）不影响地高辛的生物利用度，表明在该剂量下，丁苯那嗪不影响肠道中的 P-糖蛋白。体外研究也未表明丁苯那嗪或其代谢物是 P-糖蛋白抑制剂。

避光，密封，在 25℃以下干燥处保存。第 22 页/共 22 页

本品内包装为白色不透明高密度聚乙烯瓶，白色安全盖，含 1 克干燥剂。包装规格：28 片/瓶，60 片/瓶

36 个月。

6mg：H202000139mg：H2020001412mg：H20200015

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